专家共识丨生物制剂治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉专家共识（2025）

专家共识 耳鼻喉科 · 2025 · 中华医学期刊网

一 作用机制

依据参与的炎性细胞及细胞因子表达状况不同，可将导致CRSwNP的黏膜炎症分为1型、2型和3型。其中，2型炎症主要表现为嗜酸粒细胞浸润，IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子水平升高。嗜酸粒细胞被炎性因子趋化至组织中，释放细胞毒性颗粒和细胞因子，进一步加剧组织炎症和损伤。上皮细胞来源的细胞因子［如IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）］可从炎性反应过程的上游作用于树突状细胞、2型辅助性T细胞（Th2细胞）和2型固有淋巴细胞（ILC2），导致这些细胞产生大量IL-4、IL-5和IL-13。此外，免疫球蛋白E（IgE）可通过与多种免疫细胞上表达的高亲和力受体（FcεRI）结合来介导2型炎症。一般认为，西方国家的CRSwNP黏膜炎症主要表现为2型炎症，而亚洲的CRSwNP黏膜炎症常表现为混合型炎症，并且2型炎症的占比呈逐渐升高趋势。研究表明，难治性CRSwNP与2型炎症和组织嗜酸粒细胞浸润密切相关。当前获批或研究中的CRSwNP生物制剂均以2型炎症信号通路中的关键因子作为靶点（图1），其作用机制及下游效应汇总于表1。 图1  慢性鼻窦炎伴鼻息肉的发病机制及靶向2型炎症关键分子的生物制剂 注：B为B细胞；DC为树突状细胞；EOS为嗜酸粒细胞；IgE为免疫球蛋白E；IL为白细胞介素；IL-4Rα为IL-4受体α；IL-5Rα为IL-5受体α；ILC2为2型固有淋巴细胞；Th为辅助性T细胞；TSLP为胸腺基质淋巴细胞生成素

二 适应证

生物制剂适用于难治性CRSwNP成年患者，适应证如图2所示。 图2  生物制剂治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的适应证 注：Eos为嗜酸粒细胞，Eos%为嗜酸粒细胞百分比 规范药物治疗指在过去2年中至少接受过1个疗程（≥5 d）SCS治疗［剂量≥0.5~1.0 mg/（kg·d）］；既往手术治疗可包括鼻息肉切除术、功能性内镜鼻窦手术、扩大术式内镜鼻窦手术及Draf Ⅲ型额窦手术等。对于有糖皮质激素治疗禁忌证或者不能耐受SCS或手术治疗的患者，可不考虑本条要求。 欧洲指南类文件也推荐将生物制剂用于常规治疗难以控制的CRSwNP患者，并将术后复发作为使用生物制剂的先决条件。本共识认为，对于经过适当药物治疗的未手术患者，只要病情足够严重，即可采用生物制剂治疗。度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗和特泽利尤单抗的3期临床研究均证实，对于常规治疗控制不佳的CRSwNP患者，即使没有手术史直接采用生物制剂治疗，也能使息肉明显缩小、鼻塞和嗅觉减退症状改善、生活质量显著提高。因此，无需以术后复发作为使用生物制剂的前提条件。 欧洲指南并未将鼻息肉评分（nasal polyp score，NPS）作为评价CRSwNP疾病严重程度的参考指标。本共识认为，如果完全依赖主观症状指标进行判断，可能会影响判断的准确性。NPS可以较为客观地反映鼻息肉的体积和患者的疾病负担，而大部分临床研究的疗效数据也都是基于治疗较大息肉患者的成果，因此借鉴了2021年欧洲过敏科学和呼吸疾病研究和教育论坛（EUFOREA 2021）对重度CRSwNP提出的NPS标准，即双侧总NPS≥4分（单侧≥2分）。鼻塞与嗅觉减退是困扰CRSwNP患者的主要症状。因此，本共识将中重度鼻塞或失嗅，即鼻塞评分（nasal congestion score，NCS）≥2分/嗅觉减退评分≥2分，作为评估症状严重程度的界定标准，两者符合其一即可。 已有研究表明，生物制剂治疗以2型炎症为特征的CRSwNP患者更有可能获得较好疗效。中国患者鼻息肉组织中嗜酸粒细胞计数≥55个/高倍视野或嗜酸粒细胞百分比≥27%与高复发风险显著相关。对于无法活检者，可采用外周血嗜酸粒细胞百分比≥6.9%（非哮喘患者）或≥3.7%（哮喘患者）作为替代指标。度普利尤单抗、奥马珠单抗和司普奇拜单抗治疗CRSwNP的事后分析均显示，血清总IgE水平与生物制剂的疗效并无显著相关性，因此未将其作为2型炎症证据。有研究显示，非2型炎症患者接受生物制剂治疗也可能有效，因此本共识未将2型炎症列为必要条件，而是作为可选标准之一。即上述鼻息肉体积、症状严重程度和2型炎症指标3项中满足2项，即可考虑进行生物制剂治疗。 目前，生物制剂在儿童、妊娠期、哺乳期CRSwNP患者中的应用缺乏证据，建议临床谨慎应用。对于共患哮喘、特应性皮炎、嗜酸粒细胞性食管炎等疾病的患者，应请相关专科会诊，进行鉴别诊断并给予相应规范治疗。

三 疗效评估

临床疗效评估的主要维度包括：鼻息肉体积、鼻塞症状、嗅觉功能、生活质量［通常采用鼻腔鼻窦结局测试（SNOT）-22量表评估］，以及需要SCS治疗和手术治疗的情况等。总体而言，3期临床试验研究和真实世界研究均证实，生物制剂疗效可靠，可以显著缩小鼻息肉体积，缓解鼻塞症状，改善患者生活质量。 截至目前，共有9项关于生物制剂治疗CRSwNP的3期临床试验研究发表，包括SINUS-24和SINUS-52、POLYP 1和POLYP 2、SYNAPSE和MERIT、OSTRO、ANCHOR-1和ANCHOR-2、WAYPOINT，分别评估了度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗、德莫奇单抗和特泽利尤单抗治疗CRSwNP的疗效。上述研究显示，生物制剂可以不同程度地缩小息肉体积、缓解鼻塞症状、改善嗅觉和生活质量，使用SCS的情况可显著减少，手术干预率也显著下降。间接比较的系统评价与网状Meta分析显示，度普利尤单抗在改善CRSwNP患者的NPS、NCS及嗅觉功能等方面较其他3种生物制剂更具优势。但需认识到，这些临床研究的入组标准不完全一致，例如，SYNAPSE研究仅纳入术后复发的患者，而OSTRO研究要求入组患者的SNOT-22总分≥30分。不同方案设计使入组患者的病情严重程度不完全一致，在一定程度上会影响研究之间的可比性。目前尚未就CRSwNP生物制剂的选择策略达成共识，未来需开展针对特定患者群体的研究及头对头临床研究，进一步评估生物制剂的疗效。 2019年以来，美国和欧盟相继批准度普利尤单抗、奥马珠单抗及美泊利珠单抗用于CRSwNP的治疗。随着越来越多的生物制剂获得治疗CRSwNP的适应证，近3年，已有百余项相关真实世界研究发表。其中度普利尤单抗的报告最多，主要针对难治性CRSwNP患者；而奥马珠单抗与美泊利珠单抗因早期获批用于哮喘治疗，相关研究多聚焦于合并哮喘的CRSwNP人群。多项真实世界研究评估了NPS、SNOT-22评分及嗅觉功能等指标，证实度普利尤单抗、奥马珠单抗及美泊利珠单抗可显著缩小鼻息肉，改善鼻部症状及生活质量。多项疗程超过1年的研究表明，生物制剂疗效持久稳定，其中最长随访期达4年。近期一项Meta分析总结了度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗在4个月、6个月、12个月以及超过12个月治疗CRSwNP的真实世界疗效与安全性数据，表明4种单抗治疗均展现出显著的临床疗效，且疗效较3期临床试验研究更为显著。 2021年以来，多项生物制剂治疗CRSwNP的临床注册研究相继在我国开展，同样取得了令人鼓舞的数据。司普奇拜单抗和GR1802均通过2期临床试验研究验证了其在难治性CRSwNP患者中的疗效。近期发表的3期临床试验MERIT研究针对中国、日本及俄罗斯的CRSwNP/嗜酸粒细胞性CRS患者，证实美泊利珠单抗可显著缓解鼻塞，改善患者生活质量。2022年发表的22例真实世界研究报告，奥马珠单抗治疗对哮喘合并难治性CRSwNP的患者有良好效果，对嗜酸粒细胞性CRSwNP的疗效更佳。2023年发表的一项前瞻性研究对奥马珠单抗与修正手术治疗复发性CRSwNP共44例患者进行了短期（6个月）随访比较：手术组症状改善具有优势，而奥马珠单抗组的医疗费用和时间成本更低。

四 生物制剂治疗CRSwNP的方案

表2汇总了目前我国已获批CRSwNP适应证的生物制剂的标准给药方案；图3则给出了专家共识推荐的治疗流程。治疗期间须按既定时间节点对患者进行定期随访与动态监测。 表2 国内已获批用于治疗CRSwNP的生物制剂的使用方法\n\n \n 靶点\n 通用名\n 适应证\n 给药方式\n 科桑剂量分\n \n \n IL-4Rα\n 司普奇拜单抗\n 适用于糖皮质激素和/或手术治疗控制不佳的CRSwNP成人患者,在鼻用糖皮质激\n 皮下注射\n 300mg,每2周1次\n \n \n IL-5\n 美泊利珠单抗\n 素的基础上使用\n \n 100mg,每4周1次\n \n\n\n注:CRSwNP为慢性鼻窦炎伴鼻息肉,IL为白细胞介素,IL-4Rα为IL-4受体α\n 图3  慢性鼻窦炎伴鼻息肉生物制剂治疗方案流程图 注：NPS为鼻息肉评分。 a12个月后，建议根据患者的具体情况和需求，个性化调整治疗方案 在多数生物制剂治疗CRSwNP的临床研究中，将NPS减少≥1分作为患者对治疗有反应的客观判定标准。不同生物制剂在不同治疗时间点，NPS较基线减少≥1分的患者比例不同：2期临床试验中司普奇拜单抗治疗第16周时，79%的患者NPS较基线减少≥1分；3期临床试验中，度普利尤单抗治疗第24周和第52周时，NPS较基线减少≥1分的患者比例分别为65%和62%；奥马珠单抗治疗第24周时，56%的患者NPS较基线减少≥1分；美泊利珠单抗治疗第52周时，50%~51%的患者NPS较基线减少≥1分；本瑞利珠单抗治疗第40周时，35%的患者NPS较基线减少≥1分。因此，本共识建议将NPS降低至少1分作为生物制剂治疗有效的客观评价指标。此外，鉴于医生对鼻息肉大小改变的评估与患者的主观感受可能并不一致，医生在根据NPS改变情况进行疗效客观评价的同时，也应充分考虑患者对疗效的评价，综合考虑是否需调整治疗方案。 欧洲专家共识建议在生物制剂治疗4~6个月时进行疗效评估。由于2期、3期临床试验研究中多数患者在治疗3个月时即出现稳定的NPS减小，因此，本共识建议在治疗3个月时进行疗效评估，及时甄别出疗效不佳的患者。此外，有研究发现，度普利尤单抗治疗可出现一过性外周血嗜酸粒细胞升高，一般在治疗第3个月左右达到峰值。因此建议在治疗3个月随访时复查血常规，关注嗜酸粒细胞计数的变化情况。在治疗6个月时再次评估疗效，此时如果患者的鼻息肉体积和症状仍没有明显改善，则建议改用其他治疗方式或换用其他生物制剂治疗。 对于疗效稳定的患者，如何选择停止生物制剂治疗的最佳时机，目前仍缺乏充分的循证医学证据。通常在定期随访中逐渐延长给药时间间隔，而不是直接停药。真实世界研究中，度普利尤单抗治疗的患者在病情稳定后可将给药间隔延长至每4周1次，少部分患者延长至每12周1次给药，仍可维持疾病的良好控制。对于超过12个月的生物制剂治疗，本共识建议根据每例患者的具体病情、需求及治疗反应，制订个性化的治疗方案；定期监测血常规及生化等实验室指标，持续追踪安全性。

五 生物制剂治疗CRSwNP的安全性

现有2、3期临床试验研究及真实世界研究均表明生物制剂治疗CRSwNP安全性良好。治疗中常见不良反应多为轻度，中重度不良反应偶见。 近期发表的有关治疗不良反应的Meta分析研究中，涉及3个生物制剂（奥马珠单抗、度普利尤单抗和美泊利珠单抗）的8项临床研究，共纳入1 205例CRSwNP受试者的临床数据汇总分析，发现生物制剂治疗组与安慰剂组间不良事件发生率无明显差异。常见的不良事件包括鼻咽炎、头痛、背痛、头晕、注射部位反应、上呼吸道感染和鼻出血等，偶见关节疼痛等。此外，眼部表现如干眼症、结膜炎和流泪等不良反应在度普利尤单抗治疗CRSwNP中亦有报道。在3期临床试验研究中，因不良事件而停药的发生率≤3%。在真实世界研究中，度普利尤单抗、美泊利珠单抗和奥马珠单抗在长达4年的给药期间，仍表现出良好的安全性和耐受性。 值得注意的是，在度普利尤单抗治疗CRSwNP的过程中，约半数患者可出现一过性的外周血嗜酸粒细胞升高，多在用药后3个月内升至峰值，12个月后逐渐下降至基线水平。本共识建议对接受IL-4Rα单抗治疗的患者在随访过程中动态监测外周血嗜酸粒细胞水平：对于基线外周血嗜酸粒细胞计数超过5.0×109/L的患者，应请相关专科会诊以排除其他嗜酸粒细胞疾病；对于连续3个月外周血嗜酸粒细胞计数高于3.0×109/L的患者，可进行多学科评估；对于连续3个月外周血嗜酸粒细胞计数超过5.0×109/L的患者，应暂停使用IL-4Rα单抗。

六 结论与展望

生物制剂为难治性CRSwNP患者提供了新的治疗选择。随着越来越多的生物制剂获批适应证，生物制剂治疗将成为CRSwNP治疗体系中的重要组成部分。如何依据生物标志物水平为患者选择个体化的生物制剂治疗，是临床关注的热点问题。有研究表明，鼻息肉组织IgE阳性细胞计数、嗜酸粒细胞阳离子蛋白阳性细胞计数以及血清骨保护素等生物标志物，分别具有预测患者对奥马珠单抗、司普奇拜单抗和度普利尤单抗治疗反应的潜力，有待通过真实世界研究、头对头临床研究以及生物标志物相关研究成果指导改进药物选择策略。目前缺乏证据证实生物制剂可以逆转CRSwNP的疾病进程，因此，疗效达到稳定后应如何调整用药剂量及给药时间间隔，尚有待研究。长效生物制剂的研发已初具成效——长效IL-5单抗德莫奇单抗通过半年一次给药治疗CRSwNP的3期临床试验ANCHOR研究已发表。通过前瞻性研究验证生物制剂联合手术的综合策略，可能会为难治性CRSwNP患者提供更具成本效益的全程管理，降低疾病负荷。可通过建立CRSwNP生物制剂专病登记，监测生物制剂治疗的远期安全性；结合多学科共同随访，观测各类不良事件发生情况。此外，借助真实世界研究，观察生物制剂的远期疗效和安全性；探索疗效稳定后剂量调整与延长间隔的可行性；分析生物制剂治疗CRSwNP的卫生经济学等都值得深入探讨。随着中国学者在临床试验和真实世界研究中不断积累证据和经验，本共识也将持续更新。 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 编辑：方祎 初审：沈锡宾 终审：刘冰

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引用 / 出处

中华医学期刊网. 专家共识丨生物制剂治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉专家共识（2025）[S/OL]. 2025.