胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识

中国心血管代谢联盟

[摘要]胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)除具有很强的降糖作用外,也具有很强的心血管保护作用。随着心血管结局研究结果的公布,GLP-1RAs也被证实可显著改善2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化性心脏病的远期风险。本共识针对GLP-1RAs药理学、心血管保护机制、循证医学证据、临床应用建议、不良反应及注意事项等临床问题给出具体的推荐意见。

[关键词]胰高血糖素样肽-1受体激动剂;2型糖尿病;动脉粥样硬化性心血管疾病

DOI 10.13201 / j. issn.1001-1439.2023.09.001 [ 中图分类号 ] R54 [ 文献标志码 ] A

## ChineseExpertConsensusontheuseofGLP-1RAsinpatientswithtype2 diabetesmellituscomplicatedbyarterioscleroticcardiovasculardisease

ChinaCardioMetabolicAssociation

Abstract Glucagonlikepeptide-1receptoragonists ( GLP-1RAs ) notonlyhavestronghypoglycemiceffects , butalsohavestrongcardiovascularprotectiveeffects.Withtheannouncementofcardiovascularoutcomes , GLP1RAshavebeenprovedtoimprovethelong-termriskoftype2diabetespatientswithatheroscleroticheartdisease significantly.ThisconsensusprovidesspecificrecommendationsonclinicalissuessuchasGLP-1RAspharmacology , cardiovascularprotectionmechanisms , evidence-basedmedicalevidence , clinicalapplicationrecommendations , adversereactions , andprecautions.

Keywords glucagonlikepeptide-1receptoragonists ; type2diabetesmellitus ; arterioscleroticcardiovasculardisease

1前言

心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)是目前中国居民的首要死因,在2019年分别占城乡居民死因的 $44.\,26\,\%$ 和 $46.74\,\%\^{[1]}$ 。糖尿病是导致CVD 发生的重要病因。随着包括降糖、降压、降脂等糖尿病标准治疗措施在糖尿病管理中的落实,糖尿病合并CVD 患者的病死率已有明显下降趋势,但仍有很大的剩余风险和进一步改善的空间。

肠促胰素早在1902年被发现,因具有刺激胰液分泌功能,一度被称为“促胰液素”。1929 年开始使用“肠促胰素”这一名称,并沿用至今。肠促胰素能促进胰岛素分泌,占进餐后胰岛素分泌总量的 $50\,\%$ 以上。胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepep-tides,GLP-1)是肠促胰素的重要成员之一,于1983年被发现。随后研究表明,注射外源性GLP-1 可显著降低2 型糖尿病(type2diabetes mellitus,

T2DM)患者血糖水平和能量摄入,从而开启以GLP-1途径为靶点的降糖药物研发之旅[2]。艾塞那肽(exenatide)是全球第1个胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1receptoragonists,GLP-1RAs)药物,于2005 年在美国获批上市。之后,更多的GLP-1RAs被开发并被投入到临床使用。采用GLP-1RAs开展的心血管结局研究cardiovascularoutcomestrials,CVOT)如LEADER、SUSTAIN-6、REWIND 等表明,GLP-1RAs可显著改善T2DM患者CVD 的发生风险和死亡风险,具有良好心血管保护作用,尤其能降低动脉粥样硬化性心血管疾病(arterioscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)风险[3-5]。因此,GLP-1RAs应用从单纯降糖发展到T2DM 合并CVD治疗,适应证得到了拓宽。

近年来,GLP-1RAs在T2DM 合并ASCVD 及其高危因素患者中改善心血管结局证据日益增加,为T2DM 合并ASCVD 的治疗提供了更多安全有效的药物。真实世界的研究数据显示,当前GLP-1RAs在T2DM 合并ASCVD 中的应用仍存在使用不足和不规范等诸多问题。为此,我国心血管和

内分泌领域的专家结合GLP-1RAs的药物代谢动力学特征、作用机制、循证医学证据及临床实践经验,共同制订《胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》(简称专家共识),以提升我国GLP-1RAs在T2DM 合并ASCVD 治疗中合理、规范应用,促进疾病结局和患者生活质量的改善。

2GLP-1RAs药理学

GLP-1是一种胰高血糖素原经剪切形成的含30个氨基酸的肽类激素,主要由远端肠道的L 细胞、胰腺中的 $\upalpha$ 细胞和中枢神经系统分泌[6]。GLP-1受体(GLP-1receptor,GLP-1R)是G 蛋白偶联受体,广泛表达于包括心血管系统在内的各组织与器官。GLP-1分泌入血形成活化的GLP-1(7 $\sim\!36\,.$ )a能结合并激活GLP-1R 经cAMP 依赖的PKA 信号通路发挥调节胰岛素和胰高血糖素分泌,实现控制血糖的作用:血糖水平升高时,GLP-1促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,发挥降糖作用;血糖水平下降或趋于正常时,GLP-1促进胰

岛素分泌的作用减弱直至终止,血糖水平则不会进一步降低[7]。GLP-1RAs可与GLP-1R 结合,发挥与GLP-1相似的生物效应和药理作用。二肽基肽酶Ⅳ可分解GLP-1(7\~36)a为GLP-1 $.9\!\sim\!36\,)$ )和GLP-1 $(\,9\sim3\,7\,)$ ),灭活其促胰岛素释放肽活性[8]。GLP-1RAs具有降糖效果好且发生低血糖风险小的特点,近年来被美国糖尿病协会和中华医学会糖尿病学分会推荐为强效降糖药物[9-11]。

目前已上市的GLP-1RAs可分为两种:基于exendin-4结构的多肽类药物,包括艾塞那肽、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽等;基于GLP-1 结构的多肽类药物,包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽等。GLP-1RAs分子结构和药代动力学特点见表1。目前,美国食品药品监督管理局已批准3种GLP-1RAs用于降低T2DM 患者心血管风险的适应证,包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽。我国也已批准利拉鲁肽和司美格鲁肽的T2DM 患者心血管保护适应证。但目前度拉糖肽国内说明书尚无心血管保护适应证。

表 1 GLP-1RAs 分子结构和药代动力学特点 Table1 MolecularstructureandpharmacokineticcharacteristicsofGLP-1RAs

|药物|分子结构| 与人GLP-1 同源性/% |作用时间|半衰期|给药频率| |---|---|---|---|---|---| |艾塞那肽|exendin-4|53|短效|2.4h|每日2次| |贝那鲁肽|重组人GLP-1|10:0|短效|11 min|每日3次| |利司那肽|改良的 exendin-4|¥50|短效|2~5h|每日1次| |利拉鲁肽|改良的人GLP-1||长效|13h|每日1次| |艾塞那肽周制剂|exendin-4|53|长效|2.4h(缓释剂)|每周1次| |阿必鲁肽|改良的人GLP-1|97|长效|4—5d|每周1次| |度拉糖肽|改良的人GLP-1|90|长效|4.7d|每周1次| |司美格鲁肽|改良的人GLP-1|94|长数|165h|每周1次|

3 GLP-1RAs 心血管保护作用

GLP-1RAs对心血管的保护作用可能是通过多种路径实现的,包括降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化等[12-13]。详见图1。

3.1 降糖

多项研究证实,艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽等GLP-1RAs均可显著降低T2DM 患者的糖化血红蛋白(HbA1c),各药物单独使用时不增加低血糖发生风险。利拉鲁肽 $(1.~8~\mathrm{mg/d})$ )单药治疗T2DM患者(基线HbA1c8.3%)52周,可使HbA1c自基线降低 $1.\,14\,\%$ ;度拉糖肽 $\mathrm{{}^{\chi}1.\ 5\,\ m g}$ 每周1次)单药治疗T2DM 患者(基线HbA1c7.6%)26周,可使HbA1c自基线降低 $0.\,78\,\%$ 。二者降糖效果均显著优于二甲双胍[14]。GLP-1RAs也可与除DPP-4抑制剂之外的其他降糖药物联合应用,进一步改善对血糖的控制。

3.2减重

研究显示 $1.\ 0\ \mathrm{m}\mathrm{g}$ 司美格鲁肽与其他口服降糖药联合治疗30 周时患者体重较基线下降 $4.0~\mathrm{kg}$ ;度拉糖肽 $1.~5~\mathrm{{mg}}$ 单药治疗26周,体重较基线下降 $1.~5~\,\mathrm{kg}^{\left[11\right]}$ 。另一项真实世界研究同样显示,应用利拉鲁肽5 年,可显著降低平均体重达 $5.~3~\mathrm{kg}$ ,BMI指数平均下降 $1.~98^{\left[15\right]}$ 。GLP-1RAs减重机制主要源于对摄食行为、能量代谢两方面的影响[16-17]。具体包括:抑制食欲,减少摄食,显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平,并抑制弓状核饥饿信号的增加,从而增加饱食感,减少热量摄入;增加能量消耗,促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化,并促进棕色脂肪产热;作用于胃肠道,延缓胃排空和胃肠蠕动,并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌。

3.3 降压

多项研究表明,GLP-1RAs具有一定的降压作用。LEADER 研究随访36个月的结果表明,利拉

5 3 ·

鲁肽较安慰剂使患者收缩压降低了 $1.~2~\mathrm{{mm}H\mathrm{{g}}}$ $(1\ \mathrm{mmHg}\,{=}\,0.133\ \mathrm{kPa})$ )。SUSTAIN-6 研究随访104周时发现,不同剂量 $(\,0.\ 5\,,1.\ 0\,\ \mathrm{mg}\,)$ )的司美格鲁肽较安慰剂使患者收缩压分别下降 $3.~4~\mathrm{mm}\,\mathrm{Hg}$ 和 $5.4\,\mathrm{\mm\,Hg}$ 。纳入60项随机对照研究的荟萃分析

显示,与安慰剂、胰岛素和磺脲类药物相比较,GLP-1RAs使患者收缩压降低 $1.~8\!\sim\!4.~6~\mathrm{mmHg}$ ,但不降低正常血压患者的血压水平[18]。GLP-1RAs的降压机制可能与改善血管内皮代谢功能、抑制肾脏钠水重吸收、促进心房利钠肽分泌及降低体重有关[19]。

 Figure1 PharmacologicaleffectsofGLP-1RAsinthetreatmentofASCVD

3.4 降脂

LEADER 研究显示,与安慰剂比较,利拉鲁肽降低患者血总胆固醇(TC)达 $17\,\%$ 、降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达 $8\,\%$ ,降低甘油三酯(TG)达 $28\,\%^{\lceil20\rceil}$ 。荟萃分析表明,与基础胰岛素治疗相比,GLP-1RAs 可更好地控制血脂水平[21]。SUS-TAIN-9研究表明,在钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)治疗基础上,联合司美格鲁肽 $1.\;0\:\mathrm{\mb{meg}}$ 较联合安慰剂可显著降低患者血TC、LDL-C 和TG 水平。

3.5抗血小板

抑制血小板活性对于控制ASCVD 具有重要临床意义。一项单中心、前后自身对照研究表明,应用GLP-1RAs后血小板活性相关指标如血栓烷、可溶性P选择素及可溶性CD40配体水平等显著下降[22]。单中心ELAID 研究表明,利拉鲁肽干预后第1周血小板聚集曲线最大斜率可显著下降,并不增加出血事件[23]。这可能与GLP-1RAs激活下游c-AMP/PKA 和(或)eNOS/NO 通路发挥抗血小板作用,也可抑制MAPK/ERK 途径发挥抗血小板作用,且独立于减重和降糖作用有关。

3.6抑制炎症反应

炎症反应贯穿了动脉粥样硬化发生发展及相关心血管事件的全过程。许多研究证实,GLP-1RAs可在多器官通过多种途径发挥抗炎作用,包

括抑制炎性因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素)表达;抑制趋化因子(如单核细胞趋化因子、C-C 类趋化因子)表达;抑制黏附分子(如血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1)表达,从而发挥抗炎调节免疫作用[24-25]。在LIRAFLAME 研究中,应用PET/CT 和靶向血管壁活化巨噬细胞的放射性示踪剂对冠状动脉(冠脉)进行扫描,观察利拉鲁肽对冠脉的影响,结果发现,利拉鲁肽治疗26周较安慰剂可显著减少患者冠脉64Cu-DOTATE 摄取量[26]。利拉鲁肽还可降低促炎和促动脉粥样硬化趋化因子表达,且与减重作用无关。

3.7改善内皮细胞功能

基础研究证实,GLP-1RAs可改善内皮功能、促进血管新生,增加肌肉微血管的灌注[27]。正常情况下,胰岛素通过微血管动员和血管新生作用调节心肌组织的微循环灌注,GLP-1RAs可发挥类似作用且不完全依赖胰岛素。在T2DM 或肥胖合并胰岛素抵抗情况下,GLP-1R 下游信号可直接促进NO 生成,发挥微血管动员作用;另一方面,GLP-1R 可增强血管内皮生长因子转录,促进血管新生。

3.8抗动脉硬化

研究表明,利拉鲁肽治疗4周可减轻 $\mathrm{Apole}^{-/-}$ 小鼠主动脉硬化程度[28]。一项对T2DM 患者随访8个月的前瞻性研究证实,利拉鲁肽使患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)从 $(\,1.\ 19\pm0.\ 47\,)$ )mm 下降到

(0.94±0.21)mm(P<0.01),与其对血糖和血脂的影响无关[29]。

3.9改善肾病的指标

LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、AWARD-7等研究证实,GLP-1RAs可显著降低新发大量白蛋白尿风险[3-5,30]。一项日本随机对照研究表明,GLP-1RAs可延缓估测肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)下降,尤其适用于中晚期慢性肾脏病(chronickidney disease,CKD)患者[31]。GLP-1RAs的肾脏保护机制可能与其抑制氧化应激、炎症反应,减轻肾脏纤维化,增

加尿钠排泄,改善内皮功能等有关

4GLP-1RAs在T2DM 合并ASCVD 中应用的循证医学证据

GLP-1RAs在T2DM 合并ASCVD 患者中应用的部分研究见表2、3[32-33]。

4.1 降低 CVD 风险

近年来,ELIXA、LEADER、EXSCEL、REWIND等大型CVOT 结果先后公布。部分GLP-1RAs可显著减少T2DM 患者主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE),包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点。

表2GLP-1RAs在T2DM 合并ASCVD中应用的主要随机临床试验汇总(一)Table2SummaryofCVOTonthecardiovascularapplicationofGLP-1RAs

|药物|主要心血管事件|全因死亡|心血管死亡|非致死性卒中|心力衰竭住院率|肾脏复合结局| |---|---|---|---|---|---|---| |阿必鲁肽|Harmony Outcomes|||||| |利司那肽|ELIXA|||||| |度拉糖肽|REWIND|||REWIND||REWIND| |艾塞那肽|EXSCEL|||||| |利拉鲁肽|LEADER|LEADER|LEADER|||LEADER| |司美格鲁肽|SUSTAIN6-13|PIONEER 6|PIONEER 6|SUSTAIN-6||SUSTAIN-6| |Efpeglenatide|AMPLITUDE-O||||AMPLITUDE-O AMPLITUDE-O||

表3GLP-1RAs在T2DM 合并ASCVD中应用的主要随机临床试验汇总(二)Table3SummaryofCVOTonthecardiovascularapplicationofGLP-1RAs

|试验|ELIXA|LEADER|SUSTAIN-6|EXSCEL|REWIND|PIONEER-6|Hamony|AMPLITUDE-O| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物|利司那肽|利拉鲁肽|司美格鲁肽皮下|艾塞那肽|度拉糖肽|司美格鲁肽口服|阿必鲁肽|Efpeglenatide| |人组受试者/例|6068|9340|3297|14752|9901|3183|9463|4076| |随访时间/年|２.１|3.8|２-１|3.２|5.4|1.3|２.3|| |合并ASCVD/%|10:0|¥81|||31|¥85||89.6| |基线心力衰竭/%|NN|18|24|¥16||未报道|¥20|18.1| |糖尿病病史/年|9.3|1２.8|13.9|１２.０|9.５|14.9|14.2|15.4| |基线 HbA1c/%||8，7|8，7|¥8.0||¥8.２㎡|8.4|8.9１| |他汀应用率/%|93|NN|23|A|66|¥85|¥84|80.8| |主要终点事件/|1.0２|0.8７|0.74|０.9１|0.88|0.79|0.78|0.73| |HR(95%CI)||||||||(0.58～0.92)| | 主要终点事件发 生数量 |844例|1302例|254例|839例|2.35例/100例|136例|766例|314例| |心血管死亡率/|0.98|0.78|0.98|0.88|0.91|0.49|0.93|0.71| |HR(95%CI)|||||||| (0.59~0.87) 0.75 | ||1.03|0.86|0.74|0.97|0.96|1.18|0.75|| |HR(95%CI)||||||||(0.54～1.05)| |卒中发生率/HR|1.12||0.86 0.61|0.85|0.76|0.74|0.86|0.７4| |(95%CI)||||||||(0.47～1.17)| |全因死亡率/HR|0.94||0.85 1.05|0.86|0.90|0.51|0.95|0.78| |(95%CI)|| ||||||(0.58～1.06)| |心力衰竭住院率/|0.96||0.87 0.86|0.94|0.93|1.11|0.85|0.61| |HR(95%CI)||||||||(0.380.98)|

5 5 ·

2016年公布的LEADER 研究是一个里程碑式研究,首次证实应用GLP-1RAs 可改善合并CVD 或有CVD 高风险的T2DM 患者的心血管结局。结果显示,利拉鲁肽可显著降低MACE 风险、心血管死亡风险和全因死亡风险[3]。2017年公布的SUSTAIN-6研究显示司美格鲁肽可显著降低MACE发生风险和非致死性卒中风险[4]。2018年公布的HarmonyOutcomes研究结果表明,阿必鲁肽显著降低3P-MACE 风险[34]。2019 年公布的PIONEER-6研究显示口服司美格鲁肽对糖尿病患者心血管终点事件的影响不劣于安慰剂[35]。2019年公布的REWIND 研究结果表明,不论是否合并CVD,度拉糖肽均可降低T2DM 患者MACE 发生风险。度拉糖肽为GLP-1RAs中唯一具有CVD一级预防证据的药物[5]。2021年公布的AMPLI-TUDE-O 研究结果表明,Efpeglenatide治疗组明显降低主要心血管复合终点事件发生率及复合肾脏终点事件发生率[36]。

真实世界的研究也提示,GLP-1RAs的使用与CVD 的发生风险下降相关。一项纳入23402例使用利拉鲁肽的患者与23402例使用DPP-4抑制剂的患者对比,平均随访3.3年,结果显示利拉鲁肽与DPP-4抑制剂相比可显著降低糖尿病患者心血管死亡风险和全因死亡风险[37]。一项瑞典急性心肌梗死后应用GLP-1RAs后CVD 风险疗效的研究共入选15221例患者,中位随访2.98 年,结果表明5634例患者发生MACE,应用GLP-1RAs的患者MACE发生风险降低了 $28\,\%$ ,主要归因于再次心肌梗死和卒中发生率降低[38]。纳入19 项随机对照试验的荟萃分析表明,GLP-1RAs较安慰剂降低T2DM 患者心肌梗死面积[39]。一项共纳入5个GLP-1RAs的心血管结局试验的meta分析结果显示,GLP-1RA 降低急性心肌梗死事件发生率达 $11\%$ ,但未达到统计学意义,这与分析中入选了不同GLP-1RAs的临床试验有关[40]。GLP-1RAs可降低T2DM 患者缺血性脑卒中风险,获益独立于既往卒中、心肌梗死、年龄等因素,且与基线HbA1c水平无关。一项纳入8 个CVOT 研究的meta分析结果显示,GLP-1RAs可降低合并心血管高风险的T2DM 患者的卒中风险达 $17\,\%\,\lceil{41}\rceil$ 。

4.2心脏围手术期

多中心随机对照研究的GLOBE 研究纳入荷兰4家医疗机构中计划接受心脏手术的178例患者,随机分为利拉鲁肽组和安慰剂组,结果表明,利拉鲁肽组左心室收缩功能正常患者数量及比例更高[59例 $(68\,\%$ )vs44例 $(\,5\,3\,\%\,)\,]$ ],并可降低胰岛素需求,改善围手术期血糖控制[42]。

5 GLP-1RAs 临床应用建议

5.1 适应证

通常认为,新型降糖药物须进行严格CVOT

研究证明其心血管安全性才能在临床上长期用于血糖管理。此外,在具有高危心血管风险的T2DM人群中,应选择有心血管保护证据的GLP-1RAs,包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽,以进一步减少CVD 的发生风险。

GLP-1RAs在合并ASCVD 及其高危因素的T2DM 患者中既可单独也可根据血糖控制需求与其他降糖药物联合起始使用。ASCVD 高危险因素包括吸烟、高血压、早发冠心病家族史、严重高脂血症(最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍≥2.6mmol/L)尤其是家族性高胆固醇血症、CKD等。

基于国内外循证学证据、临床实践经验以及相关指南推荐,本专家共识对GLP-1RAs治疗AS-CVD 患者的临床应用建议见表4。

表 4 GLP-1RAs 治疗 CVD 的临床应用建议 Table4 ClinicalapplicationrecommendationsforGLP

|建议| 推孝 级别 | 证据 等级 || |---|---|---|---| |T2DM合并ASCVD患者推荐起始使用|||| |具有明确心血管获益的GLP-1RAs,不需|||| |考虑患者HbAlc水平和二甲双胍是否正|||| ||||| |T2DM合并ASCVD高危因素但未确诊|||| |ASCVD患者推荐应用具有明确心血管获|fa||EB| |益的GLP-1RAs,其中度拉糖肽可用于主|fa||EB| |要心血管病变的一级预防||||

推荐级别:Ⅰ级指已证实和(或)一致公认有益、有用和有效的操作或治疗,推荐使用;Ⅱ级指有用和(或)有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗;Ⅱa级指有关证据/观点倾向于有用和(或)有效,应用这些操作或治疗是合理的,应当考虑使用;Ⅱb级指有关证据/观点尚不能被充分证明有用和(或)有效,可以考虑使用;Ⅲ级指已证实和(或)一致公认无用和(或)无效,并对一些病例可能有害的操作或治疗,不推荐使用。证据水平:A 级资料来源于多项随机对照研究或荟萃分析;B 级资料来源于单项随机对照研究或大型非随机对照研究;C 级资料来源于专家共识和(或)小型研究、回顾性分析、注册研究。

5.2 禁忌证

GLP-1RAs禁用于1型糖尿病、2型多发性内分泌腺瘤综合征、有甲状腺髓样癌史或家族病史以及对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。

5.3用法与用量

GLP-1RAs 的用法与用量见表 5

5.4 GLP-1RAs 与 SGLT2i 药物选择

在降糖药物中,心血管保护作用尤为突出的药物是GLP-1RAs和SGLT2i,在临床应用中各具优势,也可互补[43-44]。AWARD10、DURATION8等研究结果表明,GLP-1RAs联合SGLT2i治疗可显

著降低HbA1c和减重[45-46]。SUSTAIN9研究也表明,司美格鲁肽周制剂联合SGLT2i治疗在降糖、减重方面均疗效显著,且不良反应与单用司美格鲁肽周制剂相似[47]。一项纳入3 个数据库的meta 分析结果显示,在GLP-1RAs 基础上加用

SGLT2i可降低T2DM 患者MACE 风险及心力衰竭风险[48]。另一项基于真实世界临床数据的分析研究显示,与GLP-1RAs联合磺脲类降糖药物相比,GLP-1RAs联合SGLT2i治疗与CVD 和心力衰竭发生的风险下降相关[49]。

表 5 GLP-1RAs 的用法与用量 Table5 UsageanddosageofGLP-1RAs

|药物|规格|初始剂量|剂量调整/目标剂量|药物的供应形式| 是否配 有针头 | |---|---|---|---|---|---| |利拉鲁肽|3 mL:18 mg| 0.6mg每日 1次（可在任 何时间给药) | 可每周增加1次剂量，1周后 增至1.2 mg 每日 1次。如需 进一步控制血糖,可继续增至 1.8 mg每日1次 |1支注射笔有3个不同的可程序|| ||||| 化调节剂量(0.6、1.2 和 1.8 mg）。 注射笔可多次使用，针头为一次性 || |注射用司|||| 提供2种不同的注射笔，每支笔有 2个可程序化调节的剂量：一支笔 || |美格鲁肽| 1.34 mg/mL, 1.5 mL 1.34 mg/mL,1.34 mg/mL, 3mL | 0.25mg每周 1次（可在任 何时间给药) | 可每4周增加1次剂量，4周 后增至0.5 mg每周1次。如 需进一步控制血糖,可继续增 至1.0 mg 每周1次 | 允许使用0.25和0.5mg的剂量， 另一支笔允许使用1.0 mg 的剂 量。注射笔可多次使用，针头为一 || |||1.5mg每周|| 量。注射笔可多次使用，针头为一 次性 || ||度拉糖肽1.5 mg:0.5 mL|||注射笔为一次性||

GLP-1RAs和SGLT2i均可改善T2DM 患者的临床结局。GLP-1RAs主要改善T2DM 患者与动脉粥样硬化相关的临床结局如心肌梗死、卒中及其导致的死亡。SGLT2i主要改善与肾病和心力衰竭相关的结局,在CKD和心力衰竭患者中应优先使用。可根据T2DM 患者临床情况进行个体化选择。

5.5特殊人群使用

5.5.1肾功能不全患者研究表明,多种GLP-1RAs可带来肾脏获益,且在肾功能不全患者中应用较为安全。对于合并肾功能不全的T2DM 患者,若 $\mathrm{eGFR}{\gg}15\ \mathrm{mL}/\mathrm{min}/1.73\ \mathrm{m}^{2}$ ,可应用利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽等,且无需调整剂量;若 $\mathrm{eGFR}{<}15\ \ \mathrm{mL/min/1.73\ \ m^{2}}$ ,不推荐使用GLP-1RAs[50]。对发生重度胃肠道不良反应的患者,建议监测肾功能,以早期发现急性肾损害。

5.5.2肥胖/超重患者目前,高剂量利拉鲁肽 $3\ \mathrm{mg/d}$ ,注射1次)及司美格鲁肽 $(\,2.~4~\mathrm{mg}/$ 周,注射1次)均获美国食品药品监督管理局批准治疗肥胖/超重[51-52]。在我国被批准用于治疗T2DM 的GLP-1RAs也有一定的改善体重的作用,其中以司美格鲁肽改善体重的作用最明显。

5.5.3重度肝损伤患者推荐GLP-1RAs应用前、应用4周后监测肝功能。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可用于轻度肝功能损伤(Child-Pugh分级A、B级)患者,中度肝功能损伤及合并营养不良肝硬化患者应慎用,在重度肝功能损伤(Child-Pugh分级C 级)的患者中应用度拉糖肽和司美格鲁肽是安全的。

5.5.4 非酒精性脂肪肝患者 GLP-1RAs 通过抑

制肝脏从头脂肪生成,增加脂肪酸β-氧化调节肝脏脂质代谢,还可减轻肝细胞损伤。荟萃分析表明,GLP-1RAs可改善肝内脂肪IHA)、皮下脂肪组织(SAT)、内脏脂肪组织(VAT)及炎症标志物等指标[53]。但目前GLP-1RAs尚无治疗脂肪肝的适应证。5.5.5妊娠或哺乳妇女GLP-1RAs不推荐用于妊娠或哺乳期妇女患者。目前GLP-1RAs在妊娠妇女中缺乏研究。动物实验证实部分GLP-1RAs可经乳汁分泌。

5.5.6心力衰竭患者目前已完成的7 项大型CVOT 的事后分析表明,GLP-1RAs并未给心力衰竭患者带来临床获益。一项纳入19项随机对照试验的荟萃分析也表明,GLP-1RAs与安慰剂相比较,两组间左室射血分数和心脏指数无统计学差异[39]。因此,GLP-1RAs可用于合并心力衰竭的T2DM 患者,但不能预防和治疗心力衰竭;考虑GLP-1RAs可增加T2DM 患者静息心率,合并心力衰竭失代偿期患者应慎用[3-5,34-35,54-55]。

6不良反应及注意事项

GLP-1RAs安全性较好,单用时发生低血糖事件较少,除与磺脲类药物或胰岛素联用以外极少发生低血糖。最常见的不良反应为胃肠道不适,包括恶心、呕吐、腹泻、早饱、食欲减退和腹胀 $15\,\%\sim$ $40\,\%$ 的患者在治疗最初4周内出现,通常为一过性和轻度反应。因此,建议GLP-1RAs从小剂量起始,逐渐增加剂量到耐受范围;对患者进行事先心理预防;进行少量多餐、避免油炸或油腻食物,以减轻不良反应。GLP-1RAs可延迟胃排空,故应慎用于胃轻瘫、慢性恶心或既往接受过胃部手术的患者。

7 ·

SUSTAIN-6试验中,糖尿病视网膜病变并发症总体很少见,但在接受注射用司美格鲁肽治疗组发生率高于安慰剂组(分别为 $3.\,0\,\%$ 和1.8%)[4]。注射用司美格鲁肽产品说明书中明确说明其在治疗早期对视网膜病变有加重现象,这可能与血糖改善速度过快有关。因此,对于伴增殖性糖尿病视网膜病变患者,司美格鲁肽应慎用。在血糖控制不佳(如 $\mathrm{NbA1c}{>}10\,\%$ )患者中使用司美格鲁肽改善血糖控制时,建议在开始司美格鲁肽治疗前进行视网膜检查,并在用药后注意复查。

GLP-1RAs的使用与胆囊疾病(包括胆石症和胆囊炎)发生风险增高相关,应慎用于此类患者[48-49]。上市后药物不良反应报告中曾提示,GLP-1RAs的使用与胰腺炎发生风险增高相关,但在前瞻性随机临床试验中未观察到相关风险[42]。与其他GLP-1RAs相比,艾塞那肽长效缓释剂型使用过程中的注射部位反应更多见,包括红斑、皮疹和皮下结节,可以通过轮换注射部位来预防。

GLP-1RAs可激活窦房结GLP-1受体使心率增快,导致心悸。长期临床试验观察到利拉鲁肽相对基线水平平均增加 $2\!\sim\!3$ 次/ $\operatorname{min}$ ,司美格鲁肽增

加 $1\!\sim\!6$ 次/min,度拉糖肽增加 $2\!\sim\!4$ 次/min。患者接受GLP-1RAs治疗后如出现心动过速或不能耐受的心慌、心悸表现应及时评估其与GLP-1RAs治疗间的因果关系,如与GLP-1RAs治疗相关应考虑停药或减少剂量后继续观察。

7 结语

GLP-1RAs以其独特的药理作用机制发挥降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化及改善蛋白尿等多重心肾保护效应,是控制T2DM 高血糖和改善CVD 预后的重要手段。希望我国临床医生及时了解与GLP-1RAs相关的临床证据和相关指南的建议,并将循证医学证据和指南建议落实到临床成人T2DM 合并ASCVD 患者的治疗中去,为提高我国T2DM的管理水平和改善T2DM 患者的临床结局、为实现2030健康中国的目标做出更大的贡献。

附:本专家共识推荐有证据获益的GLP-1RAs用于T2DM 合并ASCVD 及其高危因素患者的临床管理,见图2。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

 Figure2 ClinicalapplicationofGLP-1RAs

主要执笔人:

专家组成员(按姓氏笔画排序):

黄恺华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科段宇辰 哈尔滨医科大学附属第一医院心内科

核心专家 ( 按姓氏笔画排序 ):

陈璐璐 华中科技大学同济医学院附属协和医院 内分泌科 童南伟 四川大学华西医院大内科 郭艺芳 河北省人民医院老年心内科 严励 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科 李勇 复旦大学附属华山医院心内科 白明 兰州大学第一医院心内科 单忠艳 中国医科大学附属第一医院内分泌与代 谢病科

马礼坤(安徽医科大学附属省立医院)、马建华(南京市第一医院)、马翔(新疆医科大学第一附属医院)、王红(哈尔滨医科大学附属第一医院)、王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院);王宪沛(河南省人民医院);王桂侠(吉林大学第一医院);车文良(同济大学附属第十人民医院);尹慧勇(中国科学院上海营养与健康研究所);孔洪(四川省人民医院)、孔祥清(南京医科大学第一附属医院);石蓓(遵义医科大学附属医院);田凤石(天津市第四中心医院);边惠萍(青海省心脑血管病专科医院);匡洪宇(哈尔滨医科大学附属第一医院);吕雪梅(西藏自治区人民医院);全会标(海南省人民医院);刘礼斌(福建医科大学附属协和医院);刘兴国(中国科学院广州生物医药与健康研究院);刘启明(中南大学湘雅二医院);刘建英(南昌大学第一附属医院);刘勇(武汉大学生

中国心血管代谢联盟.胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病...·658·ChinaCardioMetabolicAssociation.ChineseExpertConsensusontheuseofGLP-1RAsinpatients...

命科学学院);刘峰(上海交通大学医学院苏州九龙医院);刘铁民(复旦大学);刘萍(宁夏医科大学总医院);刘铭(天津医科大学总医院)、刘越(哈尔滨医科大学附属第一医院)、闫朝丽(内蒙古医科大学附属医院);汤旭磊(兰州大学第一医院);孙子林(东南大学附属中大医院);孙爱军(复旦大学附属中山医院);寿锡凌(陕西省人民医院);苏晞(武汉亚心总医院);李伟(贵州医科大学附属医院);李延兵(中山大学附属第一医院);李仲(南京医科大学);李红(昆明医学院第一附属医院);李红(浙江大学医学院附属邵逸夫医院)、李妍(空军军医大学第二附属医院);李春洁(天津市胸科医院);李浪(广西医科大学第一附属医院);杨刚毅(重庆医科大学附属第二医院);杨玲(华中科技大学同济医学院附属协和医院);杨萍(昆明医科大学第一附属医院);杨清(天津医科大学总医院);杨静(山西医科大学第一医院);时立新(贵州医科大学附属医院);吴延庆(南昌大学第二附属医院);吴娜琼(中国医学科学院阜外心血管病医院);何金汗(四川大学华西医院);余再新(中南大学湘雅医院);谷新顺(河北医科大学第二医院);沙勇(宁夏医科大学总医院);张澄(山东大学齐鲁医院);张力辉(河北医科大学第二医院);张金盈(郑州大学第一附属医院);陆士娟(中南大学附属海口医院);陈刚(福建省立医院南院);陈良龙(福建医科大学附属协和医院);苑海涛(山东省立医院);罗玮(青海省人民医院);罗素新(重庆医科大学附属第一医院);郑杨(吉林大学第一医院);郑宏庭(陆军军医大学第二附属医院);郑金刚(中日友好医院)、孟照辉(昆明医科大学第一附属医院)、赵玉娟(哈尔滨医科大学附属第一医院)、胡新央(浙江大学医学院附属第二医院);侯爱洁(辽宁省人民医院);姜长涛(北京大学);秦映芬(广西医科大学第一附属医院);袁慧娟(河南省人民医院);都渝(青海省心脑血管病专科医院);格桑罗布(西藏自治区人民医院);夏豪(武汉大学人民医院);翁建平(中国科学技术大学附属第一医院);高政南(大连市中心医院);高凌(武汉大学人民医院);郭立新(北京医院);宾建平(南方医科大学附属南方医院);常永生(天津医科大学基础医学院);章秋(安徽医科大学第一附属医院);彭永德(上海交通大学附属第一人民医院);彭道泉(中南大学湘雅二医院);董吁钢(中山大学附属第一医院);蒋升(新疆医科大学第一附属医院);蒋学俊(武汉大学人民医院);韩冰(徐州市中心医院);韩学斌(山西省人民医院);韩清华(山西医科大学第一医院);焦凯(空军军医大学唐都医院);曾和松(华中科技大学同济医学院附属同济医院);曾秋棠(华中科技大学同济医学院附属协和医院);赖晓阳(南昌大学第二附属医院);雷闽湘(中南大学湘雅医院);管庆波(山东省立医院);谭宁(广东省人民医院)

参考文献

[1] 国家心血管病中心 . 中国心血管健康与疾病报告 2021 [ M ] . 北京 : 科学出版社 .2022. [2] VerdichC,FlintA,GutzwillerJP,etal.A meta-analysisoftheeffectofglucagon-likepeptide-1 ( 7-36 ) amideonadlibitumenergyintakeinhumans [ J ] .JClin EndocrinolMetab 2001 86 9 ): 4382-4389. [3] MarsoSP,DanielsGH,Brown-FrandsenK,etal.LiraglutideandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes J ] .NEnglJMed 2016 375 4 ): 311-322. [4] MarsoSP,BainSC,ConsoliA,etal.Semaglutideand CardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes J ] .NEnglJMed 2016 375 19 ): 1834-1844. [5] GersteinHC,ColhounHM,DagenaisGR,etal.Dulaglutideandcardiovascularoutcomesintype2diabetes (REWIND):adouble-blind,randomisedplacebo-controlledtrial J ] .Lancet 2019 394 10193 ): 121-130. [6] ZhaoX,WangM,WenZ,etal.GLP-1ReceptorAgonists : BeyondTheirPancreaticEffects [ J ] .FrontEndocrinol 2021 12 721135. [7] SongG,YangD,WangY,etal.HumanGLP-1receptor transmembrane domainstructureincomplexwithallostericmodulators [ J ] .Nature , 2017 , 546 ( 7657 ): 312-315. [8] WinquistRJ,GribkoffVK.Cardiovasculareffectsof GLP-1receptoragonism [ J ] .AdvPharmacol , 2022 , 94 213-254. [9] AmericanDiabetesAssociation.9.Pharmacologicapproachestoglycemictreatment : standardsof medical carein diabetes-2021 [ J ] .Diabetes Care , 2021 , 44 (Suppll):S111-S124. [10] 中华医学会糖尿病学分会 . 中国 2 型糖尿病防治指南 (2020 年版 )[J]. 中华糖尿病杂志 ,2021,13(4):315- 409. [11] 纪立农 . 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂周制剂中国证 据与专家指导建议 [J]. 中国糖尿病杂志 ,2022,30 (6):7. [12]BerndtJ,OoiSL,PakSC.WhatIsthe Mechanism DrivingtheReductionofCardiovascularEventsfrom Glucagon-likePeptide-1ReceptorAgonists ? -A Mini Review J ] .Molecules 2021 26 16 ): 4822. [13]SamsonSL,VellankiP,BlondeL,etal.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologyConsensusStatement : Comprehensive Type2 Diabetes Management Algorithm-2023 Update [ J ] .EndocrPract , 2023 , 29 (5):305-340. [14] 中华医学会内分泌学分会 , 中华医学会糖尿病学分 会 . 胰高糖素样肽 -1(GLP-1) 受体激动剂用于治疗 2 型糖尿病的临床专家共识 [J]. 中华内科杂志 ,2020, 59 11 ): 836-846. [15]FrisonV,SimioniN,MarangoniA,etal.ClinicalImpactof5YearsofLiraglutideTreatmentonCardiovascularRiskFactorsinPatientswithType2DiabetesMellitusina Real-LifeSettinginItaly : An Observational Study J ] .DiabetesTher 2018 9 6 ): 2201-2208.

·

[16]DandonaP,Ghanim H,ChaudhuriA.Incretins:Beyondtype2diabetes [ J ] .DiabetesObesMetab , 2018 , 20Suppl1 59-67. [17]SecherA,JelsingJ,BaqueroAF,etal.ThearcuatenucleusmediatesGLP-1receptoragonistliraglutide-dependentweightloss J ] .JClinInvest , 2014 , 124 ( 10 ): 4473-4488. [18]SunF,WuS,GuoS,etal.ImpactofGLP-1receptor agonistsonbloodpressure , heartrateandhypertensionamongpatientswithtype2diabetes : Asystematicreviewandnetworkmeta-analysis J ] .DiabetesRes ClinPract 2015 110 1 ): 26-37. [19]LiakosCI,PapadopoulosDP,SanidasEA,etal.Blood Pressure-LoweringEffectof Newer AntihyperglycemicAgents ( SGLT-2Inhibitors , GLP-1ReceptorAgonists , and DPP-4Inhibitors )[ J ] .Am JCardiovasc Drugs 2021 21 2 ): 123-137. [20]ZinmanB,SchmidtWE,MosesA,etal.Achievinga clinicallyrelevantcompositeoutcomeofanHbA1cof $<\!7\,\%$ withoutweightgainorhypoglycaemiaintype2 diabetes ameta-analysisoftheliraglutideclinicaltrial programme [ J ] .Diabetes Obes Metab , 2012 , 14 ( 1 ): 77-82. [21]RigatoM,AvogaroA,VigilideKreutzenbergS,FadiniGP.EffectsofBasalInsulinonLipidProfileComparedtoOtherClassesofAntihyperglycemicAgents in Type2 Diabetic Patients [ J ] .J Clin Endocrinol Metab 2020 105 7 ): dgaa178. [22]PignatelliP,BarattaF,BuzzettiR,etal.TheSodiumGlucoseCo-Transporter-2 ( SGLT2 ) InhibitorsReduce PlateletActivationandThrombusFormationbyLoweringNOX2-Related OxidativeStress : A PilotStudy [J].Antioxidants,2022,11(10):1878. [23]LoganathanJ,CohenAC,KaloupisGM,etal.Apilot clinicalstudytoEvaluateLiraglutide-mediated Antiplatelet activity in patients with type-2 Diabetes (ELAIDstudy)[J].JDiabetesComplications,2022, 36 5 ): 108188. [24]LeeYS,Jun HS.Anti-InflammatoryEffectsofGLP1-BasedTherapiesbeyondGlucoseControl J ] .MediatorsInflamm 2016 3094642. [25]XiaJ,LiQ,LiuY,etal.A GLP-1AnalogLiraglutide ReducesIntimal Hyperplasia After Coronary Stent Implantationvia Regulationof Glycemic Variability andNLRP3Inflammasome / IL-10SignalinginDiabeticSwine J ] .FrontPharmacol 2020 11 372. [26]JensenJK,ZobelEH,vonScholtenBJ,etal.Effectof 26 WeeksofLiraglutideTreatmentonCoronaryArteryInflammationin Type2 DiabetesQuantifiedby [64Cu]Cu-DOTATATE PET/CT:Resultsfromthe LIRAFLAME Trial [ J ] .Front Endocrinol ( Lausanne ), 2021 12 790405. [27]TsaiTH,LeeCH,ChengCI,etal.LiraglutideInhibits Endothelial-to-MesenchymalTransitionand Attenuates NeointimaFormationafterEndovascularInjury inStreptozotocin-Induced Diabetic Mice [ J ] .Cells , 2019 8 6 ): 589. [28]BruenR,CurleyS,KajaniS,etal.LiraglutideAttenuatesPreestablishedAtherosclerosisinApolipoprotein E-DeficientMiceviaRegulationofImmuneCellPhenotypesandProinflammatory Mediators [ J ] .JPharmacolExpTher 2019 370 3 ): 447-458. [29]RizzoM,ChandaliaM,PattiAM,etal.Liraglutidedecreases carotid intima-media thickness in patients withtype2diabetes : 8-monthprospectivepilotstudy [J].CardiovascDiabetol,2014,13:49. [30]TuttleKR,LakshmananMC,RaynerB,etal.Dulaglutideversusinsulinglargineinpatientswithtype2diabetesand moderate-to-severechronickidneydisease (AWARD-7):a multicentre,open-label,randomised trial J ] .LancetDiabetesEndocrinol , 2018 , 6 ( 8 ): 605- 617. [31]HiroseN,TsujimotoN,KatayoseT,etal.Utilization ofglucagon-likepeptide-1receptoragonistsandchangesinclinicalcharacteristicsinpatientswithtype2 diabetesbychronickidneydiseasestageinJapan : A descriptiveobservationalstudyusinganationwideelectronicmedicalrecordsdatabase [ J ] .DiabetesObes Metab 2022 24 3 ): 486-498. [32]ManciniGBJ,O'MearaE,ZierothS,etal.2022CanadianCardiovascularSocietyGuidelineforUseofGLP1 Receptor AgonistsandSGLT2InhibitorsforCardiorenalRiskReductioninAdults [ J ] .Can J Cardiol , 2022 38 8 ): 1153-1167. [33]MartensP,MathieuC,VanasscheT.Theuseofglucagon-like-peptide-1receptoragonistinthecardiology practice J ] .ActaCardiol 2023 78 5 ): 552-564. [34]HernandezAF,GreenJB,JanmohamedS,etal.Albiglutideandcardiovascularoutcomesin patients with type2diabetesandcardiovasculardisease ( Harmony Outcomes ): adouble-blind , randomisedplacebo-controlledtrial J ] .Lancet 2018 392 10157 ): 1519-1529. [35] Husain M,Birkenfeld AL,Donsmark M,etal.Oral SemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatients withType2 Diabetes [ J ] .N EnglJ Med , 2019 , 381 (9):841-851. [36]GersteinHC,SattarN,RosenstockJ,etal.CardiovascularandRenalOutcomeswithEfpeglenatideinType 2Diabetes [ J ] .N EnglJ Med , 2021 , 385 ( 10 ): 896- 907. [37]Svanström H,UedaP,Melbye M,etal.Useofliraglutideandrisk majorcardiovascularevents : aregister-basedcohortstudyinDenmarkandSwede J ] LancetDiabetesEndocrinol 2019 7 2 ): 106-114. [38]Trevisan M,FuEL,SzummerK,etal.Glucagon-like peptide-1receptoragonistsandtheriskofcardiovasculareventsindiabetespatientssurvivinganacute myocardialinfarction [ J ] .Eur HeartJ Cardiovasc Pharmacother 2021 7 2 ): 104-111. [39] WongSY,LeeA,Sia A,etal.EffectsofGlucagon

中国心血管代谢联盟.胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病...·660·ChinaCardioMetabolicAssociation.ChineseExpertConsensusontheuseofGLP-1RAsinpatients...

LikePeptide-1ReceptorAgonist ( GLP-1RA ) onCardiacStructureandFunction : ASystematicReviewand Meta-AnalysisofRandomized-Controlled Trials [ J ] . CardiovascDrugsTher 2022. [40]AlfayezOM,AlmutairiAR,AldosariA,etal.Update onCardiovascularSafetyofIncretin-BasedTherapyin AdultsWithType2DiabetesMellitus : A Meta-AnalysisofCardiovascularOutcomeTrials [ J ] .CanJDiabetes 2019 43 7 ): 538-545.e2. [41]SattarN,LeeM,KristensenSL,etal.Cardiovascular, mortality andkidneyoutcomeswith GLP-1receptor agonistsinpatientswithtype2diabetes asystematic review and meta-analysisofrandomisedtrials [ J ] . LancetDiabetesEndocrinol 2021 9 10 ): 653-662. [42]HulstAH,VisscherMJ,CherpanathT,etal.Effects ofLiraglutideon MyocardialFunction AfterCardiac Surgery : A Secondary Analysisofthe Randomised ControlledGLOBETrial [ J ] .JClin Med , 2020 , 9 ( 3 ): 673. [43]BuseJB,WexlerDJ,TsapasA,etal.2019Updateto: Managementof Hyperglycemiain Type2 Diabetes , 2018.A ConsensusReportbytheAmericanDiabetes Association ( ADA ) andtheEuropean Associationfor theStudyofDiabetes ( EASD )[ publishedcorrection appearsinDiabetesCare.2020Jul ; 43 ( 7 ): 1670 ][ J ] . DiabetesCare 2020 43 2 ): 487-493. [44]ZelnikerTA,WiviottSD,RazI,etal.Comparisonof theEffectsofGlucagon-LikePeptideReceptorAgonistsandSodium-GlucoseCotransporter2Inhibitors forPreventionof MajorAdverseCardiovascularand RenalOutcomesinType2DiabetesMellitus [ J ] .Circulation 2019 139 17 ): 2022-2031. [45]LudvikB,FríasJP,TinahonesFJ,etal.Dulaglutideas add-ontherapytoSGLT2inhibitorsinpatients with inadequatelycontrolledtype2diabetes ( AWARD-10 ): a 24-week , randomised , double-blind , placebo-controlledtrial [ J ] .LancetDiabetesEndocrinol , 2018 , 6 (5):370-381. [46]FríasJP,GujaC,HardyE,etal.Exenatideonceweeklyplusdapagliflozinoncedailyversusexenatideor dapagliflozinaloneinpatientswithtype2diabetesinadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8):a 28 week,multicentre,doubleblind , phase3 , randomisedcontrolledtrial [ J ] .Lancet DiabetesEndocrinol 2016 4 12 ): 1004-1016. [47]ZinmanB,BhosekarV,Busch R,etal.Semaglutide onceweeklyasadd-ontoSGLT-2inhibitortherapyin type2diabetes ( SUSTAIN9 ): arandomised , placebocontrolledtrial J ] .LancetDiabetesEndocrinol , 2019 , 7 5 ): 356-367. [48]WrightAK,CarrMJ,KontopantelisE,etal.Primary Preventionof Cardiovascularand Heart Failure EventsWithSGLT2Inhibitors , GLP-1 ReceptorAgonists andTheirCombinationinType2Diabetes [ J ] . DiabetesCare 2022 45 4 ): 909-918. [49]DaveCV,KimSC,GoldfineAB,etal.RiskofCardiovascularOutcomesinPatients WithType2Diabetes AfterAdditionofSGLT2InhibitorsVersusSulfonylureastoBaselineGLP-1RA Therapy J ] .Circulation , 2021 143 8 ): 770-779. [50]FadahK,AlashiA,DeokerA.TheEnhancedCardiac OutcomeofConjugatedSGLT2Inhibitorsand GLP1RA Therapyin DiabeticPatients [ J ] .CurrCardiol Rep 2022 24 1 ): 17-22. [51]AzebuLM.TheFDA'srisk/benefitcalculusintheapprovalsofQsymiaandBelviq treatinganobesityepidemicwhileavoidinganotherfen-phen [ J ] .FoodDrug LawJ 2014 69 1 ): 87-iii. [52]WildingJPH,Batterham RL,CalannaS,etal.OnceWeeklySemaglutideinAdultswithOverweightorObesity J ] .NEnglJMed 2021 384 11 ): 989-1002. [53]Zhu Y,XuJ,Zhang D,etal.EfficacyandSafetyof GLP-1ReceptorAgonistsinPatientsWithType2Diabetes Mellitusand Non-AlcoholicFatty LiverDisease : A Systematic Review and Meta-Analysis [ J ] . FrontEndocrinol ( Lausanne ), 2021 12 769069. [54]PfefferMA,ClaggettB,DiazR,etal.Lixisenatidein Patientswith Type2 Diabetesand AcuteCoronary Syndrome [ J ] .N EnglJ Med , 2015 , 373 ( 23 ): 2247- 2257. [55] HolmanRR,BethelMA,MentzRJ,etal.Effectsof Once-WeeklyExenatideonCardiovascularOutcomes inType2Diabetes J ] .NEnglJMed 2017 377 13 ): 1228-1239. ( )

收稿日期2023-07-20

相关指南

• GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见 · 内分泌与代谢 2018
• 基层口服降糖药物联合及起始胰岛素治疗2型糖尿病中国专家共识 · 内分泌与代谢 2022
• 中国2型糖尿病防治指南(2020年版) · 内分泌与代谢 2021
• 中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识 · 内分泌与代谢 2020
• 中国2型糖尿病运动治疗指南（2024版） · 内分泌与代谢 2024
• 中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识 · 内分泌与代谢
• 改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议 · 心血管内科 2020
• 糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识 · 心血管内科 2021