成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识(2021版)

共识 内分泌与代谢· 糖尿病 · 2021

六、治疗与管理

的严重程度等可以制定个体化的控制目标［102］。对于血糖控制达标者，每 6个月检测 1次HbA1c；对更改治疗方案或血糖控制未达标者，每 3个月检测1次HbA1c［102］。LADA患者可根据监测时点和模式的适用范围，个体化灵活按需地应用各种血糖监测模式。对于大多数 LADA患者，建议空腹血糖控制在 4.4~7.2 mmol/L，餐后<10 mmol/L。孕期目标［103］是空腹血糖控制在3.9~5.3 mmol/L，餐后1 h 6.1~7.8 mmol/L，餐后2 h 5.6~6.7 mmol/L。

应用持续葡萄糖监测技术，LADA血糖控制的主要参数将参照 T1DM目标范围内时间（TIR）要求。对于大多数 LADA，建议 TIR（3.9~10.0 mmol/L）>70%；而对于老年或低血糖高风险 LADA，建议TIR（3.9~10.0 mmol/L）>50%；LADA合并妊娠时，则建议TIR（3.5~7.8 mmol/L）>70%［104］。

（三）治疗药物选择

1.降糖药物：（1）胰岛素：胰岛素治疗可以通过

促进胰岛休息和诱导免疫耐受，从而保护LADA患者胰岛 β细胞功能［105］。鉴于 LADA进展至胰岛素依赖的时间与胰岛抗体数目及 GADA滴度等有关［97，106］，且 GADA高滴度（≥180 U/ml）是快速出现胰岛素依赖的风险标志［52］，本共识建议对于伴有 GADA高滴度、多个胰岛自身抗体、低 C肽水平或血糖控制不佳的 LADA患者，尽早启用胰岛素治疗；而对于GADA低滴度、C肽水平或血糖控制较好者，可以选择适宜的口服降糖药物治疗。

（2）DPP⁃4i：DPP⁃4i可使 DPP⁃4酶失活，提高 GLP⁃1水平，促进胰岛β细胞分泌胰岛素而降低血糖。淋巴细胞表面抗原CD26分子具有DPP⁃4酶活性，存在于淋巴细胞、NK细胞和单核细胞表面，是T细胞激活的标志物；DPP⁃4i可抑制免疫细胞CD26分子 DPP⁃4酶活性，具有免疫调节作用［107］。LADA患者单用或合用西格列汀、沙格列汀治疗，可以保护胰岛β细胞功能［108⁃111］。本共识建议在无禁忌症情况下，LADA患者可选择DPP⁃4i治疗。

注：ASCVD为动脉粥样硬化性心血管病；CKD为慢性肾脏病；HF为心力衰竭。aGADA检测采用放射配体法，C肽单位 1 nmol/L=

0.333 ng/ml；b新诊患者HbA1c≥9%可短期强化胰岛素治疗；c加用有明确ASCVD、HF和CKD获益证据的GLP⁃1RA或 SGLT2i；SGLT2i使用应注意潜在胰岛素需求和DKA风险；dHF患者不加用TZD，其他类别药物包括糖苷酶抑制剂

图2 成人隐匿性自身免疫糖尿病治疗管理流程

&"JQPRO/

/$'$

&"IQPRO/*$'$ I8PO&"*$'$ D *$'$ J8PO

E

aJ#/ J

$6&9'I+)&.' $6&9'

$6&9' +) &.'

+E$F

*/35$6*/7LF6*/7LF 6*/7L*/35$F '33L7='*/35$6*/7L

G#/

J J

（3）TZD药物：TZD药物激活细胞内过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），可增强胰岛素敏感性，具有抗炎及免疫调节作用［112⁃114］。罗格列酮可保护 LADA患者胰岛 β细胞功能［115］。建议在无用药禁忌情况下，可使用 TZD治疗 LADA。但需密切关注水肿、心功能、贫血、骨折等副作用。

（4）GLP⁃1RA：GLP⁃1RA作用于胰岛 β细胞，促进胰岛素的合成和分泌；作用于胰岛 α细胞，抑制胰高糖素释放；并可抑制食欲、减缓胃排空而降低 血 糖 。 GLP⁃1RA 可 通 过 激 活 免 疫 细 胞 的GLP⁃1R，发 挥 负 性 免 疫 调 节 作 用［116⁃117］。 尽 管GLP⁃1RA对 T2DM患者减重、降糖、心肾保护等方面有明确获益，但治疗 LADA研究有限。度拉糖肽试验（AWARD⁃2、⁃4和⁃5）事后分析发现，使用度拉糖肽的GADA阳性者的降糖效果与GADA阴性者 相 当 ；GADA 低 滴 度 者（≤200 且 ≥5 U/ml）较GADA高滴度者（>200 U/ml）HbA1c下降更多，但差异无统计学意义［118］。对初诊 T2DM中GADA或IA⁃2A阳性者使用艾塞那肽、利拉鲁肽分析［119］，显示低 C肽水平（≤0.25 nmol/L）患者的降糖效果差。建议 GLP⁃1RA 可应用于尚有一定胰岛功能的LADA患者。（5）SGLT2i：SGLT2i通过抑制肾小管近端钠⁃糖共转运体，促进尿糖排泄而降低血糖。该类药物是糖尿病合并ASCVD及ASCVD高危因素者、合并慢性 肾 脏 病（CKD）或 心 力 衰 竭（HF）的 推 荐 用药［120⁃121］。虽然目前尚无该类药物治疗 LADA的研究报道，但是欧盟已批准达格列净和索格列净用于接受胰岛素治疗但血糖控制不佳，且 BMI>27 kg/m2的成人 T1DM患者［122⁃123］。建议对于 C肽水平较高且合并心肾并发症或超重的 LADA患者可以考虑使用 SGLT2i。需注意 SGLT2i可能增加糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，应监测血酮水平。（6）双胍类药物：二甲双胍既是 T2DM的一线用药，也具有与胰岛素合用治疗 T1DM的适应证［124］。可以改善 T1DM患者胰岛素敏感性［125］，减轻体重，降低 LDL⁃C水平及动脉粥样硬化风险［126］。目前虽无二甲双胍单药治疗LADA的研究报道，但有合用其他药物的治疗试验［127］。建议在无双胍用药禁忌情况下，可采用二甲双胍联合其他适宜药物治疗LADA。（7）糖苷酶抑制剂：目前尚无糖苷酶抑制剂治疗LADA的研究资料。对于胰岛功能较好的LADA患者，可考虑根据并发症和血糖控制水平，选择糖

苷酶抑制剂作为三联药使用。

（8）磺脲类药物：磺脲类药物是 T2DM的常用治疗药物。多项研究显示，LADA患者采用磺脲类药物治疗，多较其他药物更快进展至胰岛素依赖［97，128⁃129］。磺脲类药物使 LADA胰岛功能减退更快，这可能与其直接作用于胰岛β细胞，促进胰岛素释放和加速 β细胞凋亡有关［130］。因此，建议LADA患者避免使用磺脲类药物。2.免疫调节剂：（1）维生素D：维生素D可通过维生素 D受体（VDR）发挥抗炎及免疫调节作用。功能性VDR存在于几乎所有免疫细胞，且维生素D代谢关键基因的多态性与 T1DM相关［131］。使用1α⁃羟基维生素D3与胰岛素联合治疗 LADA患者，较单用胰岛素组能更好地改善空腹 C肽水平［132］。近年有将DPP⁃4i联合维生素D治疗自身免疫糖尿病的研究报道［133⁃134］。西格列汀联合维生素 D35 000 IU/d 可使 T1DM 患者平均蜜月期延长至27.1个月［133］。沙格列汀联合维生素D3 2 000 IU/d对 LADA患者胰岛 β细胞功能有保护作用［134］。鉴于我国维生素D缺乏者众多，且维生素D保护胰岛功能效果好，本共识建议优先考虑给予LADA患者合用维生素D治疗。（2）雷公藤多甙：雷公藤多甙是具有抗炎免疫调节作用的中药。研究显示，小剂量雷公藤多甙治疗 LADA患者，可调节 T细胞亚群，保护其残存胰岛β细胞功能［135］。本共识建议可以试用小剂量雷公藤多甙联合治疗LADA。（3）GAD疫苗：初步研究显示，胰岛特异性抗原GAD65疫苗有助于保护 LADA患者胰岛 β细胞功能［136］，尤其是GADA低滴度者。GAD疫苗仍在研究阶段，有效性和安全性尚待进一步验证。

（4）单克隆抗体及细胞治疗：抗CD3单克隆抗体、抗CD20单克隆抗体、干细胞或调节性T细胞等免疫治疗尚处研究阶段。治疗新发 T1DM的药物试验显示其安全性及对胰岛功能的部分保护作用［137⁃138］。LADA作为 T1DM的缓慢进展亚型，有可能通过其免疫调节获益，尚需更大规模的临床研究证实。

LADA治疗药物选择的建议总结见表 1。本共识建议 LADA治疗策略：（1）应避免使用磺脲类药物；（2）对于胰岛功能较好，且GADA低滴度或血糖控制良好者，可选择具有潜在胰岛功能保护的降糖药物，如TZD、DPP⁃4i、GLP⁃1RA或 SGLT2i；（3）对于胰岛功能差、GADA高滴度者，应早期使用胰岛素

七、总结与展望

治疗；（4）若联合应用上述降糖药仍血糖控制不佳者，需尽早启用胰岛素治疗；（5）可早期联合使用维生素D，发挥其免疫调节作用。七、总结与展望

中国 LADA患病人数居世界之首，有效管理 LADA患者对实施健康中国战略有重要意义。早期筛查与准确诊断 LADA是防治的关键，个体化治疗是其防治的重点。当前亟需解决的问题，包括胰岛自身抗体标准化检测方法推广、细胞免疫诊断、新型降糖药物或免疫治疗的随机对照试验等。未来还需开展大规模、多中心临床研究为诊疗提供更多高质量的循证医学证据，为我国 LADA的治疗管理策略制定提供重要的依据。

免责声明：本共识只是专家意见，仅供临床参考，不具有法律强制效力。患者的治疗需要个性化对待，且本共识内容仅为阶段性的总结，今后仍需要进一步更新。

牵头执笔专家：周智广（中南大学湘雅二医院代谢内分泌科）；纪立农（北京大学人民医院内分泌科）；李霞（中南大学湘雅二医院代谢内分泌科）

参 考 文 献

[1] World Health Organization. Classification of diabetes mellitus 2019 [EB/OL]. [2021‐01‐01]. https://apps.

who.

int/iris/bitstream/handle/10665/325182/9789241515702‐eng.pdf.

[2] American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in

diabetes‐2020[J]. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S14‐S31. DOI: 10.2337/dc20‐S002.

[3] Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ, et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent[J]. Diabetologia, 2005, 48(11): 2206‐2212. DOI:

10.1007/s00125‐005‐1960‐7.

[4] 中华医学会糖尿病学分会 . 中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识[J]. 中华糖尿 病 杂 志 , 2012, 4(11): 641‐647. DOI: 10.3760/cma. j.

issn.1674‐5809.2012.11.001.

[5] Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D, et al. Management of latent autoimmune diabetes in adults: a consensus statement from an international expert panel[J]. Diabetes,2020, 69(10):2037‐2047. DOI: 10.2337/dbi20‐0017.

[6] Tuomi T, Carlsson A, Li H, et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies[J]. Diabetes, 1999, 48(1): 150‐157. DOI:

10.2337/diabetes.48.1.150.

[7] Hawa MI, Kolb H, Schloot N, et al. Adult‐onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7[J]. Diabetes Care, 2013,36(4):908‐913. DOI: 10.2337/dc12‐0931.

[8] Zhou Z, Xiang Y, Ji L, et al. Frequency, immunogenetics,and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter,

clinic‐based cross‐sectional study[J]. Diabetes, 2013,62(2):543‐550. DOI: 10.2337/db12‐0207.

[9] Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, et al. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of

adult‐onset autoimmune diabetes[J]. Diabetes Care, 2007,30(4):932‐938. DOI: 10.2337/dc06‐1696.

[10] Turner R, Stratton I, Horton V, et al. UKPDS 25:

autoantibodies to islet‐cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK prospective diabetes study group[J].

Lancet, 1997, 350(9087): 1288‐1293. DOI: 10.1016/s0140‐6736(97)03062‐6.

[11] Mishra R, Hodge KM, Cousminer DL, et al. A global perspective of latent autoimmune diabetes in adults[J].

Trends Endocrinol Metab, 2018, 29(9): 638‐650. DOI:

10.1016/j.tem.2018.07.001.

[12] Weng J, Zhou Z, Guo L, et al. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010‐13: population based study[J]. BMJ, 2018,360:j5295. DOI: 10.1136/bmj.j5295.

[13] Tang X, Yan X, Zhou H, et al. Prevalence and identification of type 1 diabetes in Chinese adults with newly diagnosed diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2019, 12:1527‐1541. DOI: 10.2147/DMSO.S202193.

[14] Xiang Y, Huang G, Shan Z, et al. Glutamic acid decarboxylase autoantibodies are dominant but

insufficient to identify most Chinese with adult‐onset

non‐insulin requiring autoimmune diabetes: LADA China study 5[J]. Acta Diabetol, 2015, 52(6): 1121‐1127. DOI:

10.1007/s00592‐015‐0799‐8.

[15] Li Y, Teng D, Shi X, et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study[J]. BMJ, 2020, 369:m997. DOI: 10.1136/bmj.m997.

[16] Andersen MK, Sterner M, Forsén T, et al. Type 2 diabetes

susceptibility gene variants predispose to adult‐onset autoimmune diabetes[J]. Diabetologia, 2014, 57(9):1859‐1868. DOI: 10.1007/s00125‐014‐3287‐8.

[17] Mishra R, Chesi A, Cousminer DL, et al. Relative contribution of type 1 and type 2 diabetes loci to the

genetic etiology of adult‐onset, non‐insulin‐requiring autoimmune diabetes[J]. BMC Med, 2017, 15(1): 88. DOI:

10.1186/s12916‐017‐0846‐0.

[18] Schloot NC, Pham MN, Hawa MI, et al. Inverse relationship

between organ‐specific autoantibodies and systemic immune mediators in type 1 diabetes and type 2 diabetes: action LADA 11[J]. Diabetes Care, 2016, 39(11):1932‐1939. DOI: 10.2337/dc16‐0293.

[19] Carlsson S, Midthjell K, Grill V. Influence of family history of diabetes on incidence and prevalence of latent autoimmune diabetes of the adult: results from the

Nord‐Trøndelag Health Study[J]. Diabetes Care, 2007,30(12):3040‐3045. DOI: 10.2337/dc07‐0718.

[20] Mishra R, Åkerlund M, Cousminer DL, et al. Genetic

discrimination between LADA and childhood‐onset type 1 diabetes within the MHC[J]. Diabetes Care, 2020, 43(2):418‐425. DOI: 10.2337/dc19‐0986.

[21] Cousminer DL, Ahlqvist E, Mishra R, et al. First

genome‐wide association study of latent autoimmune diabetes in adults reveals novel insights linking immune and metabolic diabetes[J]. Diabetes Care, 2018, 41(11):2396‐2403. DOI: 10.2337/dc18‐1032.

[22] Stenström G, Berger B, Borg H, et al. HLA‐DQ genotypes in classic type 1 diabetes and in latent autoimmune diabetes of the adult[J]. Am J Epidemiol, 2002, 156(9): 787‐796.

DOI: 10.1093/aje/kwf115.

[23] Lin J, Zhou ZG, Wang JP, et al. From type 1, through LADA,to type 2 diabetes: a continuous spectrum? [J]. Ann N Y Acad Sci, 2008, 1150: 99‐102. DOI: 10.1196/annals.1447.036.

[24] Luo S, Lin J, Xie Z, et al. HLA genetic discrepancy between latent autoimmune diabetes in adults and type 1 diabetes: LADA China study No. 6[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(4): 1693‐1700. DOI: 10.1210/jc.2015‐3771.

[25] Petrone A, Suraci C, Capizzi M, et al. The protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22 (PTPN22) is associated with high GAD antibody titer in latent autoimmune diabetes in adults: non insulin requiring autoimmune diabetes(NIRAD) study 3[J]. Diabetes Care, 2008, 31(3): 534‐538.

DOI: 10.2337/dc07‐1457.

[26] Lukacs K, Hosszufalusi N, Dinya E, et al. The type 2

diabetes‐associated variant in TCF7L2 is associated with latent autoimmune diabetes in adult Europeans and the gene effect is modified by obesity: a meta‐analysis and an individual study[J]. Diabetologia, 2012, 55(3): 689‐693.

DOI: 10.1007/s00125‐011‐2378‐z.

[27] Grubb AL, McDonald TJ, Rutters F, et al. A type 1 diabetes genetic risk score can identify patients with GAD65

autoantibody‐positive type 2 diabetes who rapidly

progress to insulin therapy[J]. Diabetes Care, 2019, 42(2):208‐214. DOI: 10.2337/dc18‐0431.

[28] Shimada A, Imazu Y, Morinaga S, et al. T‐cell insulitis

found in anti‐GAD65+diabetes with residual beta‐cell function. A case report[J]. Diabetes Care, 1999, 22(4):615‐617. DOI: 10.2337/diacare.22.4.615.

[29] Jörns A, Wedekind D, Jähne J, et al. Pancreas pathology of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in patients and in a LADA rat model compared with type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2020, 69(4): 624‐633. DOI: 10.2337/db19‐0865.

[30] Murao S, Imagawa A, Kawasaki E, et al. Pancreas histology and a longitudinal study of insulin secretion in a Japanese patient with latent autoimmune diabetes in adults[J].

Diabetes Care, 2008, 31(10): e69. DOI: 10.2337/dc08‐1082.

[31] Shi X, Huang G, Wang Y, et al. Tetraspanin 7 autoantibodies predict progressive decline of beta cell function in individuals with LADA[J]. Diabetologia, 2019,62(3):399‐407. DOI: 10.1007/s00125‐018‐4799‐4.

[32] Xiang Y, Huang G, Zhu Y, et al. Identification of autoimmune type 1 diabetes and multiple organ‐specific

autoantibodies in adult‐onset non‐insulin‐requiring diabetes in China: a population‐based multicentre nationwide survey[J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(4):893‐902. DOI: 10.1111/dom.13595.

[33] Huang G, Wang X, Li Z, et al. Insulin autoantibody could help to screen latent autoimmune diabetes in adults in phenotypic type 2 diabetes mellitus in Chinese[J]. Acta Diabetol, 2012, 49(5): 327‐331. DOI: 10.1007/s00592‐010‐0196‐2.

[37] 李莉蓉, 周智广, 黄干, 等 . SOX13抗体对成人隐匿性自身免疫糖尿病的诊断意义 [J]. 中华医学杂志 , 2005, 85(4):235‐239. DOI: 10.3760/j:issn:0376‐2491.2005.04.007.

[38] Brooks‐Worrell BM, Juneja R, Minokadeh A, et al. Cellular immune responses to human islet proteins in

antibody‐positive type 2 diabetic patients[J]. Diabetes,1999, 48(5):983‐988. DOI: 10.2337/diabetes.48.5.983.

[39] Li Y, Zhao M, Hou C, et al. Abnormal DNA methylation in CD4+T cells from people with latent autoimmune diabetes in adults[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94(2):242‐248. DOI: 10.1016/j.diabres.2011.07.027.

[40] Hou C, Zhong Y, Wang Z, et al. STAT3‐mediated epigenetic silencing of FOXP3 in LADA T cells is regulated through HDAC5 and DNMT1[J]. Clin Immunol, 2018, 191:116‐125.

DOI: 10.1016/j.clim.2017.12.001.

[41] Radenkovic M, Silver C, Arvastsson J, et al. Altered regulatory T cell phenotype in latent autoimmune diabetes of the adults (LADA)[J]. Clin Exp Immunol, 2016,186(1):46‐56. DOI: 10.1111/cei.12834.

[42] Deng C, Xiang Y, Tan T, et al. Altered peripheral

B‐lymphocyte subsets in type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults[J]. Diabetes Care, 2016,39(3):434‐440. DOI: 10.2337/dc15‐1765.

[43] Singh K, Martinell M, Luo Z, et al. Cellular immunological changes in patients with LADA are a mixture of those seen in patients with type 1 and type 2 diabetes[J]. Clin Exp Immunol, 2019, 197(1): 64‐73. DOI: 10.1111/cei.13289.

[44] Akesson C, Uvebrant K, Oderup C, et al. Altered natural killer (NK) cell frequency and phenotype in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) prior to insulin deficiency[J]. Clin Exp Immunol, 2010, 161(1):48‐56. DOI:

10.1111/j.1365‐2249.2010.04114.x.

10.2337/dc11‐0039.

[64] Xiao Y, Xu A, Law LS, et al. Distinct changes in serum fibroblast growth factor 21 levels in different subtypes of diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(1):E54‐E58. DOI: 10.1210/jc.2011‐1930.

[65] Niu X, Luo S, Li X, et al. Identification of a distinct phenotype of elderly latent autoimmune diabetes in adults: LADA China Study 8[J]. Diabetes Metab Res Rev,2019, 35(1):e3068. DOI: 10.1002/dmrr.3068.

[66] Napoli N, Strollo R, Defeudis G, et al. Serum sclerostin and bone turnover in latent autoimmune diabetes in adults[J].

J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(5): 1921‐1928. DOI:

10.1210/jc.2017‐02274.

[67] Hu Y, Li X, Yan X, et al. Bone mineral density spectrum in individuals with type 1 diabetes, latent autoimmune diabetes in adults, and type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2021, 37(3):e3390. DOI: 10.1002/dmrr.3390.

[68] Myhill P, Davis WA, Bruce DG, et al. Chronic complications

and mortality in community‐based patients with latent autoimmune diabetes in adults: the fremantle diabetes

study[J]. Diabet Med, 2008, 25(10): 1245‐1250. DOI:

10.1111/j.1464‐5491.2008.02562.x.

[78] Hawa MI, Buchan AP, Ola T, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established

adult‐onset autoimmune diabetes[J]. Diabetes Care, 2014,37(6):1643‐1649. DOI: 10.2337/dc13‐2383.

[79] Wod M, Thomsen RW, Pedersen L, et al. Lower mortality and cardiovascular event rates in patients with latent autoimmune diabetes in adults (LADA) as compared with type 2 diabetes and insulin deficient diabetes: a cohort study of 4368 patients[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2018,139:107‐113. DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.042.

[80] Jin P, Huang G, Lin J, et al. High titre of antiglutamic acid decarboxylase autoantibody is a strong predictor of the development of thyroid autoimmunity in patients with type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 74(5): 587‐592. DOI:

10.1111/j.1365‐2265.2011.03976.x.

[81] Xiang Y, Liu B, Yun C, et al. Frequency, clinical features,inflammatory cytokines and genetic background of latent

autoimmune diabetes in youth in youth‐onset type 2 diabetes: results from a nationwide, multicentre,

clinic‐based, cross‐sectional study (LADA China) [J].

Diabetes Obes Metab, 2021, 23(6): 1282‐1291. DOI:

10.1111/dom.14336.

[82] Wentworth JM, Bediaga NG, Giles LC, et al. Beta cell function in type 1 diabetes determined from clinical and fasting biochemical variables[J]. Diabetologia, 2019,62(1):33‐40. DOI: 10.1007/s00125‐018‐4722‐z.

[83] 黄干, 周智广 . 胰岛自身抗体在糖尿病精准诊断和预测中的价值及进展[J]. 中国实用内科杂志 , 2020, 40(1):40‐44.

DOI: 10.19538/j.nk2020010108.

[84] 黄干, 杨涛, 刘煜, 等 . 中国胰岛自身抗体检测标准化计划报告 :检测方法调查及准确性评估[J]. 中华糖尿病杂志 ,2016, 8(12):723‐728. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674‐5809.

2016.12.005.

[85] Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007,104(43):17040‐17045. DOI: 10.1073/pnas.0705894104.

[86] Goel A, Chiu H, Felton J, et al. T‐cell responses to islet antigens improves detection of autoimmune diabetes and

identifies patients with more severe beta‐cell lesions in phenotypic type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2007, 56(8):2110‐2115. DOI: 10.2337/db06‐0552.

[87] Brooks‐Worrell BM, Reichow JL, Goel A, et al.

Diabetologia, 2010, 53(7): 1250‐1253. DOI: 10.1007/s00125‐010‐1713‐0.

[89] Brooks‐Worrell BM, Boyko EJ, Palmer JP. Impact of islet autoimmunity on the progressive β‐cell functional decline in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2014, 37(12):3286‐3293. DOI: 10.2337/dc14‐0961.

[90] Liang H, Cheng Y, Tang W, et al. Clinical manifestation and islet β‐cell function of a subtype of latent autoimmune diabetes in adults (LADA): positive for T cell responses in phenotypic type 2 diabetes[J]. Acta Diabetol, 2019,56(11):1225‐1230. DOI: 10.1007/s00592‐019‐01391‐w.

[91] 张翼, 周智广, 杨琳, 等 . 成人隐匿性自身免疫糖尿病患者存在 GAD65 反应性 T 细胞免疫异常 [J]. 中华医学杂志 ,2010, 90(28): 1963‐1965. DOI: 10.3760/cma. j. issn. 0376‐

2491.2010.28.006.

[92] Tang W, Liang H, Cheng Y, et al. Diagnostic value of

combined islet antigen‐reactive T cells and autoantibodies assays for type 1 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Investig, 2021, 12(6): 963‐969. DOI: 10.1111/jdi.13440.

1.关于 LADA诊断的年龄界限：2005年 IDS的标准将起病年龄定为>30岁。基于中国数据，2012年中华医学会糖尿病学分会提出的诊断标准界定发病年龄≥18岁。依照国际通用的年龄切点，LADA China多中心研究发现，中国人群 15~29岁临床初诊T2DM患者GADA阳性率 11.7%［81］；而≥30岁患者GADA阳性率 5.9%，>30岁患者以 10岁年龄段划分的各亚组间差异无统计学意义［8］。鉴于中国成人的定义为 18周岁以上，而且我们已有相应年龄的患病数据，即 18岁以上初诊表型 T2DM中GADA阳性率为 6.1%［4］，因此将 LADA年龄切点定为 18岁是合适的。值得注意的是，18岁以下青少

五、诊断与分型

年亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，被称为青少年隐匿性自身免疫糖尿病（LADY）［3］。2.关于 LADA早期非胰岛素依赖：LADA的临床早期通常口服降糖药治疗有效，存在的非胰岛素依赖阶段超过 6个月。在发生酮症来就诊的糖尿病患者中，包括经典 T1DM和酮症倾向 T2DM。青少年起病的 T1DM通常终身依赖胰岛素治疗。酮症起病的 T2DM经胰岛素治疗解除糖毒性后，可不再依赖胰岛素，该过程较短且常<6个月。因此，酮症起病不作为LADA的诊断标准；依赖胰岛素治疗的模式是区分酮症起病的经典T1DM与LADA的有效临床指标。诊断后 6个月以上不依赖胰岛素治疗可与经典 T1DM区别，同时亦可与酮症倾向T2DM鉴别。3.关于胰岛自身抗体阳性：胰岛自身抗体GADA、IA⁃2A、ZnT8A、IAA是诊断 T1DM的重要免疫指标，它作为胰岛自身免疫标志物，可与 T2DM区别。GADA是公认的诊断 LADA最敏感的免疫指标［7，14］。GADA出现早且持续时间长，对胰岛功能预测价值明确［52，82］，其检测方法已标准化，临床应用广泛。GADA的检测方法包括免疫印迹法、免疫酶活性沉淀法、酶联免疫吸附法、放射配体法、电化学发光法等，其中放射配体法是GADA检测的金标准［83］。胰岛自身抗体检测亟需标准化，放射配体

法可作为现阶段我国胰岛自身抗体检测的推荐方法［84］。如无条件开展放射配体法，推荐采用经国际

标准化评估的敏感性和特异性较高的其他检测方

法，或将样本送符合国际标准化的中心检测。胰岛

*$'$

细胞抗体（ICA）由于检测标准化困难，近期应用减少。LADA筛查的二线抗体是 IA⁃2A、ZnT8A［35，85］和

? /$'$

IAA［33］。由于GADA筛查存在种族差异，高加索人

? J%0,JNJPJ

群 LADA患者 GADA阳性率超过 90%［7，35］，而中国

? J

人群 LADA患者GADA阳性率仅为 67%［14］，故中国人群 LADA筛查常在 GADA基础上，联合 IA⁃2A、ZnT8A和 IAA检测以提高诊断敏感性。再者，

,$$J=Q7$J,$$7VSDQ$

CPH⁃A、SOX13抗体等三线抗体，阳性率低，临床应用受限［36⁃37］。新型胰岛自身抗体 Tspan7A在 LADA

7 JJ

患者中的阳性率为 21.4%，且可预测 LADA胰岛功

J

能衰竭，是有希望的新型免疫标志物［31］。

4.关于胰岛自身免疫 T细胞：采用细胞免疫印迹技术研究发现，部分抗体阴性的临床诊断 T2DM的患者存在对胰岛蛋白的细胞免疫反应［38，86⁃87］。这类 LADA患者，因胰岛抗体阴性、而外周血 T细胞对胰岛抗原呈增殖反应，被称为“T⁃LADA”［88］，其胰

岛 功 能 衰 竭 快 于 T2DM［89］。 我 国 研 究 也 证 实T⁃LADA的存在［90］。酶联免疫斑点（ELISPOT）试验显示，LADA存在GAD65反应性T细胞［91］，提示T细胞联合胰岛抗体检测可提高诊断灵敏度［92⁃93］。采用多聚体技术检测发现，LADA存在前胰岛素原特异性CD8+T细胞，但其频率和增殖潜能低于T1DM，这可能与 LADA的进展缓慢有关［94］。由于 T细胞检测要求较高，建议有条件的单位开展，为抗体阴性的LADA提供细胞免疫诊断手段。（二）诊断路径

鉴于早期精准分型对于治疗具有重要的指导作用，而 LADA患者早期临床表现无特异性，且部分低滴度GADA抗体随着病程延长而呈现滴度下降甚或转为阴性［95］，因此，本共识建议对所有新诊断的表型为 T2DM的患者进行GADA筛查，旨在尽早、避免遗漏地诊断 LADA。 GADA为首选筛查抗体，而其联合 IA⁃2A、ZnT8A、IAA与Tspan7A检测可提高LADA检出率。如果考虑成本和检测可及性，建议选择具有 LADA高危因素的糖尿病患者进行抗体筛查。LADA高危者可伴有以下临床特征：有T1DM或自身免疫病家族史、非肥胖体型（BMI<25 kg/m2）、起病年龄<60岁。如果患者GADA阳性，可诊断为 LADA；如果 GADA阴性，但临床高度疑似 LADA，应 进 一 步 检 测 IA⁃2A、ZnT8A、IAA 或Tspan7A等胰岛自身抗体；有条件尚可行胰岛抗原特异性T细胞检测。LADA的诊断路径见图1。

注：IAA检测适用于使用胰岛素未超过 1周的新发糖尿病患者。LADA为成人隐匿性自身免疫糖尿病；GADA为谷氨酸脱羧酶自身抗体；IA⁃2A为蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体；ZnT8A为锌转运体 8自身抗体；IAA为胰岛素自身抗体；Tspan7A为跨膜蛋白7自身抗体

图1 成人隐匿性自身免疫糖尿病的诊断路径图

专家委员会成员（按姓氏拼音排序）：包玉倩（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科）；陈丽（山东大学齐鲁医院内分泌科）；单忠艳（中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科）；郭立新（卫生部北京医院内分泌科）；洪天配（北京大学第三医院内分泌科）；姬秋和（空军军医大学西京医院内分泌内科）；纪立农（北京大学人民医院内分泌科）；贾伟平（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科）；姜宏卫（河南科技大学第一附属医院内分泌科）；匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科）；邝建（广东省人民医院内分泌科）；雷闽湘（中南大学湘雅医院内分泌科）；

李启富（重庆医科大学附属第一医院内分泌内科）；李霞（中南大学湘雅二医院代谢内分泌科）；李益明（复旦大学附属华山医院内分泌科）；刘静（甘肃省人民医院内分泌科）；刘铭（天津医科大学总医院内分泌代谢科）；刘煜（南京医科大学附属逸夫医院内分泌科）；柳洁（山西省人民医院内分泌科）；母义明（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；宁光（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科）；秦贵军（郑州大学第一附属医院内分泌与代谢病科）；全会标（海南省人民医院内分泌科）；施秉银（西安交通大学第一附属医院内分泌代谢科）；苏恒（云南省第一人民医院内分泌代谢科）；孙子林（东南大学附属中大医院内分泌科）；童南伟（四川大学华西医院内分泌代谢科）；王卫庆（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科）；翁建平（中国科学技术大学附属第一医院内分泌科）；肖海鹏（中山大学附属第一医院内分泌内科）；肖新华（北京协和医院内分泌科）；薛耀明（南方医科大学附属南方医院内分泌代谢科）；阎德文（深圳市第二人民医院内分泌科）；杨金奎（首都医科大学同仁医院内分泌科）；杨立勇（福建医科大学附属第一医院内分泌科）；杨涛（南京医科大学第一附属医院内分泌科）；杨文英（中日友好医院内分泌科）；曾天舒（华中科技大学同济医学院协和医院内分泌科）；张俊清（北京大学第一医院内分泌内科）；赵家军（山东第一医科大学附属省立医院内分泌科）；赵志刚（河南大学附属郑州颐和医院内分泌科）；周智广（中南大学湘雅二医院代谢内分泌科）；朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科）；邹大进（上海市第十人民医院内分泌代谢科）

编写委员会成员：曹楚晴、超晨、陈智鹰、邓超、何斌斌、侯粲、黄干、罗说明、时夏捷、王臻、武超、夏影、肖扬、谢志国、颜湘、杨琳、刘冰雯（中南大学湘雅二医院代谢内分泌科）编写秘书：罗说明（中南大学湘雅二医院代谢内分泌科）

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

表1 LADA治疗药物选择的建议

药物胰岛素

DPP⁃4i TZDs GLP⁃1RA SGLT2i

双胍类

磺脲类

维生素D雷公藤多甙

作用机制

促进胰岛休息和诱导免疫耐受

抑制免疫细胞CD26分子DPP⁃4酶活性

激活细胞内PPAR，有抗炎免疫调节作用

激活免疫细胞GLP⁃1R，发挥免疫调节作用

抑制肾小管近端钠⁃糖共转运体，促进尿糖排泄

改善胰岛素敏感性

刺激、激活胰岛β细胞释放胰岛素

经维生素D受体发挥抗炎免疫调节作用

抗炎免疫调节作用，调节T细胞亚群

胰岛功能保护作用有

有有

NA NA NA

无有有

推荐意见

尽早用于GADA高滴度、低C肽或血糖控制差的LADA患者无禁忌症的LADA患者

无用药禁忌的 LADA患者需关注水肿、心功能、骨折等不良反应用于有一定胰岛功能的LADA患者

用于 C肽较高且有心肾病发症或超重的LADA患者。注意DKA风险，监测血酮可采用二甲双胍联合适宜药物治疗 LADA患者 LADA患者应避免使用

早期联合治疗LADA患者

试用小剂量联合治疗LADA患者

证据等级高

中中

低低

低

中中低

注：LADA为成人隐匿性自身免疫糖尿病；GADA为谷氨酸脱羧酶自身抗体；DPP⁃4i为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；TZDs为噻唑烷二酮类；PPAR为过氧化物酶体增殖物激活受体；GLP⁃1RA为胰高糖素样肽⁃1受体激动剂；SGLT2i为钠⁃葡萄糖共转运蛋白 2抑制剂；DKA为糖尿病酮症酸中毒；NA为无可利用的数据或资料

[34] Huang G, Xiang Y, Pan L, et al. Zinc transporter 8 autoantibody (ZnT8A) could help differentiate latent autoimmune diabetes in adults (LADA) from phenotypic type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2013,29(5):363‐368. DOI: 10.1002/dmrr.2396.

[35] Lampasona V, Petrone A, Tiberti C, et al. Zinc transporter 8 antibodies complement GAD and IA‐2 antibodies in the

identification and characterization of adult‐onset autoimmune diabetes: non insulin requiring autoimmune diabetes (NIRAD) 4[J]. Diabetes Care, 2010, 33(1):104‐108. DOI: 10.2337/dc08‐2305.

[36] Yang L, Zhou ZG, Tan SZ, et al. Carboxypeptidase‐H autoantibodies differentiate a more latent subset of autoimmune diabetes from phenotypic type 2 diabetes among Chinese adults[J]. Ann N Y Acad Sci, 2008, 1150:263‐266. DOI: 10.1196/annals.1447.037.

[45] Xing Y, Lin Q, Tong Y, et al. Abnormal neutrophil transcriptional signature may predict newly diagnosed latent autoimmune diabetes in adults of South China[J].

Front Endocrinol (Lausanne), 2020, 11: 581902. DOI:

10.3389/fendo.2020.581902.

[46] Wang Z, Xie Z, Lu Q, et al. Beyond Genetics: what causes type 1 diabetes[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2017, 52(2):273‐286. DOI: 10.1007/s12016‐016‐8592‐1.

[47] Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children[J]. JAMA, 2013, 309(23): 2473‐2479.

DOI: 10.1001/jama.2013.6285.

[48] 侯粲, 王建平, 杨琳, 等 . 成人隐匿性自身免疫糖尿病患者一级亲属的免疫特征及胰岛功能变化[J]. 中华医学杂志 ,2009, 89(26): 1820‐1824. DOI: 10.3760/cma. j. issn.

0376‐2491.2009.26.009.

[49] Regnell SE, Lernmark Å. Early prediction of autoimmune(type 1) diabetes[J]. Diabetologia, 2017, 60(8):1370‐1381. DOI: 10.1007/s00125‐017‐4308‐1.

[50] 周智广, 伍汉文 . 成人隐匿性自身免疫性糖尿病的诊断与治疗[J]. 中华内分泌代谢杂志, 1998, (1):1. DOI: 10.3760/j.

issn:1000‐6699.1998.01.001.

[51] Yang L, Liu X, Liang H, et al. Pathophysiological characteristics in patients with latent autoimmune diabetes in adults using clamp tests: evidence of a continuous disease spectrum of diabetes[J]. Acta Diabetol, 2019, 56(11): 1217‐1224. DOI: 10.1007/s00592‐019‐01387‐6.

[52] Li X, Chen Y, Xie Y, et al. Decline pattern of beta‐cell

function in adult‐onset latent autoimmune diabetes: an 8‐year prospective study[J]. J Clin Endocrinol Metab,2020, 105(7):dgaa205.DOI: 10.1210/clinem/dgaa205.

[53] Yang L, Zhou ZG, Huang G, et al. Six‐year follow‐up of pancreatic beta cell function in adults with latent autoimmune diabetes[J]. World J Gastroenterol, 2005,11(19):2900‐2905. DOI: 10.3748/wjg.v11.i19.2900.

[54] Liu L, Li X, Xiang Y, et al. Latent autoimmune diabetes in

adults with low‐titer GAD antibodies: similar disease progression with type 2 diabetes: a nationwide,multicenter prospective study (LADA China Study 3) [J].

Diabetes Care, 2015, 38(1): 16‐21. DOI: 10.2337/dc14‐1770.

[55] Achenbach P, Hawa MI, Krause S, et al. Autoantibodies to

N‐terminally truncated GAD improve clinical phenotyping

of individuals with adult‐onset diabetes: Action LADA 12[J]. Diabetologia, 2018, 61(7): 1644‐1649. DOI:

10.1007/s00125‐018‐4605‐3.

[56] Lu J, Ma X, Zhang L, et al. Glycemic variability assessed by continuous glucose monitoring and the risk of diabetic retinopathy in latent autoimmune diabetes of the adult and type 2 diabetes[J]. J Diabetes Investig, 2019, 10(3):753‐759. DOI: 10.1111/jdi.12957.

[57] Buzzetti R, Zampetti S, Maddaloni E. Adult‐onset autoimmune diabetes: current knowledge and implications for management[J]. Nat Rev Endocrinol,2017, 13(11):674‐686. DOI: 10.1038/nrendo.2017.99.

[58] Hawa MI, Thivolet C, Mauricio D, et al. Metabolic syndrome and autoimmune diabetes: action LADA 3[J].

Diabetes Care, 2009, 32(1): 160‐164. DOI: 10.2337/dc08‐1419.

[59] Wod M, Yderstræde KB, Halekoh U, et al. Metabolic risk profiles in diabetes stratified according to age at onset,

islet autoimmunity and fasting C‐peptide[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2017, 134: 62‐71. DOI: 10.1016/j.

diabres.2017.09.014.

[60] Hjort R, Ahlqvist E, Carlsson PO, et al. Overweight, obesity and the risk of LADA: results from a Swedish case‐control study and the Norwegian HUNT Study[J]. Diabetologia,2018, 61(6): 1333‐1343. DOI: 10.1007/s00125‐018‐4596‐0.

[61] Li X, Cao C, Tang X, et al. Prevalence of metabolic

syndrome and its determinants in newly‐diagnosed

adult‐onset diabetes in China: a multi‐center,

cross‐sectional survey[J]. Front Endocrinol (Lausanne),2019, 10:661. DOI: 10.3389/fendo.2019.00661.

[62] Zinman B, Kahn SE, Haffner SM, et al. Phenotypic

characteristics of GAD antibody‐positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in North America and Europe[J]. Diabetes, 2004, 53(12): 3193‐3200. DOI:

10.2337/diabetes.53.12.3193.

[63] Xiang Y, Zhou P, Li X, et al. Heterogeneity of altered cytokine levels across the clinical spectrum of diabetes in China[J]. Diabetes Care, 2011, 34(7): 1639‐1641. DOI:

[69] Lu J, Hou X, Zhang L, et al. Associations between clinical characteristics and chronic complications in latent autoimmune diabetes in adults and type 2 diabetes[J].

Diabetes Metab Res Rev, 2015, 31(4): 411‐420. DOI:

10.1002/dmrr.2626.

[70] Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, et al. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA) [J]. Diabetes Care,1999, 22(8):1347‐1353. DOI: 10.2337/diacare.22.8.1347.

[71] Luk A, Lau E, Lim C, et al. Diabetes‐related complications

and mortality in patients with young‐onset latent autoimmune diabetes: a 14‐year analysis of the prospective Hong Kong diabetes register[J]. Diabetes Care, 2019, 42(6):1042‐1050. DOI: 10.2337/dc18‐1796.

[72] Maddaloni E, Coleman RL, Agbaje O, et al. Time‐varying risk of microvascular complications in latent autoimmune diabetes of adulthood compared with type 2 diabetes in adults: a post‐hoc analysis of the UK prospective diabetes study 30‐year follow‐up data (UKPDS 86) [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(3): 206‐215. DOI: 10.1016/S2213‐8587(20)30003‐6.

[73] Balme M, McAllister I, Davis WA, et al. Retinopathy in latent autoimmune diabetes of adults: the fremantle diabetes study[J]. Diabet Med, 2002, 19(7):602‐605. DOI:

10.1046/j.1464‐5491.2002.00739.x.

[74] Wang C, Lu J, Lu W, et al. Evaluating peripheral nerve function in asymptomatic patients with type 2 diabetes or latent autoimmune diabetes of adults (LADA): results from nerve conduction studies[J]. J Diabetes Complications, 2015, 29(2): 265‐269. DOI: 10.1016/j.

jdiacomp.2014.11.001.

[75] Alam U, Jeziorska M, Petropoulos IN, et al. Latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA) is associated with small fibre neuropathy[J]. Diabet Med, 2019, 36(9):1118‐1124. DOI: 10.1111/dme.13888.

[76] Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome[J]. Diabetes Care, 2001, 24(4): 683‐689. DOI:

10.2337/diacare.24.4.683.

[77] Olsson L, Grill V, Midthjell K, et al. Mortality in adult‐onset autoimmune diabetes is associated with poor glycemic control: results from the HUNT Study[J]. Diabetes Care,2013, 36(12):3971‐3978. DOI: 10.2337/dc13‐0564.

Identification of autoantibody‐negative autoimmune type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2011, 34(1):168‐173. DOI: 10.2337/dc10‐0579.

[88] Rolandsson O, Palmer JP. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) is dead: long live autoimmune diabetes![J].

[93] 唐维, 梁慧迎, 袁娇, 等 . 酶联免疫斑点直接法与预孵育法检测胰岛抗原特异性T细胞反应的比较[J]. 中华医学杂志,2020, 100(24): 1856‐1860. DOI: 10.3760/cma. j.

cn112137‐20191128‐02591.

[94] Sachdeva N, Paul M, Badal D, et al. Preproinsulin specific CD8+T cells in subjects with latent autoimmune diabetes show lower frequency and different pathophysiological characteristics than those with type 1 diabetes[J]. Clin

Immunol, 2015, 157(1): 78‐90. DOI: 10.1016/j. clim.

2015.01.005.

[95] Huang G, Yin M, Xiang Y, et al. Persistence of glutamic acid decarboxylase antibody (GADA) is associated with clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in adults: a prospective study with 3‐year follow‐up[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2016, 32(6): 615‐622. DOI: 10.1002/dmrr.2779.

[96] 李霞, 周智广, 黄干, 等 . 两种成人隐匿性自身免疫糖尿病亚型的谷氨酸脱羧酶抗体界值的探讨[J]. 中华糖尿病杂志 , 2005, 13(1): 34‐38. DOI: 10.3321/j. issn: 1006‐6187.

2005.01.012.

[97] Zampetti S, Campagna G, Tiberti C, et al. High GADA titer increases the risk of insulin requirement in LADA patients: a 7‐year follow‐up (NIRAD study 7) [J]. Eur J Endocrinol, 2014, 171(6): 697‐704. DOI: 10.1530/

EJE‐14‐0342.

[98] Bottazzo GF, Bosi E, Cull CA, et al. IA‐2 antibody prevalence and risk assessment of early insulin requirement in subjects presenting with type 2 diabetes(UKPDS 71) [J]. Diabetologia, 2005, 48(4): 703‐708. DOI:

10.1007/s00125‐005‐1691‐9.

[99] 黄干, 孙贵中, 杨琳, 等 . 锌转运体8自身抗体和蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体对成人隐匿性自身免疫糖尿病患者胰岛功能的影响[J]. 中华医学杂志 , 2015, 95(20):1563‐1567.

DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376‐2491.2015.20.004.

[100] Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.

Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J]. Diabet Med,1998,

15(7): 539‐553.

DOI:

10.1002/(SICI)1096‐9136(199807)15∶ 7&lt; 539:: AID‐DIA668&gt; 3.0.

CO;2‐S.

[101] 罗说明, 邓敏, 李霞, 等 . 糖尿病分型,路在何方?[J]. 中华糖尿 病 杂 志 , 2021, 13(2): 196‐199. DOI: 10.3760/cma. j.

cn115791‐20200214‐00073.

[102] American Diabetes Association. 6. Glycemic targets:

standards of medical care in diabetes‐2021[J]. Diabetes Care, 2021, 44(Suppl 1): S73‐S84. DOI: 10.2337/dc21‐S006.

[103] American Diabetes Association. 14. Management of diabetes in pregnancy: standards of medical care in

diabetes‐2021[J]. Diabetes Care, 2021, 44(Suppl 1):S200‐S210. DOI: 10.2337/dc21‐S014.

[104] Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation:recommendations from the international consensus on time in range[J]. Diabetes Care, 2019, 42(8): 1593‐1603.

DOI: 10.2337/dci19‐0028.

[105] Knip M. Metabolically inactive insulin: friend or foe in the prevention of autoimmune diabetes? [J]. Diabetologia,2017, 60(8): 1382‐1384. DOI: 10.1007/s00125‐017‐4319‐y.

[106] Kasuga A, Maruyama T, Nakamoto S, et al. High‐titer autoantibodies against glutamic acid decarboxylase plus

autoantibodies against insulin and IA‐2 predicts insulin requirement in adult diabetic patients[J]. J Autoimmun,1999, 12(2):131‐135. DOI: 10.1006/jaut.1998.0261.

[107] Kim SJ, Nian C, Doudet DJ, et al. Dipeptidyl peptidase Ⅳinhibition with MK0431 improves islet graft survival in

diabetic NOD mice partially via T‐cell modulation[J].

Diabetes, 2009, 58(3):641‐651. DOI: 10.2337/db08‐1101.

[108] Zhao Y, Yang L, Xiang Y, et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β‐cell function in patients

with recent‐onset latent autoimmune diabetes in adults:one year prospective study[J]. J Clin Endocrinol Metab,2014, 99(5):E876‐E880. DOI: 10.1210/jc.2013‐3633.

[109] Yang L, Liang H, Liu X, et al. Islet function and insulin sensitivity in latent autoimmune diabetes in adults taking sitagliptin: a randomized trial[J]. J Clin Endocrinol Metab,2021, 106(4): e1529‐e1541. DOI: 10.1210/clinem/dgab026.

[110] Awata T, Shimada A, Maruyama T, et al. Possible

long‐term efficacy of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor, for slowly progressive type 1 diabetes(SPIDDM) in the stage of non‐insulin‐dependency: an

open‐label randomized controlled pilot trial (SPAN‐S) [J].

Diabetes Ther, 2017, 8(5): 1123‐1134. DOI: 10.1007/s13300‐017‐0299‐7.

[111] Buzzetti R, Pozzilli P, Frederich R, et al. Saxagliptin

improves glycaemic control and C‐peptide secretion in latent autoimmune diabetes in adults (LADA)[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2016, 32(3): 289‐296. DOI: 10.1002/dmrr.2717.

[112] Johansen OE, Boehm BO, Grill V, et al. C‐peptide levels in latent autoimmune diabetes in adults treated with linagliptin versus glimepiride: exploratory results from a 2‐year double‐blind, randomized, controlled study[J].

Diabetes Care, 2014, 37(1): e11‐e12. DOI: 10.2337/dc13‐1523.

[113] Vaccaro O, Lucisano G, Masulli M, et al. Cardiovascular effects of pioglitazone or sulfonylureas according to pretreatment risk: moving toward personalized care[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(8): 3296‐3302. DOI:

10.1210/jc.2019‐00361.

[114] Wilcox R, Kupfer S, Erdmann E. Effects of pioglitazone on

major adverse cardiovascular events in high‐risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone clinical trial in macro vascular events(PROactive 10) [J]. Am Heart J, 2008, 155(4): 712‐717.

DOI: 10.1016/j.ahj.2007.11.029.

[115] Yang Z, Zhou Z, Li X, et al. Rosiglitazone preserves islet

beta‐cell function of adult‐onset latent autoimmune diabetes in 3 years follow‐up study[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 83(1): 54‐60. DOI: 10.1016/j. diabres. 2008.

09.044.

[116] 胡瑛, 苏欣, 刘灵佳, 等 . 胰升糖素样肽1类似物利拉鲁肽对正常人和 1 型糖尿病患者 CD4+CD25‐T细胞增殖的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志 , 2013, 29(6): 474‐478. DOI:

10.3760/cma.j.issn.1000‐6699.2013.06.007.

[117] Hadjiyanni I, Siminovitch KA, Danska JS, et al.

Glucagon‐like peptide‐1 receptor signalling selectively regulates murine lymphocyte proliferation and maintenance of peripheral regulatory T cells[J].

Diabetologia, 2010, 53(4): 730‐740. DOI: 10.1007/s00125‐009‐1643‐x.

[118] Pozzilli P, Leslie RD, Peters AL, et al. Dulaglutide treatment results in effective glycaemic control in latent autoimmune diabetes in adults (LADA): a post‐hoc

analysis of the AWARD‐2, ‐4 and‐5 Trials[J]. Diabetes Obes Metab, 2018, 20(6): 1490‐1498. DOI: 10.1111/dom.13237.

[119] Jones AG, McDonald TJ, Shields BM, et al. Markers of

β‐Cell failure predict poor glycemic response to GLP‐1 receptor agonist therapy in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2016, 39(2):250‐257. DOI: 10.2337/dc15‐0258.

[120] Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and chronic kidney disease[J]. N Engl J Med,2021, 384(2):129‐139. DOI: 10.1056/NEJMoa2030186.

[121] Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure[J]. N Engl J Med, 2021, 384(2): 117‐128. DOI: 10.1056/NEJMoa2030183.

[122] Mathieu C, Dandona P, Birkenfeld AL, et al. Benefit/risk profile of dapagliflozin 5 mg in the DEPICT‐1 and‐2 trials in individuals with type 1 diabetes and body mass index ≥27 kg/m(2) [J]. Diabetes Obes Metab, 2020, 22(11):2151‐2160. DOI: 10.1111/dom.14144.

[123] Chen MB, Xu RJ, Zheng QH, et al. Efficacy and safety of sotagliflozin adjuvant therapy for type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta‐analysis[J].

Medicine (Baltimore), 2020, 99(33): e20875. DOI:

10.1097/MD.0000000000020875.

[124] Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, et al. Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double‐blind, randomised,

placebo‐controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol,2017, 5(8): 597‐609. DOI: 10.1016/S2213‐8587(17)30194‐8.

[125] Cree‐Green M, Bergman BC, Cengiz E, et al. Metformin improves peripheral insulin sensitivity in youth with type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(8):3265‐3278. DOI: 10.1210/jc.2019‐00129.

[126] Livingstone R, Boyle JG, Petrie JR. A new perspective on metformin therapy in type 1 diabetes[J]. Diabetologia,2017, 60(9): 1594‐1600. DOI: 10.1007/s00125‐017‐4364‐6.

[127] Hals IK, Fiskvik Fleiner H, Reimers N, et al. Investigating optimal β‐cell‐preserving treatment in latent autoimmune diabetes in adults: Results from a 21‐month randomized trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(10):2219‐2227. DOI: 10.1111/dom.13797.

[128] Maruyama T, Tanaka S, Shimada A, et al. Insulin

intervention in slowly progressive insulin‐dependent(type 1) diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab,2008, 93(6):2115‐2121. DOI: 10.1210/jc.2007‐2267.

[129] Thunander M, Thorgeirsson H, Törn C, et al. β‐cell function and metabolic control in latent autoimmune diabetes in adults with early insulin versus conventional treatment: a 3‐year follow‐up[J]. Eur J Endocrinol, 2011,164(2):239‐245. DOI: 10.1530/EJE‐10‐0901.

[130] Maedler K, Carr RD, Bosco D, et al. Sulfonylurea induced

beta‐cell apoptosis in cultured human islets[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(1): 501‐506. DOI: 10.1210/jc.2004‐0699.

[131] Infante M, Ricordi C, Sanchez J, et al. Influence of vitamin

D on islet autoimmunity and beta‐cell function in type 1 diabetes[J]. Nutrients, 2019, 11(9): 2185. DOI: 10.3390/nu11092185.

[132] Li X, Liao L, Yan X, et al. Protective effects of 1‐alpha‐hydroxyvitamin D3 on residual beta‐cell function

in patients with adult‐onset latent autoimmune diabetes(LADA)[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2009, 25(5):411‐416.

DOI: 10.1002/dmrr.977.

[133] Pinheiro MM, Pinheiro F, Trabachin ML. Dipeptidyl

peptidase‐4 inhibitors (DPP‐4i) combined with vitamin D3: an exploration to treat new‐onset type 1 diabetes mellitus and latent autoimmune diabetes in adults in the future[J]. Int Immunopharmacol, 2018, 57: 11‐17. DOI:

10.1016/j.intimp.2018.02.003.

[134] Zhang Z, Yan X, Wu C, et al. Adding vitamin D3 to the

dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor saxagliptin has the potential to protect β‐cell function in LADA patients: a 1‐year pilot study[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2020, 36(5):e3298. DOI: 10.1002/dmrr.3298.

[135] 欧阳玲莉, 周智广, 彭健, 等 . 雷公藤多甙治疗LADA的初步临 床 观 察 [J]. 中 国 糖 尿 病 杂 志 , 2000, 8(1): 7‐9. DOI:

10.3321/j.issn:1006‐6187.2000.01.002.

[136] Krause S, Landherr U, Agardh CD, et al. GAD autoantibody affinity in adult patients with latent autoimmune diabetes, the study participants of a GAD65 vaccination trial[J]. Diabetes Care, 2014, 37(6): 1675‐1680. DOI:

10.2337/dc13‐1719.

[137] Atkinson MA, Roep BO, Posgai A, et al. The challenge of modulating β‐cell autoimmunity in type 1 diabetes[J].

Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(1): 52‐64. DOI:

10.1016/S2213‐8587(18)30112‐8.

[138] Roep BO, Wheeler D, Peakman M. Antigen‐based immune modulation therapy for type 1 diabetes: the era of precision medicine[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019,7(1):65‐74. DOI: 10.1016/S2213‐8587(18)30109‐8.

·文献速览·

患者个体化模拟到底有多精确？在针对复杂泌尿外科手术而开展的患者个体化模拟手术中应用3D打印和建模技术的准确性分析

Melnyk R, Oppenheimer D, Ghazi AE. How specific are patient‐specific simulations? Analyzing the ac‐curacy of 3D‐printing and modeling to create patient‐specific rehearsals for complex urological pro‐cedures[J]. World J Urol, 2021. DOI: 10.1007/s00345‐021‐03797‐0.

电脑软件和三维（three dimension，3D）打印等技术的进步降低了模型制造的复杂度以及成本，并增加了其在医疗领域应用的可及度。在泌尿外科领域，3D打印和建模技术现已常用于复杂泌尿外科手术的手术方案完善、手术操作培训和患者个体化模拟手术（patient⁃specific rehearsal，PSR）的开展。为了评估 3D打印和建模技术在解剖结构上的准确性，该研究分别选取了 10例机器人辅助肾部分切除术（robotic⁃assisted partial nephrectomy，RAPN）和经皮肾镜取石术（percutaneous nephrolithotomy，PCNL）的 PSR水凝胶3D打印模型，首先分别对 20例 3D打印模型进行计算机辅助设计（computer⁃aided design，CAD）模型重建，然后分别将以上新获取的 20例CAD模型与其对应的原CAD模型在几何相似性（geometric similarity）、体积重叠程度（volumetricoverlap）和空间对齐程度（alignment）三方面进行比较，最后通过均数进行比较。在几何相似性的比较中，RAPN 3D打印模型的所有结构（包括肾实质、肿瘤、肾动静脉和集合系统）均有 80%以上的点偏差<3 mm，而PCNL 3D打印模型的结石和集合系统偏差<3 mm的点分别为 94%和 59%；在体积重叠程度的比较中，除RAPN 3D打印模型的动脉结构吻

合程度较差外，余结构均较为理想，而PCNL 3D打印模型的结石吻合程度较为理想；在空间对齐程度的比较中，RAPN3D打印模型的肿瘤结构与肾实质对齐最理想，有 75%的点偏差<3 mm，而 PCNL 3D打印模型最理想的对齐参考物为肋骨尖端，偏差为0.1%。

该研究首次对 PSR水凝胶 3D打印模型的解剖结构准确性进行了评估，并采取了形状、体积和空间位置相结合和电脑软件精确计算比较的方法，对泌尿外科复杂的肾脏模拟手术模型按不同的组织成分进行了验证。评估的结果显示，3D打印模型的解剖结构准确性尚可，与实际解剖结构的误差处于可接受范围内，保证了从模拟手术向实际手术环境转换过程的可行性。但更重要的是，该研究为模拟手术平台的质量控制提供了几种可能的衡量标准。因为 3D打印这种新兴技术的临床应用对患者的预后存在重要影响，所以目前在打印建模、质量控制等方面如何标准化仍然仍处于继续探索的阶段。

（编译：王小川 首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科）

目录（医脉通临床指南整理）

摘要

成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）

中国医师协会内分泌代谢科医师分会 国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）

通信作者：周智广，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 糖尿病免疫学教育部重点实验室 国家代谢性疾病临床医学研究中心，长沙 410011，Email：zhouzhiguang@csu.edu.cn

【摘要】 成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）是由于胰岛β细胞遭受缓慢自身免疫损害引起的糖尿病类型。依据病因学分类，LADA应属于 1型糖尿病的自身免疫亚型。LADA早期不依赖胰岛素治疗，易误诊为 2型糖尿病。我国LADA患病率在全球处于较高水平，患病人数居世界首位。早期诊断和及时正确干预有利于延缓 LADA病情发展。为规范 LADA综合管理，中国医师协会内分泌代谢科医师分会和国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）特组织专家对首版共识进行修订，形成了《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）》，内容涵盖LADA流行病学、遗传学、免疫学特征、临床表现、诊断与分型、治疗与管理。本共识将有助于传递新近重要临床进展，指导临床实践。

【关键词】 糖尿病； 成人隐匿性自身免疫糖尿病； 诊断； 治疗； 共识

基金项目：国家重点研发计划（2016YFC1305000、2016YFC1305001）；国家科技支撑计划（2013BAI09B12、2015BAI12B13）

指南注册：国际实践指南注册平台（http：//www.guidelines⁃registry.org/），IPGRP⁃2021CN120

成 人 隐 匿 性 自 身 免 疫 糖 尿 病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）是指临床早期不依赖胰岛素治疗，以胰岛β细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征的糖尿病类型。在遗传背景、自身免疫反应、胰岛功能衰退速度、临床代谢特征等方面，LADA与经典的 1型糖尿病（T1DM）和 2型糖尿病（T2DM）均存在差异。LADA发病机制和临床表现具有高度异质性，备受专家学者与临床医师的关注。LADA患者的疾病进展、药物反应与个体的胰岛自身免疫和胰岛功能水平密切相关，提示 LADA精准分型以及个体化治疗的重要性。

LADA的归类、诊断标准及治疗一直存在争议。2019年世界卫生组织（WHO）将 LADA归为混合型糖尿病，认为 LADA是一种独立的糖尿病类型［1］；而美国糖尿病协会（ADA）将其归为 T1DM亚型［2］。2005年国际糖尿病免疫学会（IDS）提出了

LADA诊断标准［3］。2012年中华医学会糖尿病学分会发表了我国首个LADA诊疗共识《中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识》［4］。2020年国际专家组结合最新证据发布了首个国际 LADA治疗管理共识《Management of Latent Autoimmune Diabetes inAdults：A Consensus Statement From an InternationalExpert Panel》［5］。随着对 LADA研究认识的深入，LADA诊疗新方法和循证医学证据在不断积累。鉴于此，本共识专家委员会与编写委员会在 2012年《中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识》的基础上，结合国际研究进展尤其是我国的最新资料，从流行病学、遗传学、免疫学、临床特征、诊断分型、治疗管理等方面对 LADA共识予以更新，旨在推出新版LADA诊疗共识以更

·标准与规范·

DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20210629-01463

收稿日期 2021-06-29 本文编辑 梁明修

引用本文：中国医师协会内分泌代谢科医师分会,国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）.成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华医学杂志 , 2021, 101(38): 3077-3091. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210629-01463.

好地指导临床实践，并推动进一步研究以持续提

升LADA诊治水平。一、流行病学

LADA在全球普遍存在。我国LADA患病率处于较高水平，患病例数居世界首位。

LADA是我国成年人自身免疫糖尿病的最常见类型。

根据多项国际大规模流行病学研究报道，单一抗体筛查发现 LADA占初诊表型 T2DM的 2%~12%［6⁃10］。2006年全国 25个城市 46个中心开展的LADA China研究，通过单一谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）筛查发现，18岁以上我国初诊 T2DM患者中 LADA 患病率为 6.1%；若以 30岁为截点，则LADA患病率为 5.9%，且北方地区高于南方，呈现由东北向西南递减的趋势［8］。欧洲数项大型流调也报道了北高南低的 LADA患病状态［11］。无论在中国还是欧洲，这均与儿童 T1DM发病率的地理分布趋势一致［12］。2016年多中心流调数据显示，LADA患者占我国新发T1DM患者的65%［13］。在我国，采用多抗体联合筛查可将LADA检出率提高至 8.6%［14］。若依照 2018年糖尿病流调数据推测，则我国现有LADA患者逾 1 000万［13，15］。由此可见，LADA是我国成年人中最常见的自身免疫糖尿病类型；与全球比较，我国LADA的患病率较高，患病人数居世界首位。

二、遗传学特征

LADA发病的遗传背景具有 T1DM和 T2DM的易感基因，其遗传特征与T1DM类似。HLA-Ⅱ类基因是LADA的主要易感基因；HLA易感基因型存在种族差异。

LADA的发病具有显著的遗传背景。T1DM和 T2DM的易感基因均参与 LADA的发病［16⁃17］。在高加索人群中，40%~66%的 LADA患者有糖尿病家族史［18⁃19］；国内研究报道 25%的 LADA患者有糖尿病家族史［8，13］。

LADA遗传易感性关联最强的位点为人类白细胞抗原（HLA）基因，尤其是 HLA⁃Ⅱ类基因［20］。全基因组关联研究证实 LADA的遗传特征大部分与 经 典 T1DM 类 似 ，LADA 最 易 感 的 位 点 是HLA⁃DQB1基因 rs9273368［21］。但 LADA的HLA易感基因频率比经典 T1DM低。高加索人群及中国人群的研究均发现，HLA⁃Ⅱ类易感等位基因DR3、

一、流行病学

二、遗传学特征

DR4、DQ2和 DQ8频率由高到低的顺序为经典T1DM、LADA、T2DM和健康对照［6，8，22⁃23］。LADA的HLA易感基因型存在种族差异。高加索人群LADA患者易感基因型是DR3/DR4，而中国LADA患者最常见的HLA⁃Ⅱ类易感基因型是DR9/DR9［24］。T1DM相关的非HLA基因，包括胰岛素基因（INS）、细胞毒性 T淋巴细胞相关蛋白 4基因（CTLA4）、SH2B衔接蛋白 3基因（SH2B3）等，与LADA有关［21］。此外，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22 基 因（PTPN22） C1858T 与 高 滴 度 GADA 的LADA相关［25］。LADA也与 T2DM易感基因关联。转录因子7类似物 2（TCF7L2）是在LADA患者中研究最多的T2DM 易 感 基 因 。 荟 萃 分 析 显 示 ，TCF7L2 的rs7903146位点是欧洲高加索人群 LADA患者，尤其是超重患者的易感基因［26］。其他 T2DM易感基因 ZMIZ1基因、KCNQ1基因等也被发现与 LADA关联［16］。

近年，利用遗传风险评分模型（GRS）可识别出快速进展至胰岛素依赖的 LADA患者［27］。由于种族间的遗传异质性，中国人群的LADA遗传风险预测还有待于大样本的LADA全基因组研究。三、免疫学特征

LADA的免疫特征包括胰岛炎、胰岛自身抗体、胰岛抗原反应性T细胞等。GADA是 LADA患者最常见的胰岛自身抗体；联合抗体筛查可提高LADA诊断率。LADA是一种 T细胞介导的自身免疫性疾病，从病因发病学角度属于自身免疫介导的糖尿病类型。LADA的免疫学特征包括胰岛组织病理—胰岛炎及血液循环免疫异常—体液免疫和细胞免疫改变。

LADA的组织免疫病理特征是胰岛炎。研究显示LADA患者胰岛组织存在多种免疫细胞浸润，包括 CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD20+B细胞、CD68+巨噬细胞等［28⁃30］。同时，LADA患者胰岛中白细胞介 素⁃1β（IL⁃1β）、肿 瘤 坏 死 因 子⁃α（TNF⁃α）、IL⁃10等多种炎症因子水平升高［29］。LADA的体液免疫异常主要表现为患者血清中存在胰岛自身抗体。在 T1DM临床中常见的胰岛自身抗体有GADA、胰岛素自身抗体（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（IA⁃2A）、锌转运体 8自身抗体（ZnT8A）。其中，GADA是 LADA患者中最常

三、免疫学特征

见的胰岛自身抗体。在新诊断的表型为 T2DM的患者中，GADA阳性率 2.6%~10%［7⁃8，14］；GADA阳性率高于 IA⁃2A、ZnT8A、IAA等抗体［31⁃33］。一项纳入3 062例初诊 T2DM患者的 LADA China研究发现，GADA、IA⁃2A及 ZnT8A的阳性率依次为 6.43%、1.96%、1.99%；若以GADA、IA⁃2A或 ZnT8A任一抗体阳性诊断 LADA，其诊断阳性率为 8.62%［34］。在264例 LADA患者中，GADA阳性比例为 74.6%，IA⁃2A为 22.7%，ZnT8A为 23.1%。因此，多抗体联合筛查能提高 LADA诊断率，并能帮助预测 LADA的胰岛功能衰竭［35］。除此之外，LADA患者还可存在跨膜蛋白 7自身抗体（Tspan7A）［31］、羧基肽酶H自 身 抗 体（CPH⁃A）［36］、转 录 因 子 SOX13 抗 体（SOX13⁃A）［37］等。新近研究发现，21.4%的中国LADA患者呈Tspan7A抗体阳性［31］。LADA的细胞免疫异常主要表现为血循环中多种免疫细胞及其亚群数目比例和功能改变。

LADA患者外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，提示存在细胞介导的免疫反应［38］。调节性T细胞（Treg）可抑制致病性T细胞的活化，从而诱导免疫耐受。LADA患者CD4+T细胞Foxp3启动子区域甲基化程度增高，可导致 Treg数目减少和功能缺陷，诱发 LADA的自身免疫［39⁃40］。有研究报道T细胞亚群的分布与LADA患者的C肽水平相关，提示其可能用来预测LADA胰岛功能的变化［41］。研究发现，除T细胞外，LADA患者外周调节性B细胞（Breg）、边缘区B细胞（MZB）、滤泡状B细胞（FOB）频率较健康人群有显著改变，提示B细胞可能参与 LADA的病理机制［42］。NK细胞和中性粒细胞在固有免疫介导的局部免疫应答和联系适应性免疫应答中发挥重要作用。LADA患者外周NK细胞数量减少，NK细胞亚群频谱改变，中性粒细胞的RNA表达谱与健康对照存在差异，提示固有免疫也参与LADA的发病［43⁃45］。四、临床表现

LADA的自然病程可概括为四阶段：遗传易感期、免疫反应期、临床非胰岛素依赖期、临床胰岛素依赖期。

自身免疫所致胰岛 β细胞功能减退是推动 LADA病情进展和临床表现各异的关键。我国LADA患者 C肽减低速度是 T2DM的 3倍；其中GADA高滴度者胰岛功能衰退显著加快。LADA患者合并的代谢综合征及其组分、骨密

度改变，介于T1DM与T2DM之间。LADA的肾病及视网膜病变患病率随疾病进展而增加；其 ASCVD患病率及死亡率与 T2DM相似。

LADA易伴自身免疫甲状腺疾病，建议常规筛查其甲状腺功能和甲状腺自身抗体。

（一）自然病程

在遗传易感性、环境和表观遗传因素的作用下［40，46］，LADA早期表现为自身免疫性胰岛炎，存在针对 β细胞抗原的自身抗体［47］。胰岛自身抗体是自身免疫进程的标志物，也是预测发病风险的免疫指标。具有遗传易感基因且胰岛自身抗体阳性的 LADA患者一级亲属为罹患 LADA的高危人群［48］。值得注意的是，这种LADA早期无症状阶段可以先于糖尿病诊断数年，并且自身抗体的数量与疾病发病风险密切相关［49］。

LADA的临床过程可分为非胰岛素依赖阶段和胰岛素依赖阶段［10，50］。在非胰岛素依赖阶段，LADA处于临床早期，患者表现与T2DM相似，无典型的“三多一少”高血糖症状，口服降糖药物治疗可控制血糖，无自发酮症倾向。该阶段胰岛β细胞不仅仅数量下降，也存在功能异常，这是疾病进展的关键因素［30，51］。LADA的胰岛β细胞功能衰退速度较 T2DM快，但较经典 T1DM缓慢。其中低滴度GADA是 LADA患者 β细胞功能保留的预测因子［52］。部分低滴度 GADA的 LADA可伴胰岛素抵抗，而高滴度GADA或多个胰岛抗体阳性 LADA的胰岛 β细胞功能衰退较快，非胰岛素依赖阶段较短。

LADA的胰岛β细胞功能减退呈现先快后慢的双相模式［52］。当患者胰岛β细胞功能显著不足，导致糖尿病酮症或酸中毒，必须胰岛素治疗而进入胰岛素依赖阶段。我国 LADA患者 C肽减低速度是T2DM的 3倍［53］。LADA进展为胰岛素依赖的时间异质性大，与起病年龄、抗体滴度和多个胰岛抗体阳性有关［10，54］；其中GADA滴度是 LADA患者胰岛β细胞功能衰竭最强的预测指标。研究显示针对N⁃末端表位 GADA较全长 GADA能更好地预测LADA进展至依赖胰岛素治疗的状况［55］。（二）代谢特征 LADA的胰岛功能、胰岛素敏感性变化及代谢特征对于LADA治疗有指导意义。LADA患者的血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）水平介于 T1DM与T2DM之间，其血糖波动大于 T2DM［56⁃57］。LADA的

四、临床表现

体质指数（BMI）、腰围、腰臀比（WHR）、血压、甘油三酯均较 T2DM低［8，58］，而血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）较T1DM高［59］。与T2DM相比，LADA患者体型偏瘦。研究表明，超重或肥胖也是加速 LADA发生的危险因素，尤其有糖尿病家族史者更明显［60］。我国 LADA患者伴代谢综合征的比例较T2DM略低，但高于T1DM与健康对照［8，61］。LADA的胰岛素抵抗可能存在种族差异。高加索人群 LADA患者胰岛素抵抗程度较 T2DM轻［62］。而我国的一项研究采用高胰岛素正糖钳夹评价胰岛素敏感性，显示LADA胰岛素抵抗程度与T2DM相似［51］。LADA血循环中炎症细胞因子失衡所致胰岛素抵抗可能是其发生代谢综合征的重要

机制［63⁃64］。

LADA的代谢特征可因起病年龄不同而异。

与起病年轻者比，老年 LADA（起病年龄≥60岁）胰岛 β细胞功能较好，胰岛素抵抗更重，伴代谢综合征比例更高，其代谢特征与老年 T2DM相似［65］。另外，LADA患者的骨密度介于 T1DM和 T2DM之间，其骨转换指标与T2DM接近［66］。LADA伴骨质疏松症的比例高于健康人群，与 T1DM类似，胰岛 β细胞功能减退是骨量减少的重要原因［67］。

（三）慢性并发症

1.糖尿病微血管并发症：LADA的微血管并发症与血糖控制密切相关。在糖尿病早期（病程<5年），LADA视网膜及肾脏病变患病率与经典T1DM相似，低于T2DM［68⁃69］。随着病程延长（病程>5年），LADA血糖控制更差，其患病率接近甚至高于 T2DM［69⁃73］。与肾病及视网膜病变不同的是，LADA的神经病变患病率普遍高于T2DM［68，74⁃75］。2. 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 病（ASCVD）：ASCVD 在 LADA 中 普 遍 存 在 。 尽 管 LADA 的ASCVD高危因素如高血压、血脂紊乱、中心性肥胖均明显低于 T2DM［6⁃7，9］，但多数研究发现 LADA的ASCVD患病率及死亡率与 T2DM相似，这可能与LADA、T2DM发病机制或治疗不同有关［70，73，76⁃78］。LADA的 ASCVD患病率与 T1DM的比较结果存在争议［70⁃71，79］，可能与研究纳入的种族、代谢控制及病程不同有关。LADA并发症风险筛查和评估仍需进一步研究。

（四）伴发症

LADA易伴发其他自身免疫病或自身免疫相关抗体。较常见的自身免疫病包括自身免疫性甲状腺病、乳糜泻、Addison病和自身免疫性胃炎

等［32，80］。我国多中心研究发现，LADA患者甲状腺过氧化物酶抗体（TPO⁃Ab）、乳糜泻相关的转谷氨酰胺酶抗体（tTG⁃Ab）及 Addison病相关的 21羟化酶抗体（21OH⁃Ab）阳性率分别为 16.3%、2.1%、1.8%［32］。LADA最常伴甲状腺抗体 TPO⁃Ab及自身免疫甲状腺病［32］；且高滴度GADA的 LADA患者近 20%伴自身免疫甲状腺病，并以亚临床甲状腺功能异常最常见［80］。LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征（APS）的一个重要组成部分，常表现为伴发自身免疫甲状腺病的APS Ⅲ型，这可能与LADA患者携带HLA⁃Ⅱ类高危基因型有关。因此，本共识推荐LADA患者常规筛查TPO⁃Ab和甲状腺功能。五、诊断与分型

本共识根据病因分类，将LADA归类为自身免疫T1DM的缓慢进展亚型。LADA诊断标准：应同时具备下述三项：糖尿病起病年龄≥18岁；胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性；诊断糖尿病后不依赖胰岛素治疗至少6个月。建议对所有新诊断的表型为 T2DM的患者进行GADA筛查，以期早期诊断LADA。LADA可根据GADA滴度高低分为两个亚型：LADA⁃1型与LADA⁃2型。（一）诊断标准

本共识推荐 LADA的诊断标准为：（1）发病年龄≥18岁；（2）胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。具备上述3项，可以诊断LADA。围绕上述诊断标准，着重讨论下列几方面的问题：

相关指南

引用 / 出处

成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识(2021版). 2021.