新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2024）解读

专家共识儿科 · 2024 · 中华实用儿科临床杂志

1 EOS危险因素的细化与更新

2024版共识在2019版基础上，借鉴国内外权威指南［4-6］并结合我国临床实践，首次引入“重要高危因素”概念，提出基于胎龄分层的EOS风险评估策略。其核心在于进一步严格经验性抗生素的使用指征。 2024版共识首先强调羊膜腔内感染（部分文献中仍称为绒毛膜羊膜炎）在EOS发病中的关键作用，并将疑似或确诊羊膜腔内感染视为全胎龄段启动经验性抗生素治疗的关键指征。其诊断标准参照2016年母胎医学会议纪要［7］及美国妇产科学会2017共识［8］。共识明确提出胎龄分层的风险评估策略。考虑到足月儿和晚期早产儿EOS发病率和死亡率相近，而早期早产儿及极低出生体重儿死亡率显著高于晚期早产儿［9-13］，参考美国儿科学会2018年发布的指南［4-5］，2024版共识将早产儿细化为≥35周和<35周2组，以优化评估并减少低危人群抗生素暴露。在胎龄≥35周早产儿中，胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）至分娩的时间（即潜伏期）≥18 h仍为抗生素使用指征；而<35周早产儿因EOS风险与潜伏期非简单线性相关［4,14-15］，故取消了对潜伏期时长的要求。此外，共识还将“宫颈机能不全”和“不明原因自发性早产”纳入<35周早产儿重要高危因素，而由非感染性因素（如先兆子痫、妊娠糖尿病、胎盘功能不全等）所致的早产，其EOS风险相对较低，提示需在临床中谨慎考虑抗生素的使用。表1系统比较了本共识更新前后与部分国际指南在EOS风险因素评估方面的差异。无症状PROM的新生儿管理较为复杂。尽管潜伏期延长会增加EOS风险，但抗生素介入时机、期待治疗策略、破膜孕周及是否合并羊膜腔内感染等多因素交织，使得单一以潜伏期时长评估EOS风险存在局限性［15-16］。鉴于足月PROM群体的EOS发病率低且常伴羊膜腔内感染［17-18］，2024版共识建议足月PROM患儿在密切观察并完善相关实验室检查后，再考虑抗生素使用；而胎龄≥35周早产儿因我国大多实施立即分娩策略［19］，其PROM持续时间与EOS风险在一定程度上线性相关［20］，故仍将潜伏期≥18 h视为高危［21］；相较之下，对于胎龄<35周早产儿，由于期待治疗和抗生素的应用，潜伏期难以准确反映EOS感染风险程度［15］。而生殖道或宫内感染是未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes,PPROM）发生的常见原因［22］，感染诱发的免疫炎症反应可刺激宫缩，导致胎膜局部软化进而引发 PPROM，因此早期新生儿中由PPROM导致的早产往往提示存在潜在宫内炎症状态［23］。基于此，2024版指南参考美国妇产学会及新生儿学会［24-25］和加拿大新生儿协作网［6］建议，将PROM导致的早产作为胎龄<35周新生儿经验性抗生素应用的依据。最后需要指出的是，早产和低出生体重儿仍是EOS和晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）的危险因素，但不再作为EOS经验性使用抗生素的绝对指征。尽管众多研究肯定了妊娠周龄及出生体重用于新生儿败血症的临床预测价值［26-27］，但广泛使用抗生素可能增加新生儿坏死性小肠结肠炎和支气管肺发育不良的风险［28-29］，考虑到抗生素暴露的风险/收益的平衡问题，2024版共识未将其列为EOS的“重要高危因素”范畴。

2 诊断标准和技术的更新

在2024版共识中，诊断标准与定义在总体框架上延续了2019版共识的基本体系，但由于引入了“重要高危因素”这一新概念，对疑似败血症的诊断标准进行了相应更新。此外，2024版共识进一步强调了宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）在血液及脑脊液病原学检测中的临床应用价值。对于疑似新生儿败血症的患儿，若脑脊液检查提示常规和/或生化指标异常且常规微生物检测阴性，且经验性抗感染治疗3 d无效，需考虑送检mNGS。脑脊液标本建议留取第2管或第2管之后的样本，采集量不少于1 mL［30］。此外，当需要快速明确病原体时，也可送检血液或脑脊液的mNGS。在新生儿败血症的诊断中，从传统培养方法转向分子生物学诊断（如mNGS、靶向二代测序等），需要临床医师调整思维方式。mNGS能够无偏检测和鉴定新生儿体液和血液样本中的微量病原体，并且相较于传统方法，具有更高的灵敏度，能检测难培养微生物、罕见病原及混合感染［31-32］。然而，mNGS结果需结合临床判断，以区分致病菌、定植菌或污染病原。建议将mNGS与传统方法结合使用，以提高阳性率，同时，高覆盖度测序的阴性结果有助于排除感染。尽管mNGS具有诸多优势，但仍面临一些挑战，如胞内菌和厚壁微生物的检出率较低、药敏检测困难及最佳检测时机尚不明确［32-33］，此外，高成本也限制了其在国内的广泛应用。总体而言，mNGS相比传统培养方法，具有快速、全面和灵敏的优势，能够更早地发现致病微生物。然而，mNGS的缺点包括较高成本及可能出现假阳性和假阴性结果，这些需要与临床及其他检测结果综合分析后合理解读。

3 治疗策略及预防的更新

2024版共识中治疗策略更新主要包括确诊疗程调整和抗生素优化。对于病情稳定的新生儿（排除极低出生体重、重症及局灶性感染者），研究显示，7 d的抗生素疗程与10 d或14 d的疗效相当，延长疗程未必带来额外益处［34-36］。2022年加拿大共识［6］及美国红皮书［37］建议EOS抗生素疗程为7～10 d，2021年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）则推荐7 d疗程［38］。据此，2024版共识将确诊EOS抗生素疗程缩短至7～14 d。鉴于病原谱变化及耐药率显著上升，2024版共识对抗生素升级策略及LOS经验性用药方案进行了调整。对于EOS，仍优先采用氨苄西林（或青霉素）联合第三代头孢菌素。对于LOS，由于苯唑西林和萘夫西林耐药率显著上升［39-40］，已不再作为首选推荐使用。院内感染建议采用万古霉素（或替考拉宁）联合第三代头孢菌素；社区感染则建议单用第三代头孢菌素，必要时可依据本地耐药流行特征升级为添加β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂或碳青霉烯类。在特定病原治疗方面，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌，特别是院内获得性感染，首选万古霉素（或替考拉宁），不再考虑联合萘夫西林。对于多重耐药革兰阴性菌或产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）的病原菌，可酌情使用碳青霉烯类抗生素，对于其他产β-内酰胺酶的病原菌，应优先考虑添加β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂。新增推荐包括：腹腔感染相关的LOS（如新生儿坏死性小肠结肠炎）应用哌拉西林他唑巴坦；针对泛耐药鲍曼不动杆菌，依据药敏结果选用替加环素或多黏菌素。对于非院内感染脑膜炎，2024版共识推荐使用头孢噻肟联合大剂量氨苄西林，根据区域耐药情况必要时升级为美罗培南；院内感染则建议采用万古霉素联合美罗培南。针对B族链球菌（Group B Streptococcus，GBS）引起的脑膜炎，建议采用大剂量氨苄西林或青霉素，必要时联用万古霉素，并将疗程由14～21 d延长至至少21 d。通常情况下，由革兰阳性菌引起的脑膜炎疗程为 14～21 d，而革兰阴性菌所致脑膜炎则需治疗至少21 d，或在脑脊液恢复正常后继续治疗14 d［3］。GBS脑膜炎伴随惊厥、听力及视力障碍、神经系统发育迟缓［41-42］的风险较高，其独特的黏附蛋白可导致持续性黏膜定植。研究显示，GBS脑膜炎的抗生素治疗中位时间为23 d［43］，较短的疗程可能增加复发风险或治疗不充分［44］。因此，尽管部分国家建议无并发症GBS脑膜炎的疗程为14 d［25］，2024版共识仍建议延长至21 d，以确保治疗充分。另需注意的是，以上所有方案应结合本地流行病学特征调整，临床决策须参照区域病原菌分布及耐药监测数据。在预防性抗真菌药物使用方面，2024版共识结合美国传染病学会［45］、欧洲临床微生物学与传染病学会［46］及NICE［38］的最新共识，明确了使用人群、范围、药物及剂量，建议在侵袭性念珠菌感染发生率超过10%的新生儿重症监护病房中，对所有超低出生体重儿（<1 000 g）进行预防性抗真菌药物使用。

4 争议与展望

4.1　EOS风险评估与EOS风险计算器　2024版共识虽确立了重要高危因素的概念，但未考虑次要风险因素及其协同效应。美国儿科学会2018年发布的指南提到［5］，基于60.8万新生儿数据开发的EOS风险计算器通过胎龄、母体体温、GBS定植等客观数据量化风险，指导分层干预，减少了血培养和抗生素使用，且未增加不良结局［47］。然而，模型的实施需要增加临床监测，可能加重医护人员负担，且其准确性依赖于高质量的围生期和新生儿数据，同时需要技术条件和人员培训。尽管此模型具有减少抗生素滥用和提高诊疗精准度的潜力，但在我国实施仍面临数据标准化、区域适应性和医疗资源不均等挑战，亟需推动多中心验证，并加强基层医疗机构的技术培训与信息化建设。 4.2　败血症早期诊断与血清学检查　EOS的临床表现多不典型，早期诊断面临较大挑战。血清学标志物凭借其早期提示和快速检测的优势，可辅助临床及时识别感染并启动治疗。目前常用生物标志物，如C-反应蛋白、降钙素原、白细胞介素-6等诊断效能有限，单一指标难以指导抗生素决策，联合应用亦缺乏高质量证据支持［48］。近年研究显示，可溶性CD14亚型（sCD14-ST，又称为presepsin或P-SEP）具有独特优势：其血浆浓度在感染2 h内上升，3 h达峰，较C-反应蛋白/降钙素原反应更迅速，且仅需微量血样即可检测［49］。该标志物受胎龄及出生体重影响较小，且在非感染性炎症中升高幅度有限，特异性较优［50］。有研究显示，P-SEP与白细胞介素-6联合应用的诊断效能优于传统组合［51-52］。但其临床应用仍面临挑战：如检测方法尚未统一［50］，参考范围及最佳检测时机仍待明确等。一项大型Meta分析显示其最佳诊断截断值跨度较大，为200～1 442 pg/mL［50］。未来仍需通过大规模多中心研究进一步验证 P-SEP 的临床安全性和有效性，并探索其与血培养、C-反应蛋白等传统指标的联合应用价值，同时解决检测标准化及成本效益等问题。 4.3　培养污染物的认定办法　血培养是新生儿败血症的金标准，但其阳性率较低，且易受皮肤常驻菌污染，导致假阳性，影响临床决策。目前，国内外对于常见污染菌的定义及处理标准尚无统一规范。美国疾病控制与预防中心血流感染指南指出，若培养结果为常见污染菌，须在48 h内2次血培养阳性方可确认病原体［53］。一些研究结合临床指标和抗生素使用时间判断污染物，或是依赖医师经验［54-55］。由于我国临床中较少进行 48 h 内双份血培养，且污染物定义尚不统一，目前共识未对新生儿败血症培养疑似污染物的处理作出明确规定。 4.4　警惕碳青霉烯类抗生素的过度使用　2024版共识推荐院内感染脑膜炎首选美罗培南联合万古霉素抗感染治疗，但需警惕碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）的威胁。中国细菌耐药监测网数据显示［56］，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率从2010年的不足9%升至2018年的25%以上，2022年仍维持在22.6%～24.2%的高位。值得注意的是，新生儿群体耐药形势可能更加严峻。一项国内单中心新生儿重症监护病房流行病学调查显示［57］，2015年至2022年血流感染CRE检出率达39.29%，明显高于成人群体。抗菌药物耐药的主要原因包括过度经验性用药、停药不及时及不合理升级抗生素。2019版共识推荐对产β-内酰胺酶病原菌使用培南类药物，部分医疗机构可能据此将碳青霉烯类抗生素作为革兰阴性菌的抗生素升级首选药物，潜在加剧了耐药压力。因此，需严格控制碳青霉烯类抗生素使用，2024版共识建议优先考虑哌拉西林他唑巴坦等复方制剂，及时降阶梯治疗，并合理调整抗生素。未来可通过开发新型β-内酰胺酶抑制剂、探索噬菌体疗法及应用耐药基因快速检测技术等应对碳青霉烯耐药的挑战。 4.5　呼吁建立病原谱监测系统　目前，国内针对新生儿败血症病原谱及耐药性的系统性流行病学研究仍不充分，各地区监测体系亦亟待完善。近年来，病原构成与耐药趋势持续演变，且在不同地区间差异显著。2017年至2019年来自25家新生儿重症监护病房的多中心调查显示［58］，GBS感染率位居第二，仅次于大肠埃希菌，其发病率受地区差异及产前预防性抗生素实施情况影响，波动于（0.31～0.55）/1 000（活产儿）之间［59-61］。耐药方面，主要集中在东部地区的研究显示［62-63］，ESBL阴性大肠埃希菌比例有所上升，但其对第三代头孢菌素的耐药率仍处于较高水平；此外，肠球菌对氨苄西林的耐药性及肠杆菌科对碳青霉烯类的耐药率亦呈上升趋势，多重耐药菌的耐药性增强［64］，东部及中部地区的耐药水平高于其他区域［65-67］。总体来看，新生儿血流感染的病原谱及耐药格局日趋复杂，与成人和整体人群的变化趋势不尽相同［64］。因此，2024版共识建议各地区尽快建立并完善新生儿病原谱与耐药监测系统，以便依据本地数据，灵活优化经验性抗生素策略。总之，2024版共识发布旨在应对新生儿败血症日益严峻的临床挑战，结合最新证据、技术进展和临床反馈，优化诊疗策略。新版共识在EOS危险因素细化、诊断技术更新和治疗方案调整等方面进行了重要修订。然而，新生儿败血症的管理仍面临诸多挑战，如病原谱监测系统的建立，抗生素合理使用的规范化，以及早期血清标志物临床应用的优化等。随着病原谱和耐药格局的改变以及医疗条件的改善，未来新生儿败血症的诊疗仍需进一步细化和规范化，推动区域适应性共识的制定，并持续关注新技术的发展。参考文献略本文编辑：单卫华数字编辑：郑成铭制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部《中华实用儿科临床杂志》面向临床突出实用点击“阅读原文” 免费下载PDF全文 CLICK ME

引用 / 出处

中华实用儿科临床杂志. 新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2024）解读[S/OL]. 2024.