常见心血管疾病患者流行性感冒疫苗接种专家意见

一、流感的流行和负担

流感病毒属于正黏病毒科的单股负链RNA病毒,根据病毒核蛋白和基质蛋白,分为甲、乙、丙、丁(或A、B、C、D)4型。流感与普通感冒有不同的特点(表1)。流感病毒容易发生变异,既往感染流感产生的抗体无法对新毒株提供保护作用,所以人群普遍易感。每年全球约有10亿例流感病例,其中300万至500万例为重症病例[1]。流感对高危人群,如老年人、慢性病患者等,危害更为严重。一项基于2011至2016年中国老年人的研究发现,我国65岁以上老年人每年流感相关的呼吸和循环系统疾病超额病死率为111.8/10万[95%置信区间(CI)92.8/10万~141.1/10万],超额死亡人数约21万例;每年流感相关的全因超额病死率为151.6/10万(95%CI 127.6/10万~179.3/10万),超额死亡人数约29万例[2]。我国已建立了全国流感监测网络,通过监测哨点医院,采集在医院就诊的所有流感样病例(influenza-like illness,ILI)(包括体温≥38℃,伴咳嗽或咽痛者)的咽拭子标本进行实验室检测,监测流感的流行强度和病毒变异情况[3]。我国幅员辽阔,流感病毒在不同纬度地区的流行程度存在差异。我国南北方地区一般均会在冬春季出现季节性流感高发流行,南方地区往往还会在夏季出现高发流行[4]。

二、流感疫苗简介

流感疫苗所针对的毒株是根据世界卫生组织(WHO)基于全球流感监测情况的推荐制定的。由

于流感病毒容易发生变异,WHO每年都会对当年流行的毒株进行预测,并对推荐的疫苗株进行更新。当WHO推荐的疫苗株与流行毒株匹配时,流感疫苗的保护效果更佳。一项Meta研究发现,老年人接种流感疫苗后的保护效果,当疫苗株与流行株匹配时为44.38%(95%CI 22.63%~60.01%),不匹配时为20.00%(95%CI 3.46%~33.68%)[6]。流感疫苗接种后,诱导机体产生体液免疫和细胞免疫反应,生成针对流感病毒的特异性抗体。根据所含抗原组份的不同,流感疫苗可以分为三价和四价两种。三价疫苗含有A(H1N1)亚型、A(H3N2)亚型和B型流感病毒株中的一个抗原组分,四价疫苗含有A(H1N1)亚型、A(H3N2)亚型、B(Victoria)系和B(Yamagata)系抗原[7-8]。

通常接种流感疫苗2~4周后,机体可产生具有保护作用的抗体[4]。在既往多项研究结果中,疫苗接种后抗体的保护持续时间存在一定差异。一项随机对照试验发现,在接种四价流感疫苗后1年内,18~60岁成年人对4种病毒株的血清保护率均超过90%;60岁以上的老年人对4种病毒株的血清保护率均超过75%[9]。一项综述表明,在接种流感疫苗后1年内,老年人体内的血清抗体水平将显著降低并逐渐丧失保护作用[10]。澳大利亚的一项研究发现,流感疫苗接种后产生的保护持续至少6个月[11]。浙江省台州市的研究显示,接种流感疫苗6个月后,部分疫苗株介导产生的抗体水平仍较高[12]。

考虑到流感病毒的变异性较高及接种疫苗后抗体保护的持续时间,因此流感疫苗每年都需要接种。已经感染过流感的患者,仍然存在感染另一种亚型流感的风险。流感疫苗可以提供针对3种或4种流感病毒亚型的保护作用,所以感染过流感的患者仍有必要接种流感疫苗[13]。接种流感疫苗后仍然出现流感样病例,可能的原因包括:(1)多种病原体都能导致流感样病例,流感疫苗只能预防流感

表1 流感与普通感冒的常见区别[5]

|指标|流感|普通感冒| |---|---|---| |病原体|流感病毒|鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等| |传染性|传染性强,为我国法定丙类传染病|传染性较弱| |症状|多有39~40℃高热和肌痛|症状轻,不发热或轻中度发热| |季节性|有明显季节性|无明显季节性| |并发症|可出现多种严重并发症。老年人和慢性基础性疾病患者感染流感后,更易发展为重症甚至死亡|罕见|

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病毒的感染,对于其他病原体的感染没有保护作用;(2)接种流感疫苗后很快被流感病毒感染,机体还没有来得及产生足够的抗体;(3)健康成年人接种灭活流感疫苗,可预防59%(95%CI 51%~67%)的实验室确诊流感。接种流感疫苗后,即使仍罹患流感,与未接种疫苗的人群相比,接种疫苗者症状较轻,中重度症状发生率更低,症状持续时间更短[14]。流感疫苗接种后不需要进行流感抗体水平检测。

老年人的免疫力相对低下,如按照常规的标准剂量(15 µg血凝素)接种流感疫苗,保护效果难以与健康成年人相当。与现有的标准剂量流感疫苗相比,高剂量流感疫苗和重组流感疫苗(分别含有60 µg和45 µg血凝素)能为老年人提供更好的保护。mRNA流感疫苗和通用流感疫苗尚在研究阶段,目前尚未上市使用[15]。流感疫苗接种后的常见不良反应包括局部反应(接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等)和全身反应(发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛等)[16],反应通常是轻微的、自限的,一般在1~2 d内自行消退,极少出现重度反应。多项国内外研究表明,三价灭活疫苗和四价灭活疫苗在安全性上没有显著差别[17,18]。

三、常见心血管疾病

随着人口老龄化加剧及生活方式改变,我国心血管疾病的发病率和病死率持续上升,是我国城乡居民的首位死因。2021年,心血管疾病分别占农村、城市死因的49%和47%,其中,以卒中和冠心病为最常见死因,分别占单病种死亡原因的前两位。据推算,我国现在心血管疾病患病人数3.3亿,其中卒中1300万,冠心病1139万,心力衰竭890万,心房颤动487万[19]。高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、缺少运动等是这些心血管疾病的危险因素,而感染往往会诱发疾病的急性发作或原有病情加重。本专家意见阐述了冠心病(重点是心肌梗死)、心力衰竭、缺血性卒中、心房颤动等四种常见的心血管疾病与流感感染的关系,以及疫苗接种对疾病预防的价值,旨在为临床工作提供科学、规范的指导,以降低心血管疾病患者因流感而导致的不良结局。

四、流感疫苗接种与常见心血管疾病预防

流感可能通过多种方式对心脏产生损害,病毒引起的炎性反应会导致心血管不良事件发生,导致新发心血管疾病,或使已经存在的心血管疾病加重并增加死亡风险[20-21]。2010至2018年美国流感住院监测网络9万例成人流感患者中,11.7%的患者

在流感季节期间发生过急性心血管事件,心血管事件发生率远高于未患流感人群[22]。一项在北京市开展的生态学研究发现,与非流感流行时期相比,当流感流行高峰(监测的ILI样本中,流感病毒阳性样本比例为50%)时,65岁以上老年人死于缺血性心脏病和缺血性卒中的风险分别增加7%及17%。仅在北京地区,每年流感可造成920~1640例老年人因心血管疾病导致的超额死亡[23]。

接种流感疫苗对心血管疾病患者的保护作用已被多项临床研究证明。一项纳入了4项针对流感疫苗与心血管疾病死亡的随机对照试验及12项观察性研究的系统性综述表明,相比不接种流感疫苗或接种安慰剂,接种流感疫苗组患者的全因病死亡、心血管相关病死率及主要心血管不良事件的发生率均显著较低[相对风险比/rate ratio, RR)分别为RR=0.75, 95%CI 0.60~0.93; RR=0.82, 95%CI 0.80~0.84和RR=0.87, 95%CI 0.80~0.94][24]。另一项针对高风险心血管疾病患者流感预防的荟萃分析发现,接种流感疫苗显著降低其主要心血管不良事件风险(RR=0.64, 95%CI 0.48~0.86),特别是在冠心病患者中,流感疫苗的保护作用更强(RR=0.45, 95%CI 0.32~0.63)[25]。在北京市开展的一项回顾性研究中发现,接种流感疫苗的老年心血管住院患者与不接种疫苗组相比,心血管疾病院内死亡风险低15%、再入院风险低19%[26]。

(一)流感与心肌梗死

本节要点：(1)流感病毒引起的炎症反应可诱发急性心肌梗死(AMI)。(2)随机对照试验证实,接种流感疫苗可降低心肌梗死(MI)发生及死亡风险。

专家建议：(1)建议有条件时，病情稳定的住院AMI患者出院前接种流感疫苗。(2)建议所有有心肌梗死病史的患者每年到社区接种点接种流感疫苗。

1. 流感在诱发心肌梗死中的作用:AMI是流感诱发的主要心血管事件之一。流感病毒引起的急性感染导致循环炎症因子增多,可激活动脉粥样硬化斑块中的炎症细胞[27-28],导致斑块的不稳定性增加[29]。炎症细胞因子释放后活化血小板导致内皮功能障碍,血液凝固性增加,形成血栓前状态[30]。血液循环中血小板、纤维蛋白及中性粒细胞的积聚,最终导致急性冠状动脉闭塞,诱发AMI[31]。另一方面,炎症引起的分解代谢状态增加了外周器官和组织的代谢需求,心率增加,缩短了心脏舒张期

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充盈时间并影响冠脉灌注[32]。严重的呼吸道感染还可导致通气灌注缺陷,血氧水平降低并进一步限制心肌供氧[33]。

既往研究证实了AMI与流感之间显著的相关性。一项病例对照试验显示,AMI患者中检出甲型[优势比 (odds ratio, OR)=5.5, 95%CI 1.3~23.0]和乙型(OR=20.3, 95%CI 5.6~40.8)流感抗体的比例均显著高于一般人群[34]。在英国,3.1%~3.4%的心肌梗死相关死亡可以归因于流感病毒感染,在中国香港地区则为4%~5%[35]。一项纳入了20486例AMI患者的病例系列研究提示,AMI的发生率在诊断为急性呼吸道感染(包括流感)的3d内提高近4倍[发病率比 (incidence ratio, IR)=4.95, 95%CI 4.43~5.53][36]。另一项急性冠脉综合征患者的队列研究提示,在急性呼吸道感染后1~3d内AMI风险显著升高(OR=4.19, 95%CI 3.18~5.53)[37]。一项采用自身对照的病例系列设计的研究表明,在流感感染的1周内AMI风险增加了8倍。流感病毒导致的AMI风险远高于呼吸道合胞病毒或其他病毒感染[38]。英国的一项基于全国性监测数据的自身对照的病例系列研究发现,感染流感后 AMI风险在3d内增加至9.8倍(aIR=9.80, 95%CI 2.37~40.5)[39]。

2. 流感疫苗接种与心肌梗死风险预防:大量观察性研究显示,流感疫苗接种与较低的心肌梗死发病率和病死率显著相关[40]。一项纳入了16项流感疫苗与心肌梗死相关性的病例对照研究的荟萃分析中,接种流感疫苗的患者心肌梗死发病风险低29%(95%CI9%~44%)[41]。

截至目前,针对高风险冠状动脉疾病患者接种流感疫苗和安慰剂对主要心血管不良事件和心血管死亡的影响已经发表了5项随机对照研究(表2)。由于事件的发生率较低,研究样本较小,研究结果未能达成一致。2004年进行的FLUVACS研究中,流感疫苗组患者的心血管相关死亡风险显著降低了约2/3(RR=0.35,95%CI 0.17~0.72)[42];Phrommintikul等[43]于2011年的研究发现接种流感疫苗可使主要心血管不良事件风险下降约1/3;FLUCAD研究[44]和IVCAD研究[45]均未能发现有统计学意义的结果。一项整理了2021年前的4项随机对照试验研究结果的荟萃分析发现在合计1667例患者中,流感疫苗接种与较低的全因病频率(RR=0.53,95%CI 0.28~0.99)、心血管相关病频率(RR=0.44,95%CI 0.26~0.76)及主要心血管事件发生率(RR=0.57,95%CI 0.43~0.74)相关[41]。一项大型随机对照试验IAMI研究,八个国家入组了2532例急性心肌梗死/高危冠脉疾病患者,1:1平行分组,分别接种流感疫苗或安慰剂,结果发现接种流感疫苗可使全因死亡、心肌梗死和支架内血栓复合事件风险降低28%[危险比(hazard ratio,HR)=0.72,95%CI 0.52~0.99];接种疫苗组的全因死亡风险降低41%(HR=0.59,95%CI 0.39~0.89),心血管死亡风险降低41%(HR=0.59,95%CI 0.39~0.90)[46]。对上述5项随机对照试验的研究结果进行整理和荟萃分析,发现在合计4187例患者中,流感疫苗接种可以显著降低全因病死率(RR=0.56,95%CI 0.41~0.76)、心血管相关病死率(RR=0.54,

表2 既往发表AMI与流感疫苗接种相关随机对照试验的简介

|随机对照试验 名称缩写|发表 年份|试验设置|筛选标准|试验结局|干预疫苗的接种时机| |---|---|---|---|---|---| |FLUVACS[42]|2004|多中心、1:1随机、单盲、安慰剂对照研究|200例急性ST段或非ST段抬高型心肌梗死的患者,及101例计划进行血管成形术的患者|主要终点:12个月内心血管复合事件发生率|心肌梗死诊断72h内或血管成形术前| |FLUCAD[44]|2008|单中心、1:1随机、双盲、安慰剂对照研究|658例通过血管造影确诊冠心病(冠状动脉狭窄50%)患者;排除了III/IV级心力衰竭和进展型肾衰竭患者|主要终点:12个月内心血管相关病比率|流感活动季前统一接种| |IVCAD[45]|2009|单中心、1:1随机、单盲、安慰剂对照研究|281例AMI后患者和稳定型心绞痛患者排除了IV级心力衰竭患者|主要终点:6个月内心血管病死率|AMI急性期恢复后| |Phrommintikul 等[43]|2011|单中心、1:1随机、开放标签、无安慰剂对照研究|439例8周内因急性冠脉综合征入院的患者|主要终点:12个月心血管复合事件发生率|入院治疗8周内| |IAMI[46]|2021|单中心、1:1随机、双盲、安慰剂对照研究|2532例AMI或高危稳定型冠心病|主要终点:12个月心血管复合事件发生率|冠状动脉造影/经皮冠脉介入治疗或入院的72h内|

注:AMI为急性心肌梗死

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95%CI 0.39~0.74)和主要心血管事件发生率(RR=0.63,95%CI 0.51~0.76)(图1)。

在IAMI研究中[46]报告了流感疫苗接种不良事件发生率,干预组患者在AMI事件后3d内接种流感疫苗。结果显示,接种疫苗的AMI患者在随访期间出现不良事件与接受安慰剂的对照组比较差异无统计学意义。

(二)流感与心力衰竭

本节要点：(1)流感病毒感染与急性心力衰竭加重存在显著相关性。(2)观察性研究发现，流感疫苗接种与心力衰竭病死率低相关；随机对照试验结果表明，心力衰竭患者在流感季来临之前接种流感

疫苗可显著降低其心血管事件风险。

专家建议：(1)建议有条件时，病情稳定的住院心力衰竭患者出院前在医院接种流感疫苗。(2)建议所有的慢性心力衰竭患者每年到社区接种点接种流感疫苗。

1. 流感在心力衰竭加重中的作用:呼吸系统感染是导致心力衰竭患者住院的主要原因之一。有研究发现,50%的心力衰竭失代偿由呼吸系统感染引发[47]。大量研究证实,炎症参与了充血性心力衰竭的发生和进展。流感感染可通过刺激免疫系统直接诱发急性心肌功能障碍[48],并可能促进液体潴留,容量超负荷等使心功能进一步恶化[49-50]。此

![研究名称比率比(95%C)效应量占比(%)研究终点全因死亡率20.70%2004 FLUVACS0.38 [0.19,0.75]2008 FLUCAD1.02 [0.21,5.04]3.90%2009 IVCAD3.90%0.97 [0.2,4.72]2011 Phrommintikul et al.0.49 [0.19,1.29]10.60%2021 IAM0.6 [0.4,0.9]61.00%荟萃分析合并结果0.56 [0.41,0.76]100.00%N0H12=0%总效应P值<0.001心血管相关死亡率OCIAT20.80%2004 FLUVACS0.35 [0.17,0.722.80%2008 FLUCAD1.02 [0.15,7.23]2009 IVCAD0.97 [0.2,4.72]4.30%10.30%2011 Phrommintikul et al0.41 [0.15,1.15]61.80%2021 IAM0.6 [0.4,0.91]荟萃分析合并结果0.54 [0.39,0.74]100.00%12=0%总效应P值<0.00主要心血管事件发生率28.60%2004 FLUVACS0.6 [0.41,0.87]11.50%2008 FLUCAD0.54 [0.25,1.2]2009 IVCAD0.97 [0.2,4.72]1.60%15.90%2011 Phrommintikul et al.0.49 [0.3,0.8]42.40%2021 IAM0.73 [0.54,0.99荟萃分析合并结果0.63 [0.51,0.76]100.00%|2=0%总效应P值<0.001心肌梗死发生率15.40%2004 FLUVACS1.01 [0.39,2.63]2008 FLUCAD0.68 [0.25,1.9]13.40%2009 IVCAD1.94 [0.36,10.42]5.00%2011 Phrommintikul et al.0.39 [0.16,1]16.20%2021 IAMI50.00%0.85 [0.5,1.45]100.00%荟萃分析合并结果0.78 [0.54,1.14]12=0%总效应P值=0.200.100.250.501.020\n](1/parseimages/figureab7e275e5bb94332beb3506c36636f24_0_9.png) 图1 在高危冠心病患者中接种流感疫苗和安慰剂的随机对照试验的主要结果及荟萃分析结果

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外,由于心力衰竭患者的心脏和呼吸储备有限,急性感染导致机体高代谢需求也是造成急性失代偿的原因之一[51]。

现有的流行病学研究支持流感病毒感染与心力衰竭加重之间存在显著关联。一项纳入了451 588例患者的研究发现,每当ILI样本中的流感病毒阳性样本比例上升5%,心力衰竭住院率增加24%(95%CI 11%~38%),在流感高峰期约有19%(95%CI 10%~28%)的心力衰竭住院可归因于流感[52]。一项采用回顾性自身对照设计的研究揭示了流感与心力衰竭之间的关系。相较于患者自身在感染流感前后一年期间,感染流感后7d内由于心力衰竭加重而导致住院的风险增加了33倍(95%CI 21.9~51.4)[53]。美国全国住院数据显示,心力衰竭患者因流入院时其院内病死率更高。(OR=1.15, 95%CI 1.03~1.30)[54-55]。

2. 流感疫苗接种与心力衰竭加重风险预防:提高流感疫苗接种率有助于减少呼吸道感染从而降低心力衰竭失代偿的风险。一项涵盖6个队列研究的系统综述发现,接种流感疫苗的心力衰竭患者全国病死率更低(HR=0.83, 95%CI 0.76~0.91)[56]。在纳入了59 2021心力衰竭患者的自身对照病例研究中,相较于未接种流感疫苗的年份,接种流感疫苗后1年内心血管相关住院风险低27%(95%CI 24%~29%)[57]。此外,在一项丹麦队列研究中,在接种1次以上流感疫苗的心力衰竭患者中,心血管相关死亡风险低18%(OR=0.82, 95%CI 0.81~0.84)。连续在每年的流感高峰期前接种流感疫苗,与更低的心血管死亡风险相关[58]。一项利用随机对照试验PARADIGM-HF研究数据进行的事后分析显示,在过去1年内接种流感疫苗与全因死亡下降存在显著相关性(OR=0.81, 95%CI 0.67~0.97)[59]。

截至目前,仅有一项随机安慰剂对照研究(IVVE研究)探索心力衰竭患者接种流感疫苗是否能降低心血管事件的风险。该研究纳入了来自全球10个国家共计5129例纽约心力衰竭分级为Ⅱ~Ⅳ级的患者,进行了中位数为2.4年的随访。结果发现,流感疫苗接种并未显著降低其主要结局(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点)发生率(HR=0.93, 95%CI 0.81~1.07, P=0.30)[60]。但排除了非流感流行季的事件后,心力衰竭患者接种流感疫苗后,全因病死率和心血管不良事件风险显著降低(复合终点HR=0.78, 95%CI 0.63~0.97;全因死亡HR=0.79, 95%CI

0.66~0.95;心血管死亡 HR=0.77, 95%CI 0.63~0.94),住院率减少16%(95%CI 3%~26%),肺炎发生率减少42%(95%CI 20%~58%);在两组人群中,非流感季的事件发生率则无明显差异。

在IVVE研究中[59]报告了流感疫苗接种的不良事件发生率,干预组的II~IV级心力衰竭患者每年接种流感疫苗。结果显示,接种疫苗的心力衰竭患者在随访期间出现不良事件与接受安慰剂的对照组相比没有显著差异。另一项研究探索了在III~IV级心力衰竭患者出院当天接种流感疫苗的可行性及安全性,从河南省11家医疗中心招募的311例(89.9%)干预组患者中,出院前在医院住院部接种流感疫苗,未报告任何不良事件发生[61]。

(三)流感与缺血性卒中

本节要点：(1)已有研究证据支持流感对缺血性卒中的诱发作用。(2)观察性研究结果提示，接种流感疫苗与较低的缺血性卒中风险相关，但目前尚无随机对照研究证明这一可能获益。

专家建议:(1)建议有条件时,病情稳定的缺血性卒中患者出院前在医院接种流感疫苗。(2)建议所有的缺血性卒中患者及高危人群每年到社区接种点接种流感疫苗。

1. 流感在诱发缺血性卒中的作用:与由流感病毒引发AMI的机制相似,感染引起的炎症反应可促进动脉粥样硬化斑块的进展,导致斑块不稳定并最终破裂,从而诱发急性缺血性卒中[62]。流行病学研究亦证实了流感病毒感染与急性缺血性卒中的相关性,一项对连续住院的93例卒中患者进行的病例对照试验发现,近期急性感染与缺血性卒中显著且独立相关(30 d, aOR=2.23, 95%CI 1.26~3.96; 7 d, aOR=2.45, 95%CI 1.11~5.39)[63]。一项对北京65岁以上老年人群的生态学研究中,同样发现了流感流行强度与老年人缺血性卒中病死率存在中度以上相关性(r=0.43, P<0.01)[23]。来自多项研究的结果均提示,距流感感染时间越近,发生缺血性卒中的风险越高。一项英国的前瞻性队列研究观察了2092例缺血性卒中患者,发现近1周或2周内流感感染与首次诊断缺血性卒中显著相关,且具有时间关联性[64]。一项包含669例缺血性卒中患者的队列研究发现,在平均12年的跟踪观察中,缺血性卒中与卒中前感染之间存在显著相关,在感染后14 d内,卒中风险增加了8倍(OR=8.0,95%CI 1.7~77.3),在随后90 d内虽然卒中风险有所下降,但仍高于一般人群[65]。另一项队列研究发现,在出现ILI后0~15 d、16~30 d

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和30~60 d内,缺血性卒中风险分别增加至一般人群的2.83(95%CI 1.86~4.47)、1.73(95%CI 1.01~3.02)和1.69(95%CI 1.13~2.51)倍。距离首次感染时间的越近,卒中的风险就越高,这一趋势支持了流感对缺血性卒中的诱发作用[66]。

2. 流感疫苗接种与缺血性卒中风险预防:一项荟萃分析包括了5个随机对照试验,这些试验探索了流感疫苗对主要心血管事件的保护作用,并将卒中作为不良事件进行报告,发现流感疫苗接种对缺血性卒中的保护作用差异未达到统计学意义(RR=0.66, 95%CI 0.30~1.47)[67],在试验人群中,缺血性卒中发生率较低,研究样本量小,统计效力不足,因此需要进一步试验证实流感疫苗接种是否能降低缺血性卒中风险。既往的观察性研究支持流感疫苗对缺血性卒中的保护作用。一项纳入了11项观察性研究的荟萃分析结果表明,与未接种流感疫苗的患者相比,接种流感疫苗的患者缺血性卒中的发病风险低18%(95%CI 0.75~0.91)[68]。同时该研究发现,与新发卒中相比,流感疫苗对复发卒中患者的保护作用更显著。根据中国台湾地区健康保险数据库进行的队列研究显示,在因卒中入院的患者群体中,接种流感疫苗的患者住院时间相对较短,并且在30d内全因死亡风险相对更低(OR=0.60, 95%CI 0.54~0.67)[69]。

(四)流感与心房颤动

本节要点：(1)流感病毒感染可诱发心房颤动发作，既往研究发现流感病毒感染与心房颤动发作风险升高存在显著相关性。(2)目前尚缺乏相关随机对照试验，观察性研究结果提示流感疫苗接种可能对心房颤动有一定预防作用。

专家建议:建议所有的心房颤动患者及高危人群每年到社区接种点接种流感疫苗。

1. 流感在诱发心房颤发作中的作用:心房颤动的常见诱因包括自主神经系统过度激活引起的交感神经过度放电,以及内在神经活动导致的心房电生理学变化[70]。流感病毒引发的抗原刺激可激活交感神经,进而诱发心房颤动[71]。在流感病毒诱发心房颤动的过程中,炎性介质的交互作用可能扮演着同样重要的角色[72-73]。

既往的流行病学研究显示,流感病毒感染与心房颤动发作存在显著的相关性。一项对使用可穿戴心脏监测设备患者的回顾性研究提示,在流感季节期间心律失常负担显著增加,相比非流感季,心房颤动的发作风险增加了15%(OR=1.15,95%CI

1.03~1.19)[74]。合并心房颤动患者感染流感后往往病情更严重,死亡风险更高。一项纳入了396例流感住院患者的队列研究发现,合并心房颤动的患者院内死亡风险(OR=5.91,95%CI 1.91~18.34)和90 d内死亡风险(OR=3.1,95%CI 1.36~7.05)均显著高于不合并心房颤动的患者[75]。同时,心房颤动也是流感住院患者死亡、更长的住院时间、右心力衰竭及心源性休克等不良结局的独立预测因素[76]。基于美国国家住院病例的队列研究证实,流感感染与心房颤动患者住院期间较高的院内死亡(OR=1.56,95%CI 1.49~1.65)、急性呼吸衰竭(OR=1.22,95%CI 1.19~1.25)和心源性休克(OR=1.90,95%CI 1.65~2.20)风险升高均存在显著相关性[77]。

2. 流感疫苗接种与心房颤动风险预防:目前尚缺乏流感疫苗接种是否能降低心房颤动发作的随机对照试验。IAMI[4]研究由于研究观察到的房颤事件数量有限,不能提供针对房颤的可靠统计学效力,没有明确实流感疫苗接种与新发心房颤动风险降低的显著关联(OR=0.43, 95%CI 0.11~1.64)。一项来自中国台湾地区的病例对照研究使用医疗保险数据回顾了超过10000例新发的房颤患者,通过与同日入组、年龄和性别匹配的无房颤对照患者进行比较,感染流感且未接种疫苗的患者相较于没有感染流感的患者,其新发房颤风险高18%(95%CI 1.01~1.38)[78]。一项纳入了6项前瞻性队列研究的系统性分析发现,流感疫苗接种与心律失常,尤其是心房颤动的风险显著降低相关(OR=0.82, 95%CI 0.70~0.97)[79]。另一项针对痛风患者的队列研究发现,在流感季节和非流感季节,接种疫苗的患者发生心房颤动的风险均显著低于未接种疫苗的患者(aHR=0.59, 95%CI 0.50~0.68; aHR=0.50, 95%CI 0.42~0.63),同时该研究结果表明,相比单次疫苗接种,多次接种流感疫苗与更低的心房颤动的发病风险相关(1次aHR=0.85; 2~3次aHR=0.72;4次以上aHR=0.40)[80]。

五、流感疫苗应用的卫生经济学效益

接种流感疫苗能有效减少流感相关的门急诊就诊、住院和死亡,继而降低治疗费用。浙江省台州市的一项前瞻性队列研究中,将60岁以上社区老年人分为流感疫苗接种组和非接种组,政府招标采购流感疫苗的平均成本为35.5元,社区老年人流感疫苗接种效益为199元/人,流感疫苗的效益成本比为5.6:1[81]。深圳市的一项研究采用成本-效果分析模型,探索65岁以上老年人流感疫苗不同接

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种率(10%、30%和75%)的成本效果,结果表明流感疫苗接种率越高,医疗费用支出和总成本越低[82]。江苏省常州市武进区一项针对慢性病患者接种流感疫苗的研究发现,接种流感疫苗的人均接种效益为676元,效益-成本比为10:1[83]。北京的一项回顾性队列研究发现,在老年心血管疾病住院患者中,接种流感疫苗的患者,与不接种组相比,直接医疗费用降低了11%[26]。哥伦比亚的一项研究发现,成年患者在AMI发生后72h内接种流感疫苗,预估总体医疗费用可减少37%[84]。

六、流感疫苗在现实中的应用

《中国流感疫苗预防接种技术指南(2023—2024)》[4]、《中国国家心力衰竭指南》[85]、美国免疫实践咨询委员会[86]、美国心脏协会/心脏病学会(AHA/ACC)心血管疾病预防指南[87]、欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防指南[88],都推荐心血管患者每年接种流感疫苗。心力衰竭患者的流感疫苗接种率在不同国家之间存在较大差异。一项国际多中心的研究显示,心力衰竭患者的流感疫苗接种率,荷兰为77.5%,英国为77.2%,美国为55.1%,中国仅为0.6%[59]。中国心血管患者极低的流感疫苗接种率,与长期以来对于流感疫苗的认知不足有关。一项上海进行的调查发现,与健康老年人相比,患有慢性病的老年人更可能犹豫是否接种流感疫苗[89]。杭州的一项针对老年慢性病患者的研究显示,杭州老年患者对流感及流感疫苗相关知识掌握较差,并且对疫苗接种持消极态度[90]。

医生对患者的教育和推荐是提高流感疫苗接种率的有效手段。一项针对北京市老年心房颤动患者的调研发现,仅有43.6%~55.6%的患者知晓流感和心血管疾病的关系,仅有10.4%的患者表示有医生建议过接种流感疫苗,但同时有74.1%的患者表示,若有医生建议,会考虑每年接种流感疫苗[91]。免费流感疫苗的政策能够有效提高流感疫苗接种率[92]。2020—2021和2021—2022年度,中国全人群的流感疫苗接种率分别为3.16%和2.47%;而在实施老年人免费接种流感疫苗政策的地区,老年人的流感疫苗接种率显著提高,分别为45.7%和32.9%[93]。一项针对心力衰竭住院患者的研究发现,通过患者教育、在临床医院内接种及提供免费的流感疫苗等一系列干预措施,可以将心力衰竭患者的流感疫苗接种率从0.6%提高到89.9%[61]。

七、慢性心血管疾病患者的流感疫苗接种建议

慢性心血管疾病患者罹患流感后,发生严重并

发症甚至死亡的风险增加。建议没有流感疫苗接种禁忌的患者,每年接种灭活流感疫苗。根据《中国流感疫苗预防接种技术指南(2023—2024)》:通常接种流感疫苗2~4周后,可产生具有保护水平的抗体。我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同,为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护,建议各地在疫苗可及后尽快安排接种工作,最好在当地流感流行季前完成免疫接种,接种单位在整个流行季节都可以提供免疫接种服务。同一流感流行季节,已按照接种程序完成全程接种的人员,无需重复接种[4]。

(一)接种场所

目前的流感疫苗接种场所主要是在乡镇卫生院或社区卫生服务中心的疫苗接种门诊。在综合性临床医院就诊的心血管患者,如果接受了临床医生的推荐,有意愿接种流感疫苗,需要自行前往疫苗接种点(乡镇卫生院或社区卫生服务中心)。疫苗接种点的医生由于担心出现疫苗接种异常反应,可能会拒绝给心血管患者接种流感疫苗。上述情况严重限制了心血管疾病患者接种流感疫苗。

既往的临床研究中[61],根据《中华人民共和国疫苗管理法》和《预防接种工作规范(2023年版)》,试点了在综合性医院的心内科病房设立临时疫苗接种点。患者接种流感疫苗后,在住院病房完成观察,大大提高了心血管患者接种流感疫苗的便利性,取得了良好的效果。

(二)流感疫苗接种禁忌

对疫苗中所含任何成分(包括辅料、甲醛、裂解剂及抗生素)过敏者或有过任何一种流感疫苗接种严重过敏史者,禁止接种。患有急性疾病、严重慢性疾病或慢性疾病的急性发作期以及发热患者,建议痊愈或者病情稳定控制后接种。

(三)流感疫苗与药物和疫苗的相互作用及影响

根据《中国流感疫苗预防接种技术指南(2023—2024)》:免疫抑制剂(如皮质类激素、细胞毒性药物或放射治疗、器官移植等)的使用可能影响接种后的免疫效果,为避免可能的药物间相互作用,任何正在进行的治疗均应咨询医生。服用流感抗病毒药物预防和治疗期间可以接种灭活流感疫苗。不建议同时使用抗流感病毒药物与减毒活疫苗[4]。

流感疫苗与非新冠病毒疫苗的使用:灭活流感疫苗与其他灭活疫苗及减毒活疫苗如EV71疫苗、肺炎球菌疫苗、带状疱疹疫苗、水痘疫苗、麻腮风疫

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苗、百白破疫苗可同时在不同部位接种。

流感疫苗与新冠病毒疫苗的使用:我国目前18岁及以上人群可同时接种灭活流感疫苗和新冠病毒疫苗,同时接种时应在两侧肢体接种部位分别进行接种。对于接种减毒活疫苗者以及18岁以下的未成年人,由于目前和新冠病毒疫苗同时接种的证据缺乏,建议与新冠病毒疫苗接种间隔>14d。

八、有待研究的问题

(一)提高流感疫苗接种率的有效干预措施

加强流感预防的科普宣传,树立良好的预防接种意识;通过多种方式(如公费免费接种、医保报销、商业保险报销等),提高接种流感疫苗的积极性;通过优化流感疫苗接种的时间、地点,提高疫苗接种的可及性;加强医防合作,通过制订临床指南、专家共识等,推动临床医生对于流感疫苗的推荐;加快新型流感疫苗的研发和引入。

(二)流感疫苗的效力效果

流感疫苗上市前的Ⅲ期研究通常以免疫原性和安全性作为终点,上市后可以通过高证据等级的随机对照临床试验或真实世界研究,评估心血管患者接种流感疫苗的效力、效果。

(三)不同人群流感疫苗接种的卫生经济学评价

目前已有多项针对老年人流感疫苗接种的卫生经济学评价。随着流感疫苗接种率的提高,未来可以探索心血管患者,包括心力衰竭、心肌梗死等不同疾病患者流感疫苗接种的卫生经济学评价。

专家组成员(按姓氏笔画排序);马长生(首都医科大学附属北京安贞医院心内科);吉庆伟(广西壮族自治区人民医院心内科);刘莹(大连医科大学附属第一医院心内科);杜昕(首都医科大学附属北京安贞医院心内科)心北京联合治心脏健康研究所);李黎(郑州大学第一附属医院心内科);李燕(中国疾病预防控制中心);张逸群(北京心联系治心脏健康研究所);张瑶(哈尔滨医科大学附属第二医院心内科);陈宝霞(北京大学第三医院心内科);周胜华(中南大学湘雅二医院心内科);袁璟(华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科);崔炜(河北医科大学第二医院心内科);彭质斌(中国疾病预防控制中心);董建增(首都医科大学附属北京安贞医院心内科)

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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