幼年特发性关节炎临床诊断及治疗专家共识（2025版）

1 全身型 JIA

全身型 JIA 是儿童时期以高炎症状态为特点的一种发热、出疹性疾病,约占JIA患儿的10.7%[4]。全身型 JIA 可发生于任何年龄,但以5岁前略多见,无明显性别差异,年发病率大约是0.6例/10万人,年患病率为3.1例/10万人[5]。临床上一直采用2001年国际风湿病联盟提出并修订的JIA 分型标准,2019年儿童风湿病国际试验组织提出的JIA 新的分型标准,2023年EULAR和欧洲儿童风湿病学会(PReS)将全身性JIA和成人Still病统称为Still病[6]。

全身型 JIA 发病机制为遗传和环境因素共同

表1 JIA分型标准(2001年ILAR 标准与2019年PRINTO 标准)对比

|项目|定义|分型| |---|---|---| |2001年 ILAR 标准|JIA是一种原因不明的关节炎,发生在16岁以前,关节炎持续时间至少为6周;排除其他已知病因|①全身型 JIA;②少关节型 JIA;③RF 阳性多关节型 JIA;④RF 阴性多关节型 JIA;⑤银屑病关节炎;⑥附着点炎相关关节炎;⑦未分化关节炎| |2019年 PRINTO 标准|JIA是一种炎症疾病,发生在18岁前,炎症持续时间至少6周(必须满足JIA分型标准中的1个);排除其他已知病因|①全身型 JIA;②RF 阳性 JIA;③附着点炎/脊柱关节炎相关 JIA;④早发性 ANA 阳性 JIA;⑤其他 JIA;⑥未分类 JIA|

注:JIA:幼年特发性关节炎;ILAR:国际风湿病联盟;PRINTO:儿童风湿病国际试验组织;RF:类风湿因子;ANA:抗核抗体

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导致炎症失调和/或免疫耐受力丧失,既有固有免疫又有适应性免疫系统的异常激活,造成炎症小体活化,产生大量IL-1、IL-6、IL-18等炎性细胞因子,造成多系统炎症反应,引起全身症状和组织损伤[7]。

1.1 临床表现

sJIA 主要表现为发热、皮疹和关节炎,发热为弛张高热,皮疹的特点是“热出疹出,热退疹退(或减轻)”,部分患者无关节炎,而仅表现为关节痛。约半数患儿有肝脾肿大,约1/3患儿出现胸膜炎或心包炎。少部分患儿神经系统症状,一旦出现神经系统症状,需要警惕合并MAS。具体表现详见《幼年特发性关节炎诊疗规范》[3]。

sJIA 可发生 MAS 及间质性肺疾病,危及生命。MAS 发生在约 10%的全身型 JIA 患者中,可发生在疾病起始阶段和/或疾病过程中,特征是发热变为持续性而非间歇性高热,伴有肝肿大、中性粒细胞和血小板计数显著下降,ALT、AST、LDH、甘油三酯和血清铁蛋白(通常>10 000 µg/L)水平升高,CRP 水平极高,而 ESR 则因循环纤维蛋白原减少而降低。骨髓检查可能显示巨噬细胞吞噬造血细胞。如果未能及时识别和治疗,MAS可能会进展导致多器官衰竭。具体诊治将在后续详细阐述。高致死性弥漫性肺病患儿典型肺部高分辨 CT 表现为间隔增厚,累及多个肺叶周围伴或不伴磨玻璃影,病理表现为肺泡蛋白沉积症和/或内源性类脂性肺炎,死亡率高,5年生存率仅 42%,需格外引起重视[8-9]。

1.2 辅助检查

1.2.1 血常规:白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数、血小板计数明显升高;中等程度低色素、正常红细胞性贫血。

1.2.2 炎症指标:ESR 和 CRP 明显升高。铁蛋白(SF)是监测全身型 JIA 灵敏度及特异度较高的指标,监测水平与疾病活动度一致,通常高于 400 µg/L。血清淀粉样蛋白 A(SAA)在疾病活动期可显著升高,一般在 100 ng/L 以上。

1.2.3 其他实验室指标:肝酶升高、血钠及白蛋白降低;凝血功能异常主要表现为D-二聚体(D-dimer)升高、纤维蛋白原(FIB)升高;可并伴有多克隆高球蛋白血症。有条件情况下,可进行IL-18和/或S100蛋白(如钙结合蛋白)水平检测,其水平升高支持诊断。

1.2.4 影像学检查:关节影像学检查有助于了解关节病变情况,心电图、心脏彩色多普勒超声、肺部高分辨CT和头颅CT等有助于评估脏器受累情况,

必要时行头颅MRI。

1.2.5 其他检查:对全身型JIA存在可疑临床症状(如杵状指、持续性干嗽、呼吸急促)者需进一步行脉搏血氧监测、肺功能检查(特别是弥散功能测量)及6 min步行测试[9,10],肺功能检查通常可表现为小气道通气功能异常。

1.3 全身型 JIA 的分型标准

2001年国际风湿病联盟提出并修订的JIA分型标准和2019年儿童风湿病国际试验组织提出的JIA 新的分型标准中均对全身型JIA诊断标准和排除标准进行了描述[1-2]。2023年EULAR/PReS指南提出全身型JIA(斯蒂尔病)的早期识别特征包括[6]:①发热:体温≥39℃,持续至少7d,逐渐加剧;②皮疹:短暂,与发热高峰同时出现,以躯干为主,典型表现为红斑,也可能出现其他皮疹(如荨麻疹);③肌肉骨骼受累:关节痛/肌痛,明显的关节炎对诊断有支持作用,但不是必需的,可在疾病后期出现;④炎症反应明显,通常表现为中性粒细胞增多、CRP和SF升高。

进行全身型 JIA 诊断时,需与感染、血液肿瘤性疾病(特别是白血病、淋巴瘤和神经母细胞瘤)、传染病、其他免疫介导的炎症性疾病和单基因自身炎症性疾病进行鉴别诊断[5-6]。

1.4 治疗方案及原则

1.4.1 达标治疗(treat-to-target, T2T):全身型 JIA治疗需要达标治疗,最终目标为无药缓解。临床无疾病活动(CID)定义为无全身型 JIA相关症状并且ESR或CRP在正常范围内。缓解定义为临床无疾病活动状态持续至少6个月。《全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识(2022版)》指出早期治疗目标为[10]:治疗后7d内,体温稳定于正常水平,同时CRP至少改善50%;治疗后4周内,总体疾病活动度得到改善,即医师整体疾病活动评分(PGA)至少改善50%,活动性关节数目和/或SJIA疾病活动性评分(sJADAS)至少改善50%。2023年EULAR/PreS指南提出为达到最终目标,建议采用以下分阶段目标[6]:①7d时,发热症状消失且CRP下降>50%;②4周时,无发热,疾病活动(或肿胀)关节计数减少>50%,CRP正常,医生和患者/家长整体评估<20(0~100);③3个月时,临床无疾病活动,糖皮质激素(GLUCOCorticoid,GC)剂量低于0.2 mg·kg⁻$^{1}$·d⁻$^{1}$;④6个月时,临床无疾病活动,不再使用激素。

1.4.2 一般治疗:注意休息、均衡饮食保证足够热

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卡摄入。物理降温,避免接触疾病触发因素,如感染、致敏源等;监测生命体征、及时对症处理。

1.4.3 NSAIDs: 主要通过抑制环氧化酶的活性,减少前列腺素合成,从而发挥抗炎、镇痛和解热作用。包括布洛芬、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布,可改善全身型 JIA 发热症状、缓解关节疼痛,可与糖皮质激素和/或免疫抑制剂联合应用。常见的不良反应胃肠道反应和肾脏损伤等。

1.4.4 GC:因GC具有快速、强效的抗炎作用,建议sJIA患儿应早期加用,以达到迅速缓解疾病进展、降低炎症反应的目标。应用激素的剂量取决于全身炎症反应的程度。全身炎症反应呈轻中度的sJIA患儿,可口服醋酸泼尼松1~2 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,每日分2~3次服用,总量不超过60 mg/d。炎症反应重,疾病活动度高的sJIA患儿,需大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗,剂量为20~30 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,每日最大量不超过1g,连续3~5d为1个疗程,随后给予1~2 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$口服剂量泼尼松序贯治疗。根据疾病缓解情况,必要时可间隔3~5d行第2个疗程大剂量激素冲击加强治疗。GC虽有良好的抗炎作用,但长期、大量应用会出现库欣综合征、高血压、高血糖及生长发育受抑制等不良反应;容易合并细菌、真菌、病毒和/或结核感染;少数患儿可出现GC诱导骨质疏松症,甚至股骨头坏死。因此要严格把握GC适应证、药物剂量及疗程,监测不良反应。可依据达标治疗原则,病情控制后可逐渐减量直至停药。

1.4.5 DMARDs:常用药物包括甲氨蝶呤(methot-rexate, MTX)和环孢素A。MTX用量为每次10~15 mg/m$^{2}$,每周1次,儿童最大剂量为15 mg/周,常见不良反应为恶心、呕吐及转氨酶增高等,如出现以上不良反应可酌情短期停用。环孢素A用量为2~3 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,分2次口服,常见不良反应为多毛、血压血糖升高、牙龈增生、肾功能损害等,定期查血常规和肝肾功能,并密切监测血压。沙利度胺具有一定抗炎作用,可减轻SJIA炎症反应、缓解关节症状,安全性亦较好。对于MTX不耐受或不能完全应答的关节症状为主的、较大龄的sJIA患儿,可使用来氟米特。可减轻滑膜炎症,缓解骨质破坏。体质量>30kg的患儿,剂量为10~15 mg/d,常见的不良反应为腹泻、肝转氨酶升高、脱发、皮疹、WBC下降和瘙痒等。

1.4.6 生物制剂：根据 sJIA 达标治疗的总原则，针对应用 GC、NSAIDs 治疗不耐受或不完全应答的 sJIA 患儿，应尽早联合应用生物靶向药治疗。

阿那白滞素是IL-1受体拮抗剂,已于2025年在我国上市,对于疾病活动度高者可快速缓解全身炎症反应,可透过血脑屏障。推荐剂量为2 mg/kg,每日1次,皮下注射,最大剂量100 mg/次。IL-1单克隆抗体对于该病亦有明显疗效,卡纳单抗(canakinumab)已在美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)获批 sJIA 适应证,尚未在我国上市。目前国内正在进行IL-1β单克隆抗体治疗sJIA的II期和III期临床研究,初步结果显示具有良好的疗效和安全性。

托珠单抗是重组人源性 IL-6受体单克隆抗体。托珠单抗推荐剂量为患儿体质量≤30 kg,每次12 mg/kg;患儿体质量>30 kg,每次8 mg/kg,每2周1次,静脉滴注。病情稳定后可逐渐延长给药间隔时间。我国的多中心前瞻性研究数据证实了托珠单抗治疗 sJIA 的良好疗效和安全性[11]。

TNF-α抑制剂包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等,针对长期治疗后仍遗留有关节炎症状的sJIA患儿,推荐联合应用TNF抑制剂及DMARDs治疗。

1.4.7 小分子靶向药:Janus 激酶(JAK)抑制剂是一类重要的小分子靶向药物,通过抑制JAK-信号转录与转录激活因子(STAT)信号通路,调节免疫系统,减轻炎症反应,初步证据表明 JAK 抑制剂在难治性的全身型 JIA 患者中的潜在实用性[12-13]。托法替布是一种对 JAK1 和 JAK3 具有高选择性的JAK 抑制剂,也可抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体表达和 IL-1β 的产生。芦可替尼是另一种治疗选择,主要靶向 JAK1 和 JAK2 这两种酪氨酸激酶,对并发症肺间质病变及 MAS 有效。但仍需进一步随机对照试验进行评估 JAK 抑制剂疗效及安全性。应用 JAK 抑制剂治疗前,建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病,尤其是疱疹病毒、水痘病毒及结核分枝杆菌感染。如存在感染性疾病,需规律抗感染治疗至疾病完全控制方可用药。

1.4.8 造血干细胞移植(HSCT):有研究报道对于严重的难治性全身型 JIA 和全身型 JIA 合并肺部疾病患者,可尝试 HSCT,但存在严重并发症的高风险,包括移植物抗宿主病、严重感染和死亡[14-15]。

1.4.9 国际指南及建议:2023年 EULAR/PReS 指南提出一旦确诊,应尽早开始使用 IL-1 抑制剂或 IL-6 抑制剂;在没有 IL-1 和 IL-6 抑制剂情况下,

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应考虑使用传统合成的DMARDs (conventional synthetic DMARDs, csDMARDs); 不使用GC维持临床无疾病活动状态至少3个月后,可以开始减少生物制剂 DMARDs (biological DMARDs, bDMARDs); 对于严重且难治者,可能需要不使用GC维持临床无疾病活动至少6个月,才能开始减少bDMARDs; 减量过程中通过减少剂量或延长注射间隔以逐步减少用药量,分3~6个月逐步进行[6]。

1.4.10 并发症治疗:在疾病过程的任何时间都可能出现严重或危及生命的并发症,包括MAS或肺部疾病,应积极筛查和监测。MAS的治疗在后续章节进行详细阐述。治疗全身型JIA间质性肺病的主要方法是治疗控制全身炎症反应,考虑使用GC抗炎治疗,添加针对T细胞的DMARDs[如吗替麦考酚酯(MMF)或钙调磷酸酶抑制剂]或JAK抑制剂治疗。感染可加重疾病,病程中注意预防感染,特别是耶氏肺孢子菌感染。针对肺纤维化表现者,考虑进行抗纤维化治疗。2023年EULAR/PReS指南指出,不应将肺部受累视为使用IL-1或IL-6抑制剂的禁忌证。此外IFN-γ抑制剂依马利尤单抗、重组IL-18结合蛋白、双特异性IL-1/L-18 单克隆抗体(MAS-825)等新药被尝试应用于治疗全身型JIA肺部疾病个案并取得疗效,期待未来进一步研究结果支持[14,16]。

1.5 预后

sJIA在病情严重程度、病程、预后等方面存在明显异质性,大约50%的全身型JIA患者的临床过程以全身症状为主,关节炎在全身症状得到控制时缓解,这类长期预后通常良好。部分患者中,临床表现以持续严重的关节炎为主导,无论全身症状的病程如何变化,这类长期预后较差[5,14]。一些患儿尽管进行正规治疗但仍可在任何时间出现疾病的复发。总之,sJIA预后较差,病死率仍高于JIA的其他亚型。因此需要早诊早治,减少并发症的发生,有助于改善预后,降低病死率。

2 全身型 JIA 合并 MAS

MAS 是一种有潜在生命危险的风湿性疾病严重并发症,可发生在疾病任何阶段。目前尚不清楚,可能与患儿自身免疫细胞功能紊乱有关。MAS 的发病机制亦未完全明确,T细胞和巨噬细胞的增生与过度活化是 MAS 的发病基础,其持续的过度增生可造成细胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6 短期内“瀑布样”释放,进而出现 MAS 的临床特征和实验室指标异常。全身型 JIA 患儿中 MAS 的患病率约为

10%,而亚临床MAS患儿比率则可达40%。有报道显示,全身型JIA并发的MAS的病死率大约8%~22%[5]。

临床可表现为持续高热、皮疹、肝脾及淋巴结肿大、中枢神经系统功能障碍及多系统损害及脏器功能异常。实验室检查表现为血细胞一系或三系减低、肝酶升高、凝血功能异常、ESR下降、血清SF明显升高等。具体详见《幼年特发性关节炎诊疗规范》和《全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识(2025版)》[10]。

2.1 诊断及鉴别诊断

MAS 是一种威胁生命的并发症,可发生在病程任何阶段,因此应积极筛查和监测,早期诊断及快速和有效的治疗是抢救生命的关键。2023年EULAR/PReS 指南提出 MAS 早期识别表现:持续发热、脾肿大、SF升高、WBC降低、肝功异常、血管内凝血激活以及甘油三酯升高[7]。我国也初步制定了sJIA 合并 MAS 早期预警量表,将治疗窗口提前,有助于早期控制疾病活动度,改善长期预后[17-18]。

2016年EULAR/CAUR和儿科风湿病国际试验组织提出了全身型JIA合并MAS的分类标准,目前临床主要参考2016年MAS诊断标准[19]:①铁蛋白>684 ng/ml;②血小板计数≤181×10$^{9}$/L;③AST>48 U/L;④甘油三酯>1560 mg/L(1.76 mmol/L);⑤纤维蛋白原(FIB)≤3.6 g/L。

诊断条件:确诊或疑似全身型 JIA 的发热患儿,符合上述条件可以诊断为 MAS,第1条为必备条件,第2~5条满足任意2条或2条以上(实验室指标异常需除外免疫性血小板减少、传染性肝炎、内脏利什曼病或家族性高脂血症等疾病)。

2019年PRINTO 制定 MAS/sJIA (MS)评分来鉴别全身型 JIA 是否合并 MAS[20],其中包括中枢神经系统功能障碍、出血表现、活动性关节炎、血小板计数、FIB、LDH 和 SF共7个变量。临界值≥-2.1在区分 MAS 和 sJIA 方面表现最好,灵敏度为0.85,特异度为0.95。

2022年 EULAR/ACR 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)指南推荐识别、筛查和早期诊断 MAS 的特点包括以下几个方面:①以下不明原因或异常严重的临床和实验室特征,特别是同时发生时,可能提示系统性高炎症综合征,在适当的临床背景下应考虑 HLH/MAS:持续发热、SF或其他炎症/损伤标志物(CRP、

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LDH) 偏高和/或升高、血红蛋白、血小板计数或WBC (中性粒细胞和淋巴细胞)不适当地低或下降、肝功能不全(ALT、AST、胆红素升高)、凝血功能障碍[低FIB,PT/INR升高,D-二聚体]、脾肿大、中枢神经系统功能障碍。②具有系统性高炎症综合征特征的患者,可能意味着或进展为HLH/MAS,应检测SF水平。③SF正常但临床怀疑为HLH/MAS时,应进行多次SF检测。④除SF外,临床医生还应进行以下常规实验室评估:外周血细胞计数和分类、肝功能、FIB、D-二聚体、LDH和CRP。⑤在最初的实验室评估之后,评估炎症的特异性生物标志物[例如IL-2Rα(CD25),CD163,IL-18,CXCL9,新喋呤]可能有助于进一步诊断HLH/MAS。明确这些检查结果的意义时,需要与具有HLH/MAS专业知识的专家讨论。

2.2 治疗

MAS是儿童风湿免疫性疾病的一种危重并发症,早期诊断、积极治疗可极大改善预后。

一般治疗包括卧床休息、避免感染,合理制定饮食结构,避免或减少接触致敏原。同时维持电解质酸碱平衡,注意液体摄入量和滴速,纠正凝血功能紊乱,改善低血压(抗炎、应用血管活性药物,适度扩容),降颅压,必要时予抗感染、对症支持治疗。在稳定内环境基础上加强原发病的药物治疗。

MAS的初始治疗方案应包括:大剂量 GC(必需)、阿那白滞素、环孢素和/或 IFN-γ 抑制剂依马利尤单抗。针对大剂量 GC后初始反应不满意以及严重 MAS 且病情迅速恶化者,可考虑以下药物加强治疗:阿那白滞素、环孢素A、IFN-γ 抑制剂、JAK抑制剂、低剂量依托泊苷[6],其他有潜在治疗前景的生物靶向药物如双特异性 IL-1/IL-18 单克隆抗体(MAS-825)也有个案报道有效,进一步研究中[21]。具体可参考《全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识(2025版)》[10]。

2.3 预后

全身型 JIA 合并 MAS 的预后,关键取决于早期治疗的时机把握,及时有效地病情活动性监测,是减少重症及死亡的主要影响因素。合并 MAS 的患儿,治疗达标率低于单一全身型 JIA 患病患儿。对有活动性全身表现的全身型 JIA 需每周进行疗效评估;对病情好转但全身炎症反应较重的患儿,至少每半个月随访1次;疾病控制达缓解状态后评估频率可4~6周不等。达到治疗目标后,尝试减少治疗频次或剂量,直至停药。规律随诊,动态评估

病情变化,调整治疗方案,精细化、个体化治疗方案在慢性病病人管理方面很重要。应加强对全身型JIA患儿的长期管理,针对满18岁者,建议将就诊信息转至成人风湿专科医院。

3 少关节型和多关节型 JIA

少关节型是JIA最常见的亚型,约占JIA的27%~56%,多发生于女性患儿(女性:男性为4:1),发病高峰年龄<6岁,部分患者ANA阳性,易合并虹膜睫状体炎。多关节型亦是JIA较为常见的亚型,约占JIA的20%~30%,其中RF阴性型更为多见,占JIA的11%~28%,发病年龄高峰为3.5岁左右及10~11岁;RF阳性型占JIA的2%~7%,多见于女性患儿,主要出现在儿童晚期或青春期,与成人RF阳性RA具有相同的临床特征及预后[5]。

3.1 临床表现

3.1.1 关节表现

少关节型 JIA (oligoarticular JIA, oJIA)好发部位为膝、踝、肘或腕等大关节,常为非对称性。部分患者有晨僵表现。多关节型 JIA (polyarticular JIA, pJIA)可同时累及大小关节,呈对称性或非对称性分布。掌指/跖趾关节、近端指间关节和趾间关节等小关节受累较为常见。颈椎及颞颌关节常易累及。病初可能伴有低热,热型多为不规则型。

3.1.2 关节外表现

3.1.2.1 虹膜睫状体炎:常见于ANA阳性患儿。约20%~30%的患儿发生慢性虹膜睫状体炎而造成视力障碍甚至失明。部分患儿表现为眼睛发红、畏光、流泪等不适,但有部分患儿并无眼睛不适表现,仅在常规裂隙灯检查中发现。2019 ACR联合关节炎基金会(AF)指南及2023 多国儿童葡萄膜炎跨学科工作组(multinational interdisciplinary working group for uveitis in childhood, MIWGUC)建议将高风险患者的筛查时间定为每3个月进行1次眼科筛查,中低风险患者建议每6~12个月进行1次眼科筛查。高风险因素包括:①ANA阳性;②起病年龄<7岁或病程≤4年的少关节型JIA;③RF阴性多关节炎性JIA;④PsA;⑤未分化关节炎。

3.1.2.2 肺部损害:常发生于RF阳性多关节型JIA 患儿,最常见病变类型为肺间质病变,严重者可出现间质性纤维化,此外还可出现胸膜炎、肺部类风湿结节、弥漫性肺出血和肺动脉高压等。

3.1.2.3 肝脾和淋巴结肿大:严重者可出现肝脾和淋巴结肿大,经治疗可好转。

3.2 辅助检查

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3.2.1 血常规和 CRP

多数oJIA 患儿血常规和CRP为正常,仅少数患儿出现WBC、血小板计数和CRP轻度升高,出现轻度贫血;pJIA 患儿可出现WBC、血小板计数和CRP中重度升高等炎症表现,亦可出现轻中度贫血。

3.2.2 ESR

oJIA 患儿 ESR 基本正常, ESR 增快预示疾病可进展为扩展型 JIA。多关节型 JIA 患儿可出现 ESR 中重度增快, 尤其 RF 阳性的多关节型患儿更为突出。

3.2.3 自身抗体

约50%~70%的oJIA患儿ANA阳性,滴度波动在1:40~1:320。约25%的pJIA患儿ANA阳性,在幼年发病的女孩中ANA阳性出现的频率更高。

3.2.4 RF 和抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体

RF 阳性的pJIA 患儿抗CCP抗体阳性率约为48%,RF和抗CCP抗体阳性与关节破坏明显相关,另外RF阳性患儿可能合并肺部病变。

3.2.5 影像学检查

肌骨超声和MRI常用于JIA的关节评估,有助于早期了解关节腔积液、关节滑膜、骨髓水肿和骨质破坏的情况。X线检查灵敏度相对低,在疾病早期可能无法发现明显异常,疾病后期可呈现关节面骨质破坏、关节腔变窄甚至消失等表现。

3.3 分型标准

少关节型和多关节型 JIA 目前仍采用 2001 年国际风湿病联盟提出并修订的 JIA 分型标准[1], 诊断标准及鉴别诊断详见《幼年特发性关节炎诊疗规范》[3]。2019 年 PRINTO 分类标准将早发性 ANA 阳性 JIA 作为一种单独类型, 其临床表现与少关节型类似, 特征为 ANA 阳性(滴度在 1:160 及以上)、起病早(6 原以前)、不对称关节炎、常并发虹膜睫状体炎。

3.4 治疗方案及原则

控制病变的活动度,减轻或消除关节疼痛和肿胀;预防感染和关节炎症的加重;预防关节功能不全和残疾;恢复患儿的关节功能及生活与劳动能力。

3.4.1 一般治疗

2021年 ACR 指南建议 JIA 患儿保持健康、均

衡、营养丰富的饮食,并根据不同年龄段的需求进行个性化营养规划。对于存在功能障碍风险的患儿,建议进行物理治疗和职业治疗。手术干预是治疗某些情况下的JIA的一种选择,包括滑膜切除术、骨化手术或其他矫正手术(如膝关节畸形矫正手术)以及关节置换手术(用于严重破坏的关节)。心理康复在JIA的综合管理中发挥着至关重要的作用。认知行为疗法(CBT)、基于正念的策略以及同伴支持计划等心理干预已被证明可以帮助患者改善应对能力、增强自我效能感并提升情绪韧性[22]。

3.4.2 药物治疗

3.4.2.1 NSAIDs:可缓解 JIA患者的关节疼痛、肿胀、僵硬和发热等症状,且通常耐受性良好,不良反应较少。选择性环加氧酶(COX)-2抑制剂较传统NSAIDs进一步降低了胃肠道不良反应的发生率。儿童常用的NSAIDs见表2。

3.4.2.2 GC:可减轻关节炎症状,但不能阻止关节破坏,不作为首选或单独使用,应严格掌握指征。①oJIA:对于关节积液明显者,可关节腔穿刺抽液,并进行关节内GC局部注射。不主张全身使用GC。②pJIA:对 NSAIDs 和 DMARDs 未能控制病情或炎症反应较剧烈的患儿,短期(<3个月)口服激素作为桥接治疗,剂量为0.5~1 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$(总量≤60 mg/d)。

③虹膜腱状体炎:轻者可局部使用扩瞳剂及GC。对严重影响视力患儿及局部激素用药不能控制者,需加用GC口服治疗,并联合MTX等其他免疫抑制剂或生物制剂。

3.4.2.3 DMARDs: ①MTX: 剂量为10~15 mg/m$^{2}$, 最大剂量15 mg, 每周1次顿服, 起效时间约为用药后3~12周。主要不良反应包括不同程度胃肠道反应(恶心、呕吐、腹部不适等)、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少等。叶酸具有显著的预防和减轻MTX不良反应的作用, 建议在MTX 70周后服用。MTX 目前有口服片剂及皮下注射制剂, 皮下注射 MTX 可提高生物利用度, 减轻胃肠道不良反应等。②柳氮磺吡啶: 剂量为30~50 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$, 起效时间约为用药后1~2个

|药物|开始年龄|剂量(mg·$kg^{-1}$·$d^{-1}$)|用法|最大剂量(mg/d)| |---|---|---|---|---| |双氯芬酸钠|6个月|1~3|每日3次|200| |萘普生|2岁|10~15|每日2次|1 000| |布洛芬|6个月|30~40|每日3~4次|2 400| |塞来昔布|2岁|6~12|每日2次|400|

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月。主要不良反应包括食欲减退、恶心、腹泻、过敏(皮疹、胸闷等)、骨髓抑制、肝肾损伤等。③来氟米特:主要通过抑制嘧啶的合成,减少活化淋巴细胞的增殖,从而发挥免疫抑制和抗炎作用。对于MTX不耐受的患儿,可使用来氟米特治疗。常见的不良反应包括白细胞计数下降、转氨酶升高、脱发、皮疹和瘙痒等。④环孢素A:常用于JIA合并肺间质病变患者,常用剂量为2~3 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$。常见的不良反应包括齿龈增生、多毛症、肾功能不全和高血压。⑤羟氯喹:剂量为5~6 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,分1~2次服用。不良反应可有视网膜炎、白细胞计数减少、肌无力和肝功能损害。

3.4.2.4 生物制剂:用于治疗JIA效果良好。可能的风险包括结核感染、其他机会致病菌感染、肝炎及肿瘤的发生等,治疗前需常规行结核菌素(PPD)试验、T细胞斑点试验(T-SPOT)、胸部X线片和肝炎病毒检测等。目前常用于少关节型和多关节型JIA的生物制剂如下[3,25]: ①TNF拮抗剂:TNF-α拮抗剂包括融合蛋白类(依那西普/重组人II型TNF受体-抗体融合蛋白等)及单抗类(英夫利西单抗和阿达本单抗)等。TNF受体抗融合蛋白依那西普的治疗剂量为每周0.8 mg,分1~2次皮下注射。英夫利西单抗治疗的治疗剂量为每次3~5 mg/kg,缓慢静脉滴注,在第0周、2周、6周进行,后续根据病情调整用药间隔。英夫利西单抗作为单抗类药物,含有鼠源性成分,可能引起1%的患儿发生严重过敏反应。另外,反复用药后可能产生抗英夫利西单抗抗体,同时应用MTX可减少抗体产生。阿达木单抗已被国家药品监督管理局(NMPA)获批准用于治疗≥4岁的pJIA,患儿体质量<30 kg时20 mg/次;患儿体质量≥30 kg时40 mg/次,每2周1次皮下注射。②IL-6抑制剂:目前有研究报道托珠单抗用于难治性多关节型JIA患儿可有效改善症状和体征。使用剂量为每次8~12 mg/kg,每2周1次。

3.4.2.5 小分子靶向药:包括托法替布、巴瑞替尼等。托法替布在国外获批治疗一种多种 TNF 抑制剂应答不佳或不耐受的2岁以上活动性多关节型 JIA。巴瑞替尼已在我国获批了JIA适应证,可用于pJIA、ERA、PsA的治疗。

3.4.2.6 中成药:白芍总苷作为免疫调节剂可用于治疗 JIA,有助于改善关节症状,同时也有保护肝功能的作用。

3.4.3 国际指南及建议

3.4.3.1 少关节型 JIA:2011年 ACR 提出的关于少关节型 JIA 的治疗指南中指出若对单一 NSAIDs 治疗效果不佳或关节腔注射耐药,应考虑加用DMARDs 如 MTX 或 TNF-α 拮抗剂[23]。2021年 ACR更新的诊疗指南推荐针对少关节型 JIA 的治疗方案强烈推荐关节腔注射 GC(如曲安奈德或已曲安奈德,后者更优)和/或阶段性应用 NSAIDs。效果欠佳时应增加非生物制剂类 DMARDs,如 MTX、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等,首选 MTX。若上述药物仍不能获得疾病的完全缓解,应加用生物制剂[23]。

3.4.3.2 活动性颞额关节炎(TMJ):2021年 ACR诊疗指南建议 TMJ 无论是否存在临床症状,都建议积极治疗,鉴于TMJ的影响和破坏性,尽管加用生物制剂治疗,对于NSAIDs、GC、DMARDs的使用推荐同少关节型。关节内GC注射可以缓解关节症状并帮助恢复功能,但应谨慎应用于TMJ患儿,最好用于骨骼发育成熟的患儿。因为局部注射治疗可能导致包括异位骨化和生长受损等不良事件。

3.4.3.3 JIA 相关葡萄膜炎:2019年 ACR/AF 指南[25]建议对需系统性治疗的JIA 相关葡萄膜炎患者,条件性推荐使用MTX皮下注射,而不是口服MTX。生物制剂推荐单克隆抗体TNFi,而不是依那西普。对于严重活动性葡萄膜炎伴有威胁视力的并发症,条件性推荐立即开始使用MTX和一种单克隆抗体TNFi治疗,而不是单用MTX。用一种单抗类TNFi治疗后应答不佳的患者,可根据情况增加剂量或频次,效果优于换另一类型的生物制剂,若增加剂量或频次后仍不能控制,建议更换一种单克隆抗体TNFi。对于MTX和2种单克隆抗体TNFi在高于标准剂量和/或频率时失败的JIA合并活动性葡萄膜炎,则推荐阿巴西普或托珠单抗替代单克隆抗体TNFi,或选择吗替麦考酚酯、来氟米特或环孢素A替代MTX。2023年MIWGUC 指南建议活动性葡萄膜炎通常需要立即治疗,如果对MTX和或其他传统合成DMARDs无效或不耐受,建议增加或改用阿达木单抗。在阿达木治疗失败时,建议增加阿达木单抗的剂量和/或提高给药频率(隔周1次转为1周1次),无效时考虑换用其他TNFi(依那西普除外)或托珠单抗。

3.4.3.4 多关节型 JIA:2019年 ACR 指南建议在高、中疾病活动度患儿初始治疗或升级治疗中,可短期(<3个月)口服GC作为桥接治疗,桥接治疗用于活动明显受限和/或伴有明显症状的患儿,不推荐在低疾病活动度患儿中采用口服GC的桥接

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治疗。初始治疗选择DMARDs联合NSAIDs治疗,DMARDs中MTX优于来氟米特和柳氮磺吡啶,皮下注射MTX优于口服MTX。有高风险关节(颈椎、腕和髋关节)受累、高疾病活动度和/或医生评估关节破坏具有高致残风险时,可优先使用生物制剂治疗作为初始治疗。如果患儿正在接受DMARDs单药治疗,仍处于中/高疾病活动度[临床幼年特发性关节炎疾病活动评分(cJADAS)-10>2.5],建议原有DMARDs药物治疗基础上加用一种生物制剂,如果患儿正在接受第一种TNF拮抗剂治疗(联合或未联合DMARDs),原有生物制剂更换为非TNF拮抗剂(托珠单抗或阿巴西普)优于更换为另一种TNF拮抗剂。

3.5 预后

大多数少关节型 JIA 患儿预后良好,但部分患儿病情易反复。不良预后是视力丧失,尤其在早期即有明显的眼睛受累。其他后遗症包括双下肢不等长,其他关节受累,如颞下颌关节。约30%的多关节型 JIA 患儿可达到长期缓解,对称性关节及早期手部关节受累的患儿容易远期致残及预后较差。此类患儿最终身高受限,但较全身型患儿预后稍好。

4 ERA 和 PsA

ERA、PsA 既往归类于幼年脊柱关节病。附着点炎相关关节炎以男孩多见,多于6岁以上起病,约占所有JIA病例的5%~10%。PsA儿童时期罕见,发病以女性占多数,女与男之比为2.5:1。

4.1 临床表现

4.1.1 ERA

附着点炎的好发部位包括足跟、跟腱、足背、足底、坐骨结节、胫骨粗隆、胸锁关节、骶髂关节和脊椎棘突等,表现为相应部位的疼痛和/或肿胀。关节炎以髋关节、膝关节、踝关节为著。相较于成人强直性脊柱炎,ERA患者外周关节受累多见。表现为关节肿痛和活动受限,部分患儿有夜间痛,查体可见受累关节肿胀、触痛、活动受限。部分患儿可能逐渐进展为具有成人强直性脊柱炎典型特点的骶髂关节炎和脊柱炎。骶髂关节病变可于起病时发生,但多数于起病数月至数年后才出现,典型症状为下腰部疼痛,初为间歇性,数月或数年后转为持续性,疼痛可放射至臀部,甚至大腿,体检可见骶髂关节压痛,“4”字征阳性。随病情进展,腰椎受累时可致腰部活动受限,向前弯腰时腰部平直。严重者

病变可波及胸椎和颈椎,使整个脊柱呈强直状态,当胸椎受累时胸廓扩展受限。

ERA 可伴急性前葡萄膜炎,表现为眼红、畏光、眼痛等,还可有全身症状如低热、乏力、食欲低下、消瘦等。

4.1.2 PsA

患儿兼有关节炎和银屑病,或关节炎合并下述至少2项:①指(趾)炎;②指甲凹陷(任何时间至少在1个或更多指甲上有2个凹面)或甲脱离;③一级亲属患银屑病。远端指(趾)间关节受累是PsA的特征性表现,早期累及手关节较足关节多见。患者有银屑病的皮肤损害,同时伴有PsA的风险因素,如甲银屑病、头皮银屑病以及银屑病或PsA家族史等,这些风险因素与PsA的中长期发生风险升高相关。临床上当银屑病患者出现关节及其周围软组织疼痛、附着点部位疼痛或下腰部疼痛时,提示近期PsA发生的可能性增加。

4.2 辅助检查

4.2.1 ERA

目前尚无特异性实验室检查手段。80%~90%的ERA 患儿可检测到HLA-B27,并有助于明确诊断。ESR 可轻度或显著增快,可伴轻度贫血。少部分ERA 患儿可出现RF、抗CCP抗体及ANA阳性。肌骨超声检查可用于发现附着点炎及关节炎。骶髂关节CT、MRI分辨率高,有利于发现骶髂关节轻微的变化,适于骶髂关节炎的早期诊断。

4.2.2 PsA

PsA 患儿的 ESR、CRP、血小板计数可能轻度升高,可有轻度贫血。部分患儿ANA阳性。RF检测为阴性。建议选择MRI进行骶髂关节和脊柱检查,选择超声和/或MRI检查对外周关节或附着点进行检查。临床实践中推荐使用PsA筛查与评估(poriasis epidemiology screening tool, PEST)或多伦多PsA筛查(Toronto psoriatic arthritis screening,ToPAS)问卷,评估银屑病患儿发展为PsA的风险。

4.3 诊断

国际风湿病联盟制定的PsA、ERA、未分化关节炎诊断标准见《幼年特发性关节炎诊疗规范》[3]。

4.4 治疗

治疗目的在于控制炎症,缓解疼痛,保持良好的姿势和关节功能。患儿宜睡木板床或硬床垫,避免睡高枕。加强功能锻炼及体育活动、以改善姿势和增强腰肌力量。

药物治疗:NSAIDs中可选择双氯芬酸、塞来昔

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布,减轻关节疼痛、缓解关节肿胀。DMARDs 药物可选择 MTX、柳氮磺吡啶等。ERA 炎症明显者可短期加用口服 GC。生物 DMARDs 包括 TNF 拍抗剂、IL-17A 抑制剂和小分子靶向药等。

在2019年ACR[27]对骶髂关节炎和附着点炎相关的关节炎的诊疗建议中,强烈推荐使用NSAID治疗,对于接受NSAID治疗仍有活动性骶髂关节炎和附着点炎相关的关节炎的患儿,建议加用TNF-α抑制剂。司库奇尤单抗可特异性抑制IL-17A的全人源靶向生物制剂,研究表明司库奇尤单抗显著改善TNF-α拮抗剂效的JIA患儿的疾病活动性和症状评分,对儿童ERA、银屑病及成人PsA有较好疗效。在中国司库奇尤单抗获批的儿童适应证为儿童银屑病,目前中国尚未获批JIA适应证。2021年12月,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准司库奇尤单抗用于治疗4岁及以上活动性ERA以及2岁及以上活动性幼年PsA,2022年7月欧盟也批准司库奇尤单抗用于6岁以上对常规治疗应答不足的ERA或幼年PsA患儿。推荐用法:体质量15~50kg,予75mg皮下注射;体质量≥50kg,予150mg皮下注射,在第0、1、2、3和4周皮下注射给药,随后维持该剂量每4周给药1次[28]。最常见不良反应为上呼吸道感染(如鼻咽炎、鼻炎)。IL-12/IL-23拮抗剂乌司奴单抗在儿童SpA的治疗中亦有较好的应用前景。托法替布是在欧洲被批准用于治疗pJIA和儿童PsA的JAK抑制剂。巴瑞替尼已在我国获批了JIA适应证,可用于pJIA、ERA、PsA的治疗。对合并肠病、葡萄膜炎患儿,单抗类TNF-α抑制剂优于受体融合蛋白类TNF-α抑制剂。

局限性关节受累的PsA患儿对关节腔内注射激素反应较好。MTX对银屑病皮肤及关节损害有效。对难治性银屑病关节炎患儿,建议应用TNF-α拮抗剂,可显著减少骨破坏。司库奇尤单抗已获批儿童银屑病的适应证。IL-17A抑制剂对PsA皮损的疗效优于TNF-α抑制剂。通常不选用激素口服治疗。对于需要全身治疗的银屑病患者,应考虑PsA进展的风险,选择同时对皮肤和关节均有疗效的药物(尤其是生物制剂)。对存在肥胖、甲病变成严重皮肤损害的银屑病患者,长期进展为PsA的风险更高,需重点关注。

4.5 预后

据文献[29]报道,约20%的幼年PsA患儿在治疗5年后达到临床缓解,随着生物制剂的使用,临床缓解率升高,引起幼年PsA不良预后的因素包

括BMI增加、踝关节炎、髋关节炎、骶髂关节炎、HLA-B27阳性。

本共识在系统梳理国内外最新循证证据的基础上,对JIA各亚型的诊断标准、评估方法及治疗策略进行了全面更新与细化。共识强调早诊早治、个体化与序贯治疗、多学科协作、长期管理。呼吁全国儿童风湿专科医师、基层儿科医师及相关学科同道共同以标准化诊疗流程提升我国JIA整体管理水平,最终改善患儿预后。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

执笔专家:李士朋(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、张俊梅(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、檀晓华(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、李彩凤(国家儿童医学中心 首都医科大学附属附属北京儿童医院风湿科)

秘书组:李超(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、高风乔(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、孙柏旭(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、赵晓珍(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、史昕炜(国家儿童医学中心 首都医科大学附属附属北京儿童医院风湿科)、邓江红(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、封其华(苏州大学附属儿童医院风湿免疫科)、韩梅[大连市妇女儿童医疗中心(集团)肾脏及风湿免疫科]、金燕樑(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心风湿免疫科)、李彩凤(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、李小青(西安风湿科)、李士朋(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、李小青(西安市儿童医院风湿免疫科)、李玉峰(上海交通大学医学院附属新华医院小儿肾脏风湿免疫科)、李志辉(湖南省儿童医院肾脏风湿免疫科)、廖亚彬(昆明市儿童医院肾脏风湿科)、刘小惠(江西省儿童医院风湿免疫科)、刘翠华(河南省儿童医院 郑州儿童医院肾脏风湿免疫科)、卢美萍(国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏科)、孙利(国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院风湿科)、檀晓华(国家儿童医学中心 首首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科)、唐雪梅(重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、尹薇(武汉妇女儿童医院风湿免疫科)、俞海国(南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、张洪霞(山东大学附属儿童医院风湿免疫科)、张俊梅(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、郑雯洁(温州医科大学附属第二医院儿童风湿免疫科)

共识专家组(按姓氏拼音排序):曹兰芳(上海交通大学医学院附属

仁济医院儿科)、邓江红(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、封其华(苏州大学附属儿童医院风湿免疫科)、韩梅[大连市妇女儿童医疗中心(集团)肾脏及风湿免疫科]、金燕樑(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心风湿免疫科)、李彩凤(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、李小青(西安风湿科)、李士朋(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、李志辉(湖南省儿童医院肾脏风湿免疫科)、廖亚彬(昆明市儿童医院肾脏风湿科)、刘小惠(江西省儿童医院风湿免疫科)、刘翠华(河南省儿童医院 郑州儿童医院肾脏风湿免疫科)、卢美萍(国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏科)、孙利(国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院风湿科)、檀晓华(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科)、唐雪梅(重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、尹薇(武汉妇女儿童医院风湿免疫科)、俞海国(南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、张洪霞(山东大学附属儿童医院风湿免疫科)、张俊梅(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、郑雯洁(温州医科大学附属第二医院儿童风湿免疫科)

科、李彩凤(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、李士朋(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、李小青(西安市儿童医院风湿免疫科)、李玉峰(上海交通大学医学院附属新华医院小儿肾脏风湿免疫科)、李志辉(湖南省儿童医院肾脏风湿免疫科)、廖亚彬(昆明市儿童医院肾脏风湿科)、刘小惠(江西省儿童医院风湿免疫科)、刘翠华(河南省儿童医院 郑州儿童医院肾脏风湿免疫科)、卢美萍(国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏科)、孙利(国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院风湿科)、檀晓华(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、唐雪梅(重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、尹薇(武汉妇女儿童医院风湿免疫科)、俞海国(南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、张洪霞(山东大学附属儿童医院风湿免疫科)、张俊梅(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、郑雯洁(温州医科大学附属第二医院儿童风湿免疫科)

医院风湿科、李亚蕊(山西省儿童医院心脏风湿科)、李志辉(湖南省儿童医院肾脏风湿免疫科)、廖亚彬(昆明市儿童医院肾脏风湿科)、刘小惠(江西省儿童

医院小儿肾脏风湿免疫科)、刘翠华(河南省儿童医院肾脏风湿

医院风湿免疫科)、刘翠华(河南省儿童医院 郑州儿童医院肾脏风湿免疫科)、卢美萍(国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫特

大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏泌病中心 首都医科大学附属北京儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院风湿科)、檀晓华(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、唐雪梅(重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、尹薇(武汉妇女儿童医院风湿免疫科)、俞海国(南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、张洪霞(山东大学附属儿童医院风湿免疫科)、张俊梅(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、郑雯洁(温州医科大学附属第二医院儿童风湿免疫科)

首都医科大学附属北京儿童医院风湿科、唐晓华(国家儿童医院风湿免疫科)、伊海国(南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科)、张洪霞(山东大学附属儿童医院风湿免疫科)、张俊梅(国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院风湿科)、郑雯洁(温州医科大学附属第二医院儿童风湿免疫科)

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(收稿日期:2025-05-12)

(本文编辑:王炳彦)

作者·编者·读者·

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