标准与规范丨男性迟发性性腺功能减退症的诊疗指南

一、本指南的制订方法及流程

（一）方法学

本指南的制订方法：（1）针对LOH的发病机制、诊断标准、TST时机、疗效评价、治疗获益等信息，提出关键科学问题。（2）以“late-onset hypogonadism”“andropause”“male partial androgen deficiency”“androgen treatment”“迟发性性腺功能减退症”“男性更年期”“雄激素治疗”等为检索词，在PubMed、万方数据库和中国知网等数据库进行文献检索（检索时间为1990年1月至2024年6月），全面获取LOH文献信息。文献纳入标准：LOH临床诊治相关的系统评价/荟萃分析、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究、队列研究、病例对照研究和综述。排除标准：（1）无法获取全文；（2）发表语言非中文或非英文；（3）与主题无关文献；（4）重复文献；（5）基础研究。临床证据水平分级和推荐级别标准详见 表1 。

（二）专家评估与数据分析

在全国范围内邀请有LOH诊治经验的专家组建专家组，52位来自全国的专家加入研究。参考改良德尔菲法制订指南流程，包括3轮问卷调查和3次线下圆桌会议。第一轮问卷调查为开放式提问，评估结束后对专家意见进行统计并组织线下会议进行讨论。将专家赞同百分比≥70%的条目列入指南。赞同百分比在65%~70%的条目以百分数的形式列出。共识等级的划分，依据赞同百分比如下：基本共识为赞同率≥70%~80%；普遍共识为赞同率≥80%~90%；高度共识为赞同率≥90%。未达成共识的条目进入下一轮调查，并根据专家反馈意见对问卷进行修改，制订第二轮问卷。组织第二轮专家评估，并向专家提供第一轮问卷调查的结果以及条目相关的背景知识。专家再次对问卷中的选项进行判断。评估结束后对结果再次进行统计，形成第三轮问卷。第三轮为专家面对面讨论未达成共识的条目，经过专家讨论会进行修改和定稿。

（三）指南使用者和目标人群

本指南使用者为全科医师、内科医师、内分泌科医师、男科医师以及其他相关专业人员。

本指南的目标人群为男性迟发性性腺功能减退症患者。

（四）指南的传播与更新

本指南将通过学术会议、学术期刊、解读、宣讲、新媒体和推文等多种途径传播，促进本指南推广实施。计划在3~5年内，评估最新循证医学证据和临床应用情况，必要时进行更新。

二、LOH的诊断和TST治疗

血清游离睾酮下降也可作为LOH的诊断标准基于以下证据：（1）中国人群中，随着年龄增加血清总睾酮下降并不显著，而血清游离睾酮下降更加明显 ［ 11 , 12 ］ 。（2）中国人群中LOH症状和血清总睾酮下降程度之间的关系不密切 ［ 1 ］ ，而和血清游离睾酮下降之间的关系更加密切。Li等 ［ 12 ］ 对6个中心6 000余例样本的临床数据进行分析，将血清游离睾酮≤210 pmol/L作为LOH的诊断切点，但未发现血清总睾酮作为诊断LOH的切点值。利用血清总睾酮、性激素结合球蛋白和白蛋白水平，可通过Vermeulen公式计算血清游离睾酮值（在线计算器 https：//www.issam.ch/freetesto.htm）。

根据上述诊断标准，中国40~70岁男性LOH患病率为5.3%~7.8% ［ 11 , 12 ］ 。据此标准而疑诊LOH患者，在除外禁忌证后，可行试验性（诊断性）TST。目前测定血清总睾酮的主流方法为化学发光免疫分析法和液相色谱质谱法。虽然液相色谱质谱法是测定血清总睾酮的金标准，但费时且价格高，当前我国大多数医疗单位不开展此项检查项目。临床最常用的是化学发光免疫分析法。建议患者在非同一日上午7~11点两次测定血清总睾酮，取均值作为LOH诊断依据。

（二）LOH的TST治疗

推荐意见2：常用TST方案为口服十一酸睾酮软胶丸，起始剂量40~80 mg、2次/d。根据症状改善调整剂量最高为80 mg、3次/d或肌肉注射十一酸睾酮注射液250 mg、1次/月。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

不同个体之间、同一个体在不同年龄阶段，血清总睾酮水平差异很大，且不同个体对睾酮敏感性存在很大差异。因此建议年龄>55岁男性，在条件允许情况下定期测定血清总睾酮和游离睾酮，建立血清总睾酮和游离睾酮变化的个人档案。当血清总睾酮和游离睾酮明显下降并伴随性功能减退症状或代谢紊乱时可考虑行试验性TST。

在中国医院能够获得的药物有十一酸睾酮的口服和注射制剂。口服十一酸睾酮软胶丸，起始剂量为40 mg 2次/d，随含有一定脂肪量食物同服。如果疗效不佳，可增加到最高剂量80 mg 3次/d ［ 7 ］ 。在服药后3~5 h测定血清总睾酮，可获得治疗后的睾酮浓度。长期TST还可选择肌肉注射十一酸睾酮注射液250 mg 1次/3~4周 ［ 13 ］ 。国外推荐首选睾酮凝胶制剂，但目前国内难以获得。药物凝胶还可能污染衣物，增加污染他人的风险。芳香化酶抑制剂能显著提升血清总睾酮水平，但尚无证据显示药物能改善LOH症状和代谢紊乱状态，且长期雌激素缺乏可导致骨质疏松，因此不推荐用于治疗LOH ［ 14 , 15 ］ 。

推荐意见3：多数患者需行试验性TST。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

血清总睾酮降低和临床症状之间关系不密切，难以预判TST效果。因此临床常采用试验性TST 3~6个月，观察症状有无改善。治疗3~6个月后，如血清总睾酮达到4.5~6.0 ng/ml但症状或代谢异常无改善，应停止治疗 ［ 16 ］ 。

TST期间易发生HCT升高，升高幅度和血清总睾酮水平呈正相关。荟萃分析显示，口服、注射和皮肤贴片TST使HCT分别增加4.3%、4.0%和1.4% ［ 43 ］ 。大剂量TST（治疗后血清总睾酮达到4.9 ng/ml）治疗2年，有22%患者HCT超过54% ［ 9 ］ 。HCT偏高会增加心肌梗死、静脉血栓和脑卒中风险 ［ 44-46 ］ 。需除外其他导致HCT升高的诱因，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）和吸烟等。一旦发现HCT异常升高，应减少睾酮剂量，2~3个月后复查HCT。如HCT仍然偏高≥54%，应考虑停药。然后定期监测HCT水平变化直至正常。

推荐意见9：TST不加重OSAS。（证据等级2b，推荐等级：中度推荐）

短期内（1~3个月）高剂量TST（肌肉注射十一酸睾酮注射液 1 000 mg 1次/6周）会一过性加重OSAS的症状（总睡眠时间减少1 h，低氧血症持续时间增加5 min） ［ 47 , 48 ］ 。长期（5个月以上）低剂量用药（肌肉注射十一酸睾酮注射液 100 mg，每周1次）可改善OSAS，可能归因于TST降低体重和增加肌肉 ［ 49 ］ 。对超重伴OSAS患者，应慎重选择TST的起始药物剂量，治疗期间应定期行多导睡眠监测。

四、TST获益证据

推荐意见10：TST可改善性功能。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

性欲减退是血清总睾酮水平降低特异性的症状 ［ 50 ］ 。多项临床研究和荟萃分析明确显示，TST可改善性功能 ［ 50-53 ］ 。一项针对1 161例LOH患者的临床研究显示，睾酮凝胶治疗2年可显著改善性欲和性生活质量。TST组与安慰剂组比较在第6个月和第12个月时，每日性生活分别增加0.49和0.47次（ P=0.011），且效果持续到24个月 ［ 52 ］ 。一项纳入了18项RCT研究的荟萃分析结果显示（其中1 810例接受TST，1 762例接受安慰剂治疗），TST可显著改善勃起功能，其中有10项研究表明TST可改善性欲、性交满意度和总体性满意度，其中有11项研究显示TST可显著提升性高潮评分 ［ 54 ］ 。

推荐意见11：TST可改善机体组分及糖脂代谢。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

肥胖患者的血清总睾酮水平明显降低。饮食控制或手术减肥均可显著升高血清总睾酮水平，升高幅度分别为2.9 mmol/L和8.7 mmol/L ［ 69 ］ 。多因素回归分析显示，体重下降幅度是影响血清总睾酮升高的相关因素（ P=0.029） ［ 70 ］ 。一项回顾性研究，纳入71例肥胖合并轻至中度勃起功能障碍的2型糖尿病患者（45~58岁），当减重超过10%时，血清总睾酮和游离睾酮水平明显改善 ［ 71 ］ 。胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽也有降低体重和升高血清总睾酮的作用。研究对比利拉鲁肽和TST 4个月对体重和血清总睾酮的影响。用药后两组体重分别下降7.9和0.9 kg，TST组血清总睾酮从（7.2±3.2）nmol/L增至（13.1±8.1）nmol/L，利拉鲁肽组从（7.6±1.5）nmol/L增至（10.2±4.2）nmol/L。同时发现，两组患者改善LOH症状的效果相近 ［ 72 ］ 。合用二甲双胍与利拉鲁肽，可改善患者国际勃起功能5项评分（international index of erectile function 5，IIEF-5） ［ 71 ］ 。应对患者进行肥胖和LOH相关科学信息的教育，引导患者了解LOH发生机制以及运动和控制体重对健康的益处。

推荐意见14：高强度运动可改善血清总睾酮水平和勃起功能。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

高强度运动和跑步能提高血清总睾酮水平 ［ 73 , 74 ］ 。每周3~4次，每次30~60 min的运动可升高血清总睾酮水平 ［ 75 , 76 ］ 。一项临床试验纳入41名超重［体质指数=（29±1）kg/m²］男性，除了每日摄入1 680 kcal食物外，高体力活动组每日3 586~10 486步，而低体力活动组每日1 110-3 579步。12周后高体力活动组的血清总睾酮水平高于低体力活动组，且步数增多与血清总睾酮水平升高呈正相关 ［ 77 ］ 。另一项研究纳入16名14~25岁学生，分为运动组和非运动组。运动组利用跑步机进行慢跑，每次30~45 min，每周3次，持续4周。结果显示，运动组唾液游离睾酮水平从（26±3）pg/ml提升至（41±3）pg/ml，（ P=0.001），对照组唾液游离睾酮没有变化 ［ 75 ］ 。此外，高强度运动能够改善勃起功能 ［ 78 , 79 ］ 。一项LOH研究将患者分为对照组（ n=20）和运动组（ n=30），运动组成员每周进行5次中等强度有氧运动，每次≥30 min。3个月后，运动组的IIEF-5评分从（11.0+1.0）分上升至（16.5+1.0）分（ P<0.05），而对照组的评分无明显改变 ［ 80 ］ 。

推荐意见15：具有益气、补肾、温阳、活血功效的中药可改善LOH症状。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

中药治疗改善症状的有效率达到70.9%，其中40.5%为明显疗效，30.4%有效 ［ 81 ］ 。荟萃分析显示，中药可改善LOH患者的体能、心血管评分和精神心理评分 ［ 82 ］ 。一项荟萃分析纳入23项研究、58组数据和1 261例样本，干预手段包括多种具有益气、补肾、温阳、活血功效中药汤剂和制成品，结果显示中药制剂对运动员血清总睾酮的总效应量为0.60（达到中等效应程度）；治疗1个月内的效应值为0.59，1个月以上的效应值为0.83；干预时间越长，效应越明显（ P=0.02）；中药汤剂的效应值为0.82，优于中药制成品的效应0.56（ P=0.03） ［ 83 ］ 。

推荐意见16：优化饮食结构和摄入功能食品可升高血清总睾酮水平。（证据等级2b，推荐等级：中度推荐）

肥胖和糖尿病患者，将普通饮食切换到低热量饮食并增加蔬菜摄入，可降低体重和升高血清总睾酮水平。超重人群采用低热量饮食（1 600~1 800 kcal）3周后，血清总睾酮水平增加（ P<0.05） ［ 84 ］ 。与传统低热量饮食相比，每天两顿代餐（含碳水化合物40 g，蛋白质28 g，脂质7 g）可改善血清总睾酮水平 ［ 85 ］ 。每天摄入富含不饱和脂肪酸的阿甘油和橄榄油25 ml可使血清总睾酮分别升高19.9%与27.4%（ P<0.000 1） ［ 86 ］ 。富含微量营养素和植物营养素的天然食品有助于改善男性生育能力和健康体重 ［ 87 ］。

服用维生素D、锌或D-天冬氨酸类补剂也可提高血清总睾酮水平。一项病例对照研究纳入了200例超重非糖尿病男性，分别接受维生素D（83 μg/d）和安慰剂治疗12个月。维生素D组的血清总睾酮水平从（10.7±3.9）nmol/L升高到（13.4±4.7）nmol/L，（ P<0.001），血清游离睾酮从（0.222±0.080）nmol/L增加到（0.267±0.087）nmol/L，（ P=0.001），而安慰剂组无显著变化 ［ 88 ］ 。锌缺乏会导致血清总睾酮水平下降，而补锌可提高血清总睾酮水平 ［ 89 ］ 。此外，一项43例的小样本随机对照研究显示，服用天冬氨酸补剂（含有D-天冬氨酸2.66 g）12 d可将血清总睾酮水平从（4.5±0.6）ng/ml提高到（6.4±0.8）ng/ml，（ P<0.001） ［ 90 ］ 。

综上所述，小样本的研究结果显示，优化饮食结构可通过降低体重而提升肥胖患者血清总睾酮水平。对正常体型中老年男性，补充不同营养成分改善血清总睾酮和性功能的证据并不充分。

推荐意见17：对生长激素缺乏者补充生长激素可改善LOH症状和代谢状态。（证据等级2b，推荐等级：中度推荐）

生长激素水平随着年龄增加而降低。成人生长激素缺乏可导致腹型肥胖、脂肪肝、性功能下降和情绪低落等非特异性表现和LOH症状存在诸多重叠 ［ 91 ］ 。生长激素和胰岛素生长因子-1在下丘脑、垂体和睾丸多个层面改善性腺轴功能 ［ 92 ］ 。生长激素能改善睾丸支持细胞和间质细胞功能，促进精子数量增多 ［ 93 ］ 。生长激素补充可改善勃起功能和代谢状态，减少脂肪并增加肌肉量 ［ 94 , 95 ］ 。

综上，LOH主要表现为中老年男性随着增龄而出现血清总睾酮低和性功能减退，常伴随糖脂代谢紊乱、肥胖、脂肪肝、肌少症、体能下降、情绪低落等症状。对存在症状或代谢紊乱的中老年男性，应筛查血清总睾酮水平。若血清总睾酮在2.3~3.5 ng/ml或血清游离睾酮≤65 pg/ml，在除外禁忌证后可行试验性TST。若血清总睾酮≤2.3 ng/ml，无论有无症状均可行TST。主要禁忌证为前列腺癌、HCT≥54%。TST获益包括改善性功能、改善机体组分和糖脂代谢、提高精神心理状态和改善生活质量。TST不增加心血管事件风险。若试验性TST能显著改善症状或物质代谢，患者可长期维持治疗，并定期评估TST风险和获益。临床实践中，LOH的诊治和疗效评价受多种疾病（肥胖、糖尿病、抑郁症等）和其他因素（经济状态和生活习惯）的影响，因此治疗过程需要药物、运动、生活方式、教育和心理等多方位的全面综合管理。对疑难病例，需多学科讨论后制定合理诊疗方案。本指南不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据，仅供相关医护人员参考。

参与本指南编写和讨论的成员名单（按照姓氏汉语拼音排序）：

牵头专家：伍学焱（北京协和医院内分泌科）

执笔专家：茅江峰（北京协和医院内分泌科）；王曦（北京协和医院内分泌科）

制订专家组成员（按照姓氏汉语拼音排序）：陈善闻（复旦大学附属华山医院泌尿外科）；崔铭萱（北京大学人民医院营养科）；邓春华（中山大学附属一医院泌尿外科）；窦京涛（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；范忠杰（北京协和医院心内科）；房繄恭（中国中医科学院针灸医院针灸科）；葛楠（北京协和医院老年医学科）；龚燕冰（北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科）；谷翊群（国家卫健委科学技术研究所）；管庆波（山东省立医院内分泌代谢病科）；郭军（中国中医科学院西苑医院男科）；郭盛杰（首都医科大学积水潭医院骨科）；郭野（北京协和医院检验科）；韩冰（北京协和医院血液内科）；胡克平（中国医学科学院药用植物所）；胡文立（首都医科大学朝阳医院神经内科）；李博（首都医科大学附属北京中医医院/北京市中医药研究所/北京中医药循证医学中心内分泌科）；李芳萍［中山大学附属第七医院（深圳）内分泌科］；李宏军（北京协和医院泌尿外科）；李海松（东直门医院男科）；李启富（重庆医科大学附属第一医院内分泌科）；李延峰（北京协和医院神经科）；李益明（复旦大学附属华山医院内分泌科）；林松柏（北京协和医院健康医学中心）；刘继红（华中科技大学同济医院泌尿外科）；柳青（北京协和医院神经科）；吕朝晖（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；马方（北京协和医院营养科）；茅江峰（北京协和医院内分泌科）；聂敏（北京协和医院内分泌科）；秦贵军（郑州大学一附院内分泌科）；秦映芬（广西医科大学第一附属医院内分泌科）；曲伸（上海市第十人民医院内分泌科）；饶向荣（广安门医院肾病科）；商学军（南京军区总医院男科）；石川（北京大学第六医院精神科）；田龙（首都医科大学朝阳医院泌尿外科）；王宏才（中国中医研究院针灸医院针灸科）；王曦（北京协和医院内分泌科）；温俊平（福州大学附属省立医院内分泌科）；伍学焱（北京协和医院内分泌科）；徐雁（北京协和医院神经科）；杨卫彬（中国中医科学院西苑医院风湿病科）；于普林（北京医院老年医学科）；袁久洪（四川大学华西医院泌尿外科）；张睿（阜外医院内分泌中心）；张勇（首都大学附属北京天坛医院泌尿外科）；章振林（上海交通大学第六医院骨质疏松专科）；赵春华（中国医学科学院基础医学研究所）；郑超（浙江大学医学院附属第二医院内分泌科）；周任远（上海市静安区中心医院泌尿外科）；周媛（中国科学院心理研究所）

学术秘书：王曦（北京协和医院内分泌科）

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

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标题: 标准与规范丨男性迟发性性腺功能减退症的诊疗指南

作者: 中华医学杂志

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引用本文：中国老年保健协会生长发育和性腺疾病专业委员会. 男性迟发性性腺功能减退症的诊疗指南[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(9): 650-660. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20241206-02758.

通信作者：伍学焱，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科，北京 100730，Email：wsheyan@vip.sina.com

摘要

迟发性性腺功能减退症（LOH）是中老年男性随着增龄而出现睾酮水平降低，引起性欲减退和勃起功能下降、体能下降和情绪低落等症状，伴随出现腹型肥胖、糖尿病和肌少症等代谢异常。LOH的诊断和治疗与广大中老年男性的健康状态和生活质量密切相关，因此成为医学界关注的焦点。近10年积累的临床数据，为LOH诊治相关的争议问题提供了充分的证据。中国老年保健协会生长发育和性腺疾病专业委员会组织了国内来自内分泌科、男科、泌尿外科、老年医学科、中医科、营养科、检验科、心血管科、神经内科、心理医学科、血液科、骨科、基础医学、药物学等领域52位专家，以牛津大学循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别为依据，围绕LOH的诊断、睾酮补充的风险和获益等关键科学问题制订本指南。再结合德尔菲法评价意见，最终确定17条推荐意见，以帮助临床医师合理应对LOH。

关键词：性腺功能减退症；男性；睾酮；睾酮补充治疗；诊断

中老年（年龄≥40岁）男性随着增龄而出现血清睾酮水平降低，伴随性功能下降和代谢紊乱，称为迟发性性腺功能减退症（late-onset hypogonadism，LOH）。血清睾酮缺乏会引起男性性功能和体能下降 ［ 1 ］ 。睾酮补充治疗（testosterone supplementation therapy，TST）可不同程度改善上述症状。影响血清睾酮水平的主要因素包括年龄、肥胖和慢性疾病等。慢性炎症、氧化应激反应、线粒体功能下降和细胞凋亡导致睾丸间质细胞功能下降，以及自噬障碍相关的支持细胞功能失调是发生LOH的主要机制 ［ 2 , 3 ］ 。

虽然国内外多项LOH专家共识不断更新，但TST仍存在很多争议 ［ 4 , 5 ］ 。如约1/3的LOH患者TST不能改善症状 ［ 6 ］ ，因此如何识别获益人群进行TST成为一个重要的临床问题；如何综合评价TST后性功能、物质代谢和心理状态三方面的获益；TST是否增加心脑血管疾病风险？基于新出现的循证医学证据，中国老年保健协会生长发育和性腺疾病专业委员会组织了国内52位多学科专家探讨并制订了LOH指南。

（一）LOH诊断标准

推荐意见1：LOH的诊断标准：有性功能降低症状或代谢异常者，且血清总睾酮≤3.5 ng/ml（12 nmol/L）（1 ng/ml=3.45 nmol/L）或有性功能降低症状或代谢异常，且计算血清游离睾酮≤65 pg/ml（225 pmol/L）。同时除外鞍区病变、原发睾丸病变或其他严重系统性疾病导致的睾酮水平降低。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

确定LOH诊断中睾酮切点值，一直是临床争议的焦点。一方面，多个国际共识推荐，性功能减退症状的中老年男性，且血清总睾酮≤3.5 ng/ml，可初步诊断为LOH ［ 4-6 ］ 。另一方面，国内、日本和韩国的学会推荐的血清总睾酮水平诊断切点值较低，血清总睾酮≤2.0~2.3 ng/ml，详见 表2 。参与讨论的多数专家认为，诊断LOH首要且最重要的依据是性功能减退症状和代谢异常的临床表现。在此基础上，血清总睾酮2.3~3.5 ng/ml，并除外其他病因（如垂体瘤术后或睾丸切除术后）导致血清总睾酮水平降低，可进行试验性（诊断性）TST。血清总睾酮≤2.3 ng/ml易引起明显性功能减退症状 ［ 7 ］ ，对糖脂代谢和骨代谢产生不利影响。因此在除外其他导致血清总睾酮降低的病因后，均应进行TST。

血清总睾酮水平降低引起的症状和衰老症状之间存在很多重叠。老年男性症状评分包含性功能、体能和心理状态17个问题。总评分高低和血清总睾酮降低之间的相关性并不密切，但深入观察研究表明，其中有4个症状（肌肉力量下降、性活动能力或频率降低、晨勃减少、性欲降低）和血清总睾酮以及游离睾酮降低关系密切 ［ 8 ］ ，TST后性功能症状改善最为明显。因此上述症状可作为诊断和疗效评价的重要指标。有上述症状患者均应筛查血清总睾酮水平。血清总睾酮≤3.5 ng/ml时，TST可能改善性功能。

近20年的研究结果显示，血清总睾酮降低会导致肥胖、脂肪肝、糖尿病、肌少症和骨质疏松的发生风险增加。一项病例对照研究显示，将血清总睾酮水平从3.9 ng/ml升高到4.9 ng/ml治疗2年。在性功能改善同时，患者的糖耐量异常发生逆转 ［ 9 ］ 。一项荟萃分析显示，TST能使2型糖尿病患者体重下降3.91 kg（95% CI：-4.14~-3.69， P<0.001），腰围减少2.80 cm（95% CI：-4.38~-1.21， P<0.001），同时可改善胰岛素敏感性，降低糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c） ［ 10 ］ 。鉴于TST改善物质代谢的证据不断增多，建议对存在肥胖、脂肪肝、2型糖尿病、肌少症或骨质疏松等代谢紊乱的中老年男性，应测定血清总睾酮水平。

试验性TST失败患者，需考虑其他系统性疾病（如抑郁症、生长激素缺乏症）对症状和代谢的影响，应行更全面病史询问和生化检查 ［ 17 ］ 。小样本临床研究显示，治疗前睾酮/雌二醇比值高或血清总睾酮偏低，是治疗有效的预测指标。一项研究对56例LOH患者进行TST，根据症状是否改善将患者分为治疗有效组（ n=45）和无效组（ n=11），两组之间治疗前血清总睾酮和游离睾酮水平相似，但睾酮/雌二醇比值分别为（21.0±10.2比12.4±5.6， P<0.05）。多因素回归分析显示，血睾酮/雌二醇比值升高（即雌二醇水平降低）是TST有效的预测因子（ OR=1.159 3， P<0.01） ［ 14 ］ 。另一项研究纳入100例LOH患者接受18个月TST，低血清总睾酮组（血清总睾酮≤2.6 ng/ml）和高血清总睾酮组增加的肌肉量分别为（7.3%±11.6%比2.4%±6.8%， P=0.04），提示血清总睾酮较低患者代谢获益更多 ［ 18 ］ 。

推荐意见4：若TST有效，LOH患者可长期用药。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

多项指南并未明确规定TST需要达到的血清总睾酮目标浓度 ［ 4 , 5 ］ 。有些临床研究中，TST过程中血清总睾酮浓度可达4.0 ng/ml ［ 9 ］ 。若经过试验性TST后症状改善，在权衡利弊后可长期维持治疗 ［ 7 ， 19 , 20 ］ 。长期TST过程中，需定期评估用药风险和获益。风险监测包括前列腺超声和前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、红细胞压积（hematocrit，HCT）和睡眠呼吸暂停严重程度等指标。获益评估包括生活质量、性功能、身体组分和血糖水平改善的程度。

三、TST风险评估和疗效监测

推荐意见5：TST不增加前列腺癌风险，但治疗期间需监测前列腺超声和PSA。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

开始TST前需通过血清PSA和直肠指检、超声评估前列腺癌风险。睾酮水平与前列腺癌进展之间并非简单线性相关 ［ 21-23 ］ ，高剂量睾酮补充并不增加前列腺癌风险。在TST过程中，若12个月内PSA升高幅度≥1.4 μg/L或绝对值≥4 μg/L，应考虑停止继续治疗 ［ 7 ］ 。完全切除前列腺癌后进行TST并不增加前列腺癌复发 ［ 24 , 25 ］ 。但考虑到两者之间的重要联系，前列腺癌术后患者应慎用TST。

推荐意见6：良性前列腺增生症和轻中度下尿路症状可行TST。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

TST不增大前列腺体积，不显著影响国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS） ［ 26 ］ 。多个临床研究和荟萃分析显示，TST不改善下尿路症状 ［ 27-29 ］ 。一项长达8年的随访研究，纳入805例LOH患者，结果显示TST可改善中重度下尿路症状（IPSS评分降低） ［ 30 ］ ，不影响轻中度（IPSS评分≤19分）下尿路症状的评分 ［ 31 , 32 ］ 。

推荐意见7：TST增加心血管疾病风险的证据不充分。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

近5年出现大量临床数据和荟萃分析结果显示，TST对心血管疾病的影响是安全的。探索血清总睾酮和心力衰竭相关性的研究显示，25%的男性慢性心力衰竭患者存在血清总睾酮水平降低。TST可改善心力衰竭患者的运动功能和代谢指标 ［ 33 ］ 。TST不增加轻中度心力衰竭患者的死亡风险 ［ 34 , 35 ］ ，长期TST甚至可减低患者死亡率 ［ 36 ］ 。

探索血清总睾酮水平和冠心病相关性的研究显示，低血清总睾酮水平（<3 ng/ml）人群发生主要心血管事件（包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死或非致死性缺血性脑卒中）风险增加，低血清总睾酮水平与全因或心血管病死亡率呈负相关 ［ 37-39 ］ 。多个荟萃分析结果显示，TST不增加、也不减少冠心病和心肌梗死风险 ［ 40 , 41 ］ 。一项RCT纳入5 204例已有心血管疾病或存在心血管高危因素的LOH患者，结果显示TST组和安慰剂组的心血管疾病死亡率相似（7.0%比7.3%， P<0.001） ［ 42 ］ 。

推荐意见8：TST期间HCT≥54%应减少睾酮治疗的剂量或停药。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

多项荟萃分析结果显示，TST可改善机体组分、降低体重、增加肌肉含量、减少脂肪百分数及改善胰岛素敏感性 ［ 55-58 ］ 。一项荟萃分析纳入了29项研究共1 052例中老年男性患者，TST组（ n=625）减少脂肪1.6 kg（6.2%），增加瘦体重1.6 kg（2.7%），血总胆固醇降低 ［ 56 ］ 。另一项研究纳入1 007例糖耐量异常或新确诊的2型糖尿病患者，随机分配到安慰剂组（ n=503）和高剂量TST组（ n=504）。治疗2年后再次进行糖耐量试验，安慰剂组和高剂量TST组的糖尿病比例分别为21%及12%（ RR=0.59，95% CI：0.43~0.80， P=0.000 7）。相较基线状态，安慰剂组糖耐量试验2 h的血糖下降0.95 mmol/L，TST组下降1.70 mmol/L（ P<0.001），此结果表明高剂量TST可降低血糖水平，改善糖耐量受损状态 ［ 9 ］ 。另一项荟萃研究共纳入1 688例中老年LOH患者，TST组比安慰剂组总胆固醇及甘油三酯均降低（均 P<0.05） ［ 59 ］ 。针对767例代谢综合征和2型糖尿病患者的荟萃分析结果显示，TST可降低HbA1c（均数差=-0.67，95% CI：-1.35~-0.19， P=0.006）、胰岛素抵抗指数（标准均数差=-1.94，95% CI：-2.65~-1.23， P<0.000 1）、低密度脂蛋白胆固醇（标准均数差=-0.50，95% CI：-0.82~-0.90， P=0.002）及甘油三酯（均数差=-0.64，95% CI：-0.91~-0.36， P<0.000 1） ［ 10 ］ 。

推荐意见12：TST可改善体能、心理精神认知状态和生活质量。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

多项研究和荟萃分析显示TST可改善虚弱状态、情绪和认知状态 ［ 60 , 61 ］ 。肌肉注射TST可增加肌肉力量10%~13%，皮肤贴剂TST可增加肌肉力量2%~5%，并改善6 min步行距离 ［ 62 , 63 ］ 。荟萃分析还显示，TST可改善患者自我认同感 ［ 64 ］ 。一项LOH随机对照试验结果显示，6个月的TST能显著改善患者的身体疼痛感、睡眠质量、肌肉力量和心理健康评分 ［ 65 ］ 。荟萃分析显示，情绪低落或抑郁症患者常伴随血清总睾酮降低，但难以确立两者之间的因果关系。TST能改善LOH患者的抑郁和焦虑 ［ 66 , 67 ］ 。一项纳入27项研究1 890例患者的荟萃分析结果显示，TST显著降低抑郁症状（ OR=2.30，95% CI：1.30~4.06），并且大剂量TST的改善作用更为显著 ［ 68 ］ 。尽管如此，临床并不以TST作为单独的抗抑郁治疗手段。

五、其他治疗LOH的措施

推荐意见13：肥胖患者减轻体重能升高血清总睾酮水平。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）

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