GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见

ＧＬＰ － １ 受体激动剂临床应用专家指导意见

纪立农 邹大进 洪天配 陈璐璐 姬秋和 郭立新 李延兵 郭晓蕙 李红 石勇铨 李强 杜建玲 杨刚毅 肖新华

ｄｏｉ ： １０．３９６９ ／ ｊ．ｉｓｓｎ．１００６ ６１８７．２０１８．０５．００１

胰升血糖素样肽１（ＧＬＰ－１）受体激动剂属于肠促胰素类药物，近年来在Ｔ２ＤＭ治疗领域得到了越来越广泛的应用。２００５年，国际上第一个ＧＬＰ－１受体激动剂成功上市，其后１０余年来，随着研发的不断深入和循证医学证据的逐渐积累，该类药物在Ｔ２ＤＭ治疗中的地位不断得到提升。美国、欧洲等多个糖尿病指南［１－２］均将ＧＬＰ－１受体激动剂列为二线治疗选择，美国临床内分泌医师协会（ＡＡＣＥ）联合美国内分泌学会（ＡＣＥ）３］共识声明中将ＧＬＰ－１受体激动剂列为一线治疗选择之一。《中国２型糖尿病防治指南（２０１７年版）》４］也将其列入二联降糖治疗选择之一。目前，我国已上市的ＧＬＰ－１受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。为使我国临床医生及时、全面了解该类药物的最新临床证据，并在临床实践中更好的发挥该类药物的作用，我国部分临床专家在系统回顾ＧＬＰ－１受体激动剂的临床证据和相关指南的基础上达成该类药物临床应用的共识并制定《ＧＬＰ－１受体激动剂临床应用专家指导意见》，对ＧＬＰ－１受体激动剂的临床应用及相关证据进行全面介绍。

一、ＧＬＰ－１受体激动剂发展史及分类

肠促胰素（Ｉｎｃｒｅｔｉｎ）是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称。１９６４年，Ｅｌｒｉｃｋ等［５］发现“肠促胰素效应”，即在相同的血糖变化水平下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛

素分泌。现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（ＧＩＰ）和ＧＬＰ－１。ＧＩＰ在Ｔ２ＤＭ患者中水平正常或升高，对胰岛β细胞的促胰岛素分泌作用弱，其临床应用价值有限［６］。目前，临床上肠促胰素类药物均基于ＧＬＰ－１。１９８６年，Ｄｒｕｃｋｅｒ等［７］和Ｏｒｓｋｏｖ等［８］分别在对哺乳动物胰升血糖素原基因的克隆和序列测定过程中发现了ＧＬＰ－１。ＧＬＰ－１主要由回肠和结肠中的Ｌ细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，参与机体血糖稳态调节［７］。１９９３年，Ｎａｕｃｋ等［９］发现，予Ｔ２ＤＭ患者持续静脉输注外源性ＧＬＰ－１可降低血糖。但天然ＧＬＰ－１半衰期很短，仅为 $1\!\sim\!2\,\mathrm{\min}$ ，被分泌到血液循环中后被二肽基肽酶４（ＤＰＰ－４）快速分解而失去促胰岛素分泌活性。为使ＧＬＰ－１更好地应用于临床，药物研发人员对其结构进行修饰，在保留其与ＧＬＰ－１受体结合并发挥生物学效应的同时使其不易被ＤＰＰ－４快速降解，从而延长半衰期，增加活性ＧＬＰ－１水平以达到药理浓度。此外，研究人员发现来自美洲毒蜥唾液中的多肽Ｅｘｅｎｄｉｎ４不但可以激动ＧＬＰ－１受体，还对ＤＰＰ－４的降解有抵抗作用。Ｅｘｅｎｄｉｎ４也被开发为降糖药物，这类药物因仍可保持激活ＧＬＰ－１受体的活性而被统称为ＧＬＰ－１受体激动剂。为叙述方便，药用ＧＬＰ－１在本文中也属于ＧＬＰ－１受体激动剂。

根据分子结构特点，ＧＬＰ－１受体激动剂可分为两大类：第一类是基于ｅｘｅｎｄｉｎ４结构，由人工合成

的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人ＧＬＰ－１同源性较低；第二类基于天然人ＧＬＰ－１结构，通过对人ＧＬＰ－１分子结构局部修饰加工而成，与人ＧＬＰ－１氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人ＧＬＰ－１分子，与人ＧＬＰ－１氨基酸序列完全相同。不同ＧＬＰ－１受体激动剂的药代动力学和分子结构特点存在差异（附录

１）１０］。根据作用时间长短，ＧＬＰ－１受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂。

二、ＧＬＰ－１受体激动剂的临床应用方法

ＧＬＰ－１受体激动剂临床应用主要推荐意见总结见表１。

表１各种ＧＬＰ－１受体激动剂的临床应用要点和主要推荐意见

|项目|艾塞那肽|利拉鲁肽||||| |---|---|---|---|---|---|---| |项目|艾塞那肽|利拉鲁肽|贝那鲁肽|||| |项目|艾塞那肽|利拉鲁肽|贝那鲁肽|利司那肽|艾塞那肽周制剂|艾塞那肽周制剂| |降糖治疗应用时机|||联合治疗|||| |用法用量||||||| | 用量 用法 不良反应 |起始 5μg，常规|起始0.6mg，常规|起始0.1mg，常规|起始10μg，常规|常规2mg|常规2mg| | 用量 用法 不良反应 |10μg|1. 2~1.8 mg|0.2mg| 20αg 每日任何一餐前60 |每周1次，任意|每周1次，任意| | 用量 用法 不良反应 |2次/d,早餐和晚餐|1次/d,任意时间皮|3次/d,餐前5 min| 20αg 每日任何一餐前60 |每周1次，任意|每周1次，任意| | 用量 用法 不良反应 |前60 min 内皮下|下注射|皮下注射|min 内皮下注射||| | 用量 用法 不良反应 |注豹|||||| | 胃肠道反应 低血糖 特殊人群应用 心血管高危人群 超重/肥胖 肾功能受损 肝功能受损 胰腺炎病史 严重胃肠道疾病 甲状腺髓样癌病史 或家族史 |常见|常见|常见|常见|常见|常见| | 胃肠道反应 低血糖 特殊人群应用 心血管高危人群 超重/肥胖 肾功能受损 肝功能受损 胰腺炎病史 严重胃肠道疾病 甲状腺髓样癌病史 或家族史 ||单独使用不增加低血糖风险|单独使用不增加低血糖风险|单独使用不增加低血糖风险||| | 胃肠道反应 低血糖 特殊人群应用 心血管高危人群 超重/肥胖 肾功能受损 肝功能受损 胰腺炎病史 严重胃肠道疾病 甲状腺髓样癌病史 或家族史 ||||||| | 胃肠道反应 低血糖 特殊人群应用 心血管高危人群 超重/肥胖 肾功能受损 肝功能受损 胰腺炎病史 严重胃肠道疾病 甲状腺髓样癌病史 或家族史 | 安全性尚未得到 评价 | 保护作用 在有心血管疾病患 者中优先使用 | 安全性尚未得到 评价 |安全|安全|安全| | 胃肠道反应 低血糖 特殊人群应用 心血管高危人群 超重/肥胖 肾功能受损 肝功能受损 胰腺炎病史 严重胃肠道疾病 甲状腺髓样癌病史 或家族史 |||有明显改善体重作用|||| | 胃肠道反应 低血糖 特殊人群应用 心血管高危人群 超重/肥胖 肾功能受损 肝功能受损 胰腺炎病史 严重胃肠道疾病 甲状腺髓样癌病史 或家族史 | 肌酐清除率人30 ml/min禁用 未矢口 | 终末期肾病禁用 重度肝功能受损者 禁用 | 未矢口 未口 | 肌酐清除率 ml/min 禁用 肝功能受损者无需 调整剂量 |肌酐清除率|肌酐清除率|

１．适应证与使用时机：ＧＬＰ－１受体激动剂适用于成人Ｔ２ＤＭ患者，该类药物在我国得到药监部门批准的适应证如下。

（１）艾塞那肽：适用于服用二甲双胍、磺脲类、ＴＺＤｓ、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和ＴＺＤｓ联用不能有效控制血糖的Ｔ２ＤＭ患者的辅助治疗

以改善血糖控制。

（２）利拉鲁肽：适用于成人Ｔ２ＤＭ患者控制血糖，适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的Ｔ２ＤＭ患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

（３）贝那鲁肽：用于成人Ｔ２ＤＭ患者控制血糖，

适用于单用二甲双胍血糖控制不佳的患者。

（４）利司那肽：适用于饮食控制和运动基础上接受二甲双胍单药或联合磺脲类药物治疗血糖控制不佳的成年Ｔ２ＤＭ患者。

（５）艾塞那肽周制剂：用于改善Ｔ２ＤＭ患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）和欧洲药品管理局（ＥＭＡ）均将ＧＬＰ－１受体激动剂列为在口服降糖药物或基础胰岛素治疗效果不佳时联合治疗的选择（附录２）。《中国２型糖尿病防治指南（２０１７年版）》将ＧＬＰ－１受体激动剂列为可用于二线治疗的药物［４］。

综上所述，本专家指导意见建议，ＧＬＰ－１受体激动剂可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物。

２．禁忌证：ＧＬＰ－１受体激动剂禁用于（１）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（２）有甲状腺髓样癌（ＭＴＣ）病史或家族史患者；（３）２型多发性内分泌肿瘤综合征（ＭＥＮ２）患者。

３．用法用量：ＧＬＰ－１受体激动剂皮下注射部位可选择大腿、腹部或上臂。

艾塞那肽起始剂量为 $5~\mu\mathrm{g}$ 每日２次，根据患者临床反应，在治疗１个月后剂量可增至 $10~\mu\mathrm{g}$ 每日２次；注射时间在早餐和晚餐前 $60\,\mathrm{\min}$ 内（或每天的２顿主餐前；给药间隔大约 $6\,\textrm{h}$ 或更长）。

利拉鲁肽起始剂量为 $\mathrm{0.~6~mg}$ 每日１次；至少１周后，剂量应增至 $1.~2~\mathrm{mg}$ ；根据临床应答情况，为进一步改善降糖效果，可在至少１周后将剂量增至 $1.~8~\mathrm{{mg}}$ 。利拉鲁肽每日注射１次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药，推荐于每天同一时间注射，建议选择每天最为方便的时间。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。

贝那鲁肽起始剂量为每次 $0.1\,\mathrm{\mag}$ ，每日３次，餐前 $5\,\mathrm{\min}$ 皮下注射。治疗２周后，剂量应增加至 $0.~2~\mathrm{mg}$ ，每日３次。

利司那肽起始剂量为 $10\ \mu\mathrm{g}$ 每日１次，治疗第１５天剂量增至 $20\ \mu\mathrm{g}$ 每日１次；注射时间在每日任何一餐前 $60\,\mathrm{\min}$ 内。

艾塞那肽周制剂剂量为 $2\,\mathrm{\Deltamg}$ 每７ｄ（每周）１次；可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。

４．常见不良反应及处理原则

（１）胃肠道反应：ＧＬＰ－１受体激动剂最常见的

不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多数胃肠道反应均为轻至中度，呈一过性，很少会导致治疗停止。在ＧＬＰ－１受体激动剂治疗的开始阶段，胃肠道不良反应如恶心发生率可能较高，但其症状严重程度和发生频率通常会随治疗时间延长而减轻。胃肠道反应呈剂量依赖性，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量。在患者可耐受的情况下，尽量避免停药。

（２）低血糖：ＧＬＰ－１受体激动剂单独使用不会导致低血糖，但与其他可导致低血糖的药物联合应用时，发生低血糖的风险增高。适当减少联用的可导致低血糖药物剂量可减少低血糖风险。在联合使用ＧＬＰ－１受体激动剂与磺脲类药物或胰岛素时，应告知患者在高危作业如驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。

（３）免疫原性：予艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，少部分患者由于产生抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。利拉鲁肽治疗患者中约 $8,\;6\,\%$ 产生抗体，抗体形成不导致疗效降低。在使用利司那肽的临床试验中观察到，２４周主要治疗期结束后 $32\cdot2\,\%$ 患者抗体为阳性，７６周治疗期结束时 $44.\ 7\,\%$ 患者抗体浓度高于定量下限，但无论抗体状态阴性或阳性，治疗后 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 较基线的变化均相似。

５．特殊人群

（１）合并心血管疾病患者：糖尿病患者是心血管疾病的高危人群。对于合并包括冠心病、缺血性卒中及外周动脉疾病的动脉粥样硬化性心血管疾病（ＡＳＣＶＤ）的Ｔ２ＤＭ患者，在降糖治疗时更应关注药物的心血管安全性问题。在中国已上市的ＧＬＰ－１受体激动剂中，利拉鲁肽被有关心血管结局研究（ＣＶＯＴ）１１］证实具有心血管获益。２０１６年，加拿大糖尿病协会（ＣＤＡ）１２］指南推荐利拉鲁肽用于合并心血管疾病的Ｔ２ＤＭ患者。２０１７年８月２５日，美国ＦＤＡ批准利拉鲁肽用于合并心血管疾病的Ｔ２ＤＭ患者；２０１８年美国糖尿病学会（ＡＤＡ）指南［１］药物治疗路径推荐，对于生活方式联合二甲双胍单药治疗效果欠佳的患者，在二联治疗前应先进行ＡＳＣＶＤ评估，对于合并ＡＳＣＶＤ的Ｔ２ＤＭ患者，优先推荐已证实可降低主要心血管不良事件风险的药物（目前ＧＬＰ－１受体激动剂中仅为利拉鲁肽）。我国近期发表的反映我国糖尿病及心血管专家治疗观点的《２型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病

患者降糖药物应用专家共识》１３］也建议对于血糖控制不佳的合并ＡＳＣＶＤ的Ｔ２ＤＭ患者，在二甲双胍等标准治疗的基础上可考虑优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物治疗。

（２）心力衰竭高危患者：ＬＥＡＤＥＲ［１１］、ＥＬ－ＩＸＡ［１４］和ＥＸＳＣＥＬ［１５］研究分别显示，在心血管高危的Ｔ２ＤＭ患者中，利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂治疗不增加因心力衰竭住院风险。

（３）合并超重／肥胖患者：ＧＬＰ－１受体激动剂可减轻体重和改善中心性肥胖［１６］。

（４）肾功能受损患者：艾塞那肽主要经肾小球滤过清除，在轻、中度肾功能损伤（肌酐清除率 $30\,\mathrm{\sim}$ $80\ \mathrm{{ml/min}})$ ）患者中清除率轻微下降，不需调整剂量；不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全（肌酐清除率 $<\!30\:\mathrm{{\mil/min}})$ ）的患者。利拉鲁肽不经肾脏代谢，轻、中、重度肾功能受损患者使用均无需调整剂量，但不推荐用于终末期肾病患者。在ＬＩＲＡ－ＲＥ－ＮＡＬ研究［１７］中，伴有中度肾损害的Ｔ２ＤＭ患者添加利拉鲁肽治疗６个月，血糖降低但低血糖风险无增加，且肾功能无恶化。利司那肽在轻度或中度肾功能损害患者中无需调整剂量，不推荐用于重度肾功能损害（肌酐清除率 $<\!30\,\mathrm{\mil/min})$ ）或终末期肾病患者。艾塞那肽周制剂在中度肾功能不全（肌酐清除率 $30\!\sim\!50\,\mathrm{\mil/min})$ ）患者中慎用，禁用于重度肾功能不全（肌酐清除率 ${<}30\ \mathrm{ml/min})$ ）的患者。

（５）肝功能受损患者：艾塞那肽尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究；根据利拉鲁肽２０１８年中国说明书，轻、中度肝功能受损的患者使用利拉鲁肽无需调整剂量，不推荐用于重度肝功能受损患者。有临床研究［１８］显示利拉鲁肽可降低非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）患者肝脏脂肪含量，延缓甚至逆转ＮＡＦＬＤ进展。利司那肽在肝功能损伤患者中无需调整剂量。艾塞那肽周制剂尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究。

（６）有胰腺炎病史的患者：已发表的前瞻性、随机分组的大型ＧＬＰ－１受体激动剂的ＣＶＯＴ研究［１１，１４－１５］数据显示，在标准治疗的基础上与安慰剂治疗相比，ＧＬＰ－１受体激动剂的使用不增加胰腺炎发生的风险。荟萃分析［１９］也显示，与安慰剂治疗相比，应用ＧＬＰ－１受体激动剂治疗不增加胰腺炎的发生风险。但因在该类药物临床使用的患者中曾观察到急性胰腺炎的发生，故出于安全性考虑，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物；对确诊但未确

定由其他原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用该类药物。

（７）有严重胃肠道疾病患者：ＧＬＰ－１受体激动剂有延缓胃排空的作用，可能加重严重胃肠道疾病，如炎症性肠病或胃轻瘫患者的胃肠道不适，因而在此类患者中应慎用。

（８）Ｔ１ＤＭ或ＤＫＡ患者：ＧＬＰ－１受体激动剂不可替代胰岛素，不适用于Ｔ１ＤＭ或ＤＫＡ的治疗。

（９）妊娠期、哺乳期妇女及儿童患者：因在妊娠期、哺乳期妇女及儿童中尚未获得ＧＬＰ－１受体激动剂的安全性数据，目前不推荐该类药物用于妊娠期和哺乳期妇女、以及１８岁以下人群。

（１０）有ＭＴＣ病史或家族史患者：ＧＬＰ－１受体激动剂在临床相关的药物剂量下可能导致啮齿类动物甲状腺Ｃ细胞肿瘤，但多项已发表的前瞻性、随机分组的大型 ＧＬＰ－１受体激动剂的 ＣＶＯＴ 研究［１１，１４－１５］结果显示，在标准治疗的基础上与安慰剂治疗相比，ＧＬＰ－１受体激动剂的使用不增加ＭＴＣ的发生风险。荟萃分析［１９］也显示，与安慰剂治疗相比，应用ＧＬＰ－１受体激动剂治疗不增加ＭＴＣ的发生风险。但出于安全考虑，有ＭＴＣ病史或家族史以及ＭＥＮ２患者禁用ＧＬＰ－１受体激动剂。

三、ＧＬＰ－１受体激动剂的临床证据

１．降低血糖：以下引用的降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 的临床研究证据均系随机安慰剂对照临床试验或荟萃分析。

安慰剂对照研究［２０－２６］结果显示，艾塞那肽 $10~\mu\mathrm{g}$ 每日２次皮下注射 $16\!\sim\!30$ 周显著降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 达 $0.5\!\sim\!1.\ 0\,\%$ ；一项基于安慰剂对照研究［２７］的荟萃分析显示，艾塞那肽治疗降 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 达 $0.\ 82\,\%$ 。ＬＥＡＤ系列研究［２８－３１］表明，利拉鲁肽 $1.~2~\mathrm{mg}$ 或 $1.~8~\mathrm{{mg}}$ 每日１次皮下注射２６周可显著降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 达 $1,\;0\,\%$ $\sim\!1.~4\,\%$ 。一项基于安慰剂对照研究的荟萃分析［２７］显示，利拉鲁肽治疗降 $\mathrm{HbA_{1}}$ ｃ达 $1,\,18\,\%$ 。ＧｅｔＧｏａｌ系列研究［３２］显示，利司那肽 $20\ \mu\mathrm{g}$ 每日１次皮下注射 $12\!\sim\!24$ 周可降低 $\mathrm{HbA_{1}c\ 0.\ 3\,\%\!\sim\!0.\ 9\,\%}$ 。一项基于安慰剂对照研究的荟萃分析［２７］显示，利司那肽治疗降低 $\mathrm{HbA_{1}\ c}$ 达 $0.\ 47\,\%$ 。ＤＵＲＡＴＩＯＮ系列研究［３３－３４］显示，艾塞那肽周制剂 $2\ \mathrm{mg}$ 每周１次皮下注射２８周可降低 $\mathrm{HbA_{1}c\ 0.\ 6\,\%\!\sim\!0.\ 7\,\%}$ 。

ＧＬＰ－１受体激动剂与其他降糖药物疗效比较的临床证据：与磺脲类药物相比，ＧＬＰ－１受体激动剂（利拉鲁肽）降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 和体重效果更显著［２９，３５］；与ＴＺＤｓ相比，ＧＬＰ－１受体激动剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、

艾塞那肽周制剂）降 $\mathrm{HbA_{1}\ c}$ 疗效更优［２８，３６］或相当［３７－３８］，降体重效果显著优于 $\mathrm{TZDS}^{\left[28,36-38\right]}$ ；与ＤＰＰ－４抑制剂相比，ＧＬＰ－１受体激动剂（利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂）降 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 及降体重效果更显著［３６－３７，３９］；与甘精胰岛素相比，ＧＬＰ－１受体激动剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂）降 $\mathrm{HbA_{1}\,\ c}$ 效果更优［３１，４０］或与甘精胰岛素相当［４１－４４］，降体重效果显著优于甘精胰岛素［３１，４０－４４］。

２．减轻体重：以下引用的降低体重的临床研究证据均为随机安慰剂对照临床试验。

安慰剂对照研究［２０－２６］结果显示，艾塞那肽 $10~\mu\mathrm{g}$ 每日２次皮下注射 $16\!\sim\!30$ 周显著降低体重达 $0.\ 7\!\sim$ $2.\ 7\ \mathrm{kg}$ ；一项基于安慰剂对照研究的荟萃分析［２７］显示，艾塞那肽治疗降体重达 $1.\ 69\ \mathrm{kg}$ 。ＬＥＡＤ系列研究［２８－３１］表明，利拉鲁肽 $1.~2~\mathrm{mg}$ 或 $1.~8~\mathrm{{mg}}$ 每日１次皮下注射２６周可显著降低体重达 $\mathrm{0.\1\!\sim\!2.\6\\kg}$ 。一项基于安慰剂对照研究的荟萃分析［２７］显示，利拉鲁肽治疗降体重达 $2.\ 51\ \mathrm{kg}$ 。ＧｅｔＧｏａｌ系列研究［３２］显示，利司那肽 $20~\mu\mathrm{g}$ 每日１次皮下注射 $12\!\sim\!24$ 周可降低体重最高达 $1.\ 3\ \mathrm{kg}$ 。一项基于安慰剂对照研究的荟萃分析［２７］显示，利司那肽治疗降体重达 $0.\ 90\ \mathrm{kg}$ 。

ＤＵＲＡＴＩＯＮ系列研究［３３－３４］显示，艾塞那肽周制剂 $2\ \mathrm{mg}$ 每周１次皮下注射２８周可降低体重１．２ ${\sim}1.~5~\mathrm{kg}$ 。

３．降低血压：ＧＬＰ－１受体激动剂有降压作用，且主要影响ＳＢＰ。一项汇总分析［４５］纳入６项艾塞那肽随机对照研究，随访时间 $24\!\sim\!52$ 周，结果显示艾塞那肽组ＳＢＰ降低 $2.\,\,2\,\,\,\mathrm{mm}\,\mathrm{Hg}$ ，较安慰剂组降低 $2.\ 8\ \mathrm{mmHg}$ 。对ＬＥＡＤ系列研究的汇总分析［４６］显示，利拉鲁肽治疗２周即可使Ｔ２ＤＭ患者ＳＢＰ降低 $\mathrm{2.~6\!\sim\!3.~3\,\ m m\,Hg}$ ，并在治疗期间持续维持。一项ＩＩ期临床试验［４７］显示，利司那肽治疗２８天可使ＳＢＰ下降 $2.\ 0\ \mathrm{mm}\mathrm{Hg}$ 。汇总分析［４８］显示，艾塞那肽周制剂治疗 $24\!\sim\!30$ 周可使ＳＢＰ平均下降 $2.\ 8\ \mathrm{mmHg}$ 。

４．调节血脂：ＧＬＰ－１受体激动剂还可改善Ｔ２ＤＭ患者的血脂谱。在一项长达３年的研究［４９］中，艾塞那肽治疗可显著降低ＴＧ、ＴＣ和ＬＤＬ－Ｃ水平。一项为期３周的随机、双盲、交叉研究［５０］显示，进食富含脂肪餐试验后，利拉鲁肽可显著降低Ｔ２ＤＭ患者餐后ＴＧ水平，且该作用独立于胃排空。ＬＥＡＤ系列研究的荟萃分析［５１］也显示，利拉鲁肽可显著降低Ｔ２ＤＭ患者ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ－Ｃ水平。一项前瞻性研究［５２］显示，经过平均３．８个月的治疗后，

利司那肽可显著降低Ｔ２ＤＭ患者ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ－Ｃ水平。荟萃分析［４８］显示，艾塞那肽周制剂治疗 $24\!\sim$ ３０周可显著降低ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ－Ｃ水平。

５．心血管安全性和对心血管结局的影响：在国内已上市的ＧＬＰ－１受体激动剂中，利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂已通过心血管安全性研究证实了它们对心脑血管系统的安全性。此外，利拉鲁肽心血管结局研究［１１］（ＬＥＡＤＥＲ研究）还显示其对心血管系统有明显的保护作用。该研究显示，对于伴有心血管疾病或心血管危险因素的Ｔ２ＤＭ患者，在常规治疗基础上加用利拉鲁肽与添加安慰剂相比，可使３终点主要心血管终点事件（ＭＡＣＥ，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险降低 $13\,\%$ （Ｐ＜０．００１），心血管死亡风险降低 $22\,\%$ $P\!=\!0.\ 007)$ ），且不增加心力衰竭住院风险。利司那肽心血管结局研究（ＥＬＩＸＡ研究）１４］结果显示，在既往１８０ｄ内发生过急性冠脉事件的Ｔ２ＤＭ患者中，常规治疗联合利司那肽相较于联合安慰剂治疗的主要心血管不良事件（３终点ＭＡＣＥ $+$ 因不稳定性心绞痛住院）相对风险为１．０２（非劣效性检验 $P{<}$ ０．００１，优效性检验 $P\!=\!0.\ 81)$ ），不增加心力衰竭住院风险。艾塞那肽周制剂的心血管结局研究［１５］（ＥＸＳ－ＣＥＬ研究）显示，对于伴或不伴心血管疾病的Ｔ２ＤＭ患者，在常规治疗基础上联合艾塞那肽周制剂较联合安慰剂的３终点ＭＡＣＥ相对风险为０．９１（非劣效性检验 $P{<}0.\ 001$ ，优效性检验 $P\!=\!0.\,\,\left(06\,\right)$ ）。

ＧＬＰ－１受体激动剂的临床疗效结果见附录３。

四、ＧＬＰ－１受体激动剂的作用机制

ＧＬＰ－１受体激动剂通过与ＧＬＰ－１受体结合来发挥作用，目前已知ＧＬＰ－１受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此ＧＬＰ－１受体激动剂具有多效性作用。

１．降糖作用机制：ＧＬＰ－１受体激动剂可纠正Ｔ２ＤＭ的多重病理生理机制，从而发挥降糖作用，主要机制包括［５３－５４］（１）促进胰岛素生物合成和分泌，ＧＬＰ－１以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，还可增加胰岛素合成；（２）抑制胰升血糖素分泌，ＧＬＰ－１可直接作用于胰岛 $\upalpha$ 细胞或间接通过刺激分泌的胰岛素和生长抑素的旁路效应，以葡萄糖浓度依赖性方式抑制胰升血糖素释放；（３）保护β细胞，增加 $\upbeta$ 细胞数量，ＧＬＰ－１可通过抑制 $\upbeta$ 细胞凋亡、促进其增生、再生，从而维持 $\upbeta$ 细胞稳态并促进其功能恢复；（４）减少肝糖输出，抑制肝脏葡萄糖生成。

（５）抑制食欲，增加饱腹感，从而减少热量摄入；（６）延缓胃排空和胃肠蠕动。

２．减重作用机制：ＧＬＰ－１受体激动剂可通过中枢和外周机制来减轻体重，主要机制包括（１）抑制食欲，减少摄食，显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入［５５］；（２）增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热［５６］；（３）作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌［５７］。

３．心血管保护机制：ＧＬＰ－１受体激动剂心血管保护作用的机制尚未被完全阐明，目前考虑可能是通过直接或间接机制发挥作用［５８－５９］（１）直接作用，包括抗炎、增加心肌葡萄糖摄取、改善缺血性损伤、改善左心室功能；改善血管内皮功能、增加血管舒张、抑制平滑肌增生；以及抑制血小板聚集等；（２）间接

作用，通过降低血糖、调节血脂、减轻体重和改善ＩＲ等来改善心血管危险因素。

五、总结和展望

ＧＬＰ－１受体激动剂是Ｔ２ＤＭ治疗领域的一类重要新型降糖药，在临床上应用越来越广泛，目前我国已上市艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。该类药物降糖疗效可靠且安全，并具有减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益。ＣＶＯＴ研究证实利拉鲁肽可为合并心血管疾病或具有心血管疾病高风险的Ｔ２ＤＭ患者带来明确心血管获益，为改善糖尿病患者心血管疾病发生的风险提供了新的治疗手段。临床医生应充分了解各种ＧＬＰ－１受体激动剂的特点，在实践中合理规范应用，以使我国Ｔ２ＤＭ患者能从这类新型降糖药中获益。

附录１不同ＧＬＰ－１受体激动剂药代动力学和分子结构特点

|药物|作用时间|半衰期|给药频率|分子结构|与人GLP-1同源性（%）| |---|---|---|---|---|---| |艾塞那肽|豆交女|2.4h|每日2次|exendin-4|53| |贝那鲁肽|豆交女|11 min|每日3次|重组人GLP-1|100| |利司那肽|豆交女|2~5h|每日1次|改良的 exendin-4|¥50| |利拉鲁肽|长交|13h|每日1次|改良的人GLP-1|| |艾塞那肽周制剂|长交|2.4h(缓释剂)|每周1次|exendin-4|53| |Albiglutide|长交|4~5d|每周1次|改良的人GLP-1|97| |Dulaglutide|长交|4.7d|每周1次|改良的人GLP-1|90| |Semaglutide|长|165h|每周1次|改良的人GLP-1|94|

附录 ２ 各种 ＧＬＰ － １ 受体激动剂的 ＦＤＡ ／ ＥＭＡ 适应证

|药品|FDA|EMA| |---|---|---| |艾塞那肽|用于T2DM患者，作为饮食和运动治疗的补充|用于T2DM患者，可联合：| |艾塞那肽|用于T2DM患者，作为饮食和运动治疗的补充|■二甲双胍| |艾塞那肽|用于T2DM患者，作为饮食和运动治疗的补充|■磺脲类| |艾塞那肽|用于T2DM患者，作为饮食和运动治疗的补充|TZDs| |艾塞那肽||■二甲双胍十磺脲类| |艾塞那肽||■二甲双胍十TZDs| |||基础胰岛素士二甲双胍士吡格列酮| |利拉鲁肽| ■用于T2DM患者，作为饮食和运动治疗的补充 ■用于T2DM合并确立的心血管疾病患者以减少 心血管不良事件风险 |用于T2DM患者：| |||■可作为二甲双胍不耐受或禁忌时的单药治疗| |利司那肽||■可与其他药物的联合治疗| ||用于T2DM患者，作为饮食和运动治疗的补充| 用于T2DM患者，可联合： ■各种口服降糖药和/或基础胰岛素 | |艾塞那肽周制剂|用于T2DM患者，作为饮食和运动治疗的补充| 用于T2DM患者，可联合： ■包括基础胰岛素在内的其他降糖药物 |

附录 ３ ＧＬＰ － １ 受体激动剂的临床疗效

|药物| 降低HbA1c （)* | 降低HbA1 C （%)# | 降低体重 （kg）* | 降低体重 （kg) # | 降低SBP (mmHg) |调节血脂|心血管结局| |---|---|---|---|---|---|---|---| |艾塞那肽|0.5～1.0|082|0.7～2.7|1.69|２２|降低 TC、TG、LDL-C|| |利拉鲁肽|1.0～1.4|1.18|0.1~2.6|2.51|2.6~3.3|降低 TC、TG、LDL-C|获益| |利司那肽|0.3~0.9|0.47|0~1.3|0.90|２0|降低 TC、TG、LDL-C|中性| |艾塞那肽周制剂|0.6～0.7|ZA|1.2~1.5|NA|28|降低 TC、TG、LDL-C|中性|

＊安慰剂对照研究结果；基于安慰剂对照研究的荟萃分析结果；ＮＡ：不适用

参 考 文 献

［ １ ］ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ８．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｇｌｙｃｅｍｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ： Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１８．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２０１８ ， ４１ （ Ｓｕｐｐｌ １ ）： Ｓ７３ － Ｓ８５． ［ ２ ］ Ｉｎｚｕｃｃｈｉ ＳＥ ， Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ ＲＭ ， Ｂｕｓｅ ＪＢ ， ｅｔ ａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙ － ｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ， ２０１５ ： Ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｃｅｎｔｅｒｅｄ ａｐ － ｐｒｏａｃｈ ： ｕｐｄａｔｅ ｔｏ ａ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅ － ｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２０１５ ， ３８ ： １４０ － １４９． ［ ３ ］ Ｇａｒｂｅｒ ＡＪ ， Ａｂｒａｈａｍｓｏｎ ＭＪ ， Ｂａｒｚｉｌａｙ ＪＩ ， ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ｏｇｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｒｅ － ｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ － ２０１８Ｅｘｅｃｕ － ｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｐｒａｃｔ ， ２０１８ ， ２４ ： ９１ － １２０． ［ ４ ］ 中华医学会糖尿病学分会 ， 中国 ２ 型糖尿病防治指南 （ ２０１７ 年 版 ） ． 中华糖尿病杂志 ， ２０１８ ， １０ ： ４ － ６７． ［ ５ ］ Ｅｌｒｉｃｋ Ｈ ， Ｓｔｉｍｍｌｅｒ Ｌ ， Ｈｌａｄ ＣＪ ， ｅｔ ａｌ．Ｐｌａｓｍａ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏ － ｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ， １９６４ ， ２４ ： １０７６ － １０８２． ［ ６ ］ Ｎａｕｃｋ Ｍ ， Ｓｔｃｋｍａｎｎ Ｆ ， Ｅｂｅｒｔ Ｒ ， ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ （ ｎｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ） ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ， １９８６ ， ２９ ： ４６ － ５２． ［ ７ ］ Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ ， Ｍｏｊｓｏｖ Ｓ ， Ｈａｂｅｎｅｒ ＪＦ．Ｃｅｌｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｏｓｔ ｔｒａｎｓｌａ － ｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｐｒｅｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｍｅｔａｌｌｏ － ｔｈｉｏｎｅｉｎ － ｇｌｕｃａｇｏｎ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ， １９８６ ， ２６１ ： ９６３７ － ９６４３． ［ ８ ］ Ｏｒｓｋｏｖ Ｃ ， Ｈｏｌｓｔ ＪＪ ， Ｋｎｕｈｔｓｅｎ Ｓ ， ｅｔ ａｌ．Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ＧＬＰ － １ａｎｄ ＧＬＰ － ２ ， ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｇｅｎｅ ， ａｒｅ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｓｅｐａｒａｔｅｌｙ ｆｒｏｍ ｐｉｇ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐａｎｃｒｅａｓ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ， １９８６．１１９ ： １４６７ － １４７５． ［ ９ ］ Ｎａｕｃｋ ＭＡ ， Ｋｌｅｉｎｅ Ｎ ， Ｏｒｓｋｏｖ Ｃ ， ｅｔ ａｌ．Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｓｔ ｉｎｇ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ ｂｙ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ （ ７ － ３６ ａｍｉｄｅ ） ｉｎ ｔｙｐｅ ２ （ ｎｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ） ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｄｉ ａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ， １９９３．３６ ： ７４１ － ７４４． ［ １０ ］ Ｌｏｖｓｈｉｎ ＪＡ．Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ １Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ： Ａ Ｃｌａｓｓ Ｕｐｄａｔｅ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｃａｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ， ２０１７ ， ４１ ： ５２４ － ５３５． ［ １１ ］ Ｍａｒｓｏ ＳＰ ， Ｄａｎｉｅｌｓ ＧＨ ， Ｂｒｏｗｎ － Ｆｒａｎｄｓｅｎ Ｋ ， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ， ２０１６ ， ３７５ ： ３１１ － ３２２． ［ １２ ］ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｅｘ － ｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａｂｅ － ｔｅｓ ： ２０１６Ｉｎｔｅｒｉｍ Ｕｐｄａｔｅ．Ｃａｎ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ， ２０１６ ， ４０ ： ４８４ － ４８６． ［ １３ ］ 洪天配 ， 母义明 ， 纪立农 ， 等 ．２ 型糖尿病合并动脉粥样硬化性 心血管疾病患者降糖药物应用专家共识 ． 中国糖尿病杂志 ， ２０１７ ， ２５ ： ４８１ － ４９２． ［ １４ ］ Ｐｆｅｆｆｅｒ ＭＡ ， Ｃｌａｇｇｅｔｔ Ｂ ， Ｄｉａｚ Ｒ ， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ａｃｕｔｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ， ２０１５ ， ３７３ ： ２２４７ － ２２５７． ［ １５ ］ Ｈｏｌｍａｎ ＲＲ ， Ｂｅｔｈｅｌ ＭＡ ， Ｍｅｎｔｚ ＲＪ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｎｃｅ Ｗｅｅｋｌｙ Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａ － ｂｅｔｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ， ２０１７ ， ３７７ ： １２２８ － １２３９． ［ １６ ］ 中华医学会内分泌学分会 ． 中国 ２ 型糖尿病合并肥胖综合管 理专家共识 ． 中华内分泌代谢杂志 ， ２０１６ ， ３２ ： ６２３ － ６２７． ［ １７ ］ Ｄａｖｉｅｓ ＭＪ ， Ｂａｉｎ ＳＣ ， Ａｔｋｉｎ ＳＬ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｌｉ ｒａｇｌｕｔｉｄｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ａｓ Ａｄｄ － ｏｎ ｔｏ Ｇｌｕｃｏｓｅ － Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ｒｅｎａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ （ ＬＩＲＡ － ＲＥＮＡＬ ）： Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２０１６ ， ３９ ： ２２２ － ２３０． ［ １８ ］ Ｐｅｔｉｔ ＪＭ ， Ｃｅｒｃｕｅｉｌ ＪＰ ， Ｌｏｆｆｒｏｙ Ｒ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ Ｌｉｖｅｒ Ｆａｔ Ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｙｐｅ ２Ｄｉａｂｅｔｅｓ ： Ｔｈｅ Ｌｉｒａ － ＮＡＦＬＤ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ， ２０１７ ， １０２ ： ４０７ － ４１５． ［ １９ ］ Ｂｅｔｈｅｌ ＭＡ ， Ｐａｔｅｌ ＲＡ ， Ｍｅｒｒｉｌｌ Ｐ ， ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： ａ ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ， ２０１８ ， ６ ： １０５ － １１３． ［ ２０ ］ Ｂｕｓｅ ＪＢ ， Ｈｅｎｒｙ ＲＲ ， Ｈａｎ Ｊ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ （ ｅｘ － ｅｎｄｉｎ － ４ ） ｏｎ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｖｅｒ ３０ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２００４ ， ２７ ： ２６２８ － ２６３５． ［ ２１ ］ ＤｅＦｒｏｎｚｏ ＲＡ ， Ｒａｔｎｅｒ ＲＥ ， Ｈａｎ Ｊ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ （ ｅｘｅｎｄｉｎ － ４ ） ｏｎ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｏｖｅｒ ３０ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２００５ ， ２８ ： １０９２ － １１００． ［ ２２ ］ Ｍｏｒｅｔｔｏ ＴＪ ， Ｍｉｌｔｏｎ ＤＲ ， Ｒｉｄｇｅ ＴＤ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉ ｔｙ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｖｅｒ ２４ｗｅｅｋｓ ｉｎ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇ － ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ， ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ， ｐａｒａｌｌｅｌ ｇｒｏｕｐ ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ ， ２００８ ， ３０ ： １４４８ － １４６０． ［ ２３ ］ Ｋｅｎｄａｌｌ ＤＭ ， Ｒｉｄｄｌｅ ＭＣ ， Ｒｏｓｅｎｓｔｏｃｋ Ｊ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘ － ｅｎａｔｉｄｅ （ ｅｘｅｎｄｉｎ － ４ ） ｏｎ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｖｅｒ ３０ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｐａ － ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｎｄ ａ ｓｕｌｆｏ － ｎｙｌｕｒｅａ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２００５ ， ２８ ： １０８３ － １０９１． ［ ２４ ］ Ｚｉｎｍａｎ Ｂ ， Ｈｏｏｇｗｅｒｆ ＢＪ ， Ｄｕｒáｎ Ｇａｒｃíａ Ｓ ， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｄｉｎｇ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｔｏ ａ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｉｎ ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌｌｙ ｃｏｎ － ｔｒｏｌｌｅｄ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ， ２００７ ， １４６ ： ４７７ － ４８５． ［ ２５ ］ Ａｐｏｖｉａｎ ＣＭ ， Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ ＲＭ ， Ｃｕｄｄｉｈｙ ＲＭ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘ － ｅｎａｔｉｄｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ， ２０１０ ， １２３ ： ４６８ｅ９ － １７． ［ ２６ ］ Ｂｕｓｅ ＪＢ ， Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ ＲＭ ， Ｇｌａｓｓ ＬＣ ， ｅｔ ａｌ．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ ｅｘ － ｅｎａｔｉｄｅ ｉｎ Ｂａｓａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ， ２０１１ ， １５４ ： １０３ － １１２． ［ ２７ ］ Ｃａｉ Ｘ ， Ｊｉ Ｌ ， Ｃｈｅｎ Ｙ ， ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｏｆ ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅｓ ｂｅ － ｔｗｅｅｎ ｓｏｄｉｕｍ － ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ａｎａｌｏｇｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ： Ａ ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ ， ２０１７ ， ８ ： ５１０ － ５１７． ［ ２８ ］ Ｍａｒｒｅ Ｍ ， Ｓｈａｗ Ｊ ， Ｂｒｎｄｌｅ Ｍ ， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ， ａ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ｈｕｍａｎ ＧＬＰ － １ａｎａｌｏｇｕｅ ， ａｄｄｅｄ ｔｏ ａ ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａ ｏｖｅｒ ２６ ｗｅｅｋｓ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｇｒｅａｔｅｒ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ａｄｄｉｎｇ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｏｒ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｓｕｂ － ｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ （ ＬＥＡＤ － １ＳＵ ） ．Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ ， ２００９ ， ２６ ： ２６８ － ２７８． ［ ２９ ］ Ｎａｕｃｋ Ｍ ， Ｆｒｉｄ Ａ ， Ｈｅｒｍａｎｓｅｎ Ｋ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ， ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ， ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ， ａｌｌ ｉｎ ｃｏｍｂｉ ｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： ｔｈｅ ＬＥＡＤ （ ｌｉｒａｇｌｕ － ｔｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ） ２ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２００９ ， ３２ ： ８４ － ９０． ［ ３０ ］ Ｚｉｎｍａｎ Ｂ ， Ｇｅｒｉｃｈ Ｊ ， Ｂｕｓｅ ＪＢ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ａｎａｌｏｇ ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａ － ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｎｄ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ （ ＬＥＡＤ － ４Ｍｅｔ＋ＴＺＤ ） ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２００９ ， ３２ ： １２２４ － １２３０． ［ ３１ ］ Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｊｏｎｅｓ Ｄ ， Ｖａａｇ Ａ ， Ｓｃｈｍｉｔｚ Ｏ ， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｖｓ ｉｎｓｕ － ｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｎｄ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ （ ＬＥＡＤ － ５ｍｅｔ ＋ＳＵ ）： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ， ２００９ ， ５２ ： ２０４６ － ２０５５． ［ ３２ ］ Ｔｒｕｊｉｌｌｏ ＪＭ ， Ｇｏｌｄｍａｎ Ｊ．Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ ， ａ ｏｎｃｅ － Ｄａｉｌｙ ｐｒａｎｄｉａｌ ｇｌｕ － ｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａ － ｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ， ２０１７ ， ３７ ： ９２７ － ９４３． ［ ３３ ］ Ｆｒｉａｓ ＪＰ ， Ｇｕｊａ Ｃ ， Ｈａｒｄｙ Ｅ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ｗｅｅｋｌｙ ｐｌｕｓ ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ｖｅｒｓｕｓ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｒ ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｌｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ （ ＤＵＲＡＴＩＯＮ － ８ ）： Ａ ２８ｗｅｅｋ ， ｍｕｌｔｉ ｃｅｎｔｒｅ ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ， ｐｈａｓｅ ３ ， ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎ － ｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ， ２０１６ ， ４ ： １００４ － １０１６． ［ ３４ ］ Ｇｕｊａ Ｃ ， Ｆｒíａｓ ＪＰ ， Ｓｏｍｏｇｙｉ Ａ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ＱＷ ｏｒ ｐｌａｃｅｂｏ ， ｂｏｔｈ ａｄｄｅｄ ｔｏ ｔｉｔｒａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ ｉｎ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： Ｔｈｅ ＤＵＲＡＴＩＯＮ － ７ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅ ｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ ， ２０１８ ， Ｆｅｂ ２３．ｄｏｉ ： １０．１１１１ ／ ｄｏｍ．１３２６６． ［ ３５ ］ Ｇａｒｂｅｒ Ａ ， Ｈｅｎｒｙ Ｒ ， Ｒａｔｎｅｒ Ｒ ，， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｖｅｒｓｕｓ ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ （ ＬＥＡＤ － ３Ｍｏｎｏ ）： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ， ５２ － ｗｅｅｋ ， ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ， ｐａｒａｌｌｅｌ ｔｒｅａｔ ｍｅｎｔ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ， ２００９ ， ３７３ ： ４７３ － ４８１． ［ ３６ ］ Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ ＲＭ ， Ｗｙｓｈａｍ Ｃ ， Ｍａｃｃｏｎｅｌｌ Ｌ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ｗｅｅｋｌｙ ｖｅｒｓｕｓ ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｏｒ ｐｉｏｇｌｉｔａ － ｚｏｎｅ ａｓ ａｎ ａｄｊｕｎｃｔ ｔｏ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅ － ｔｅｓ （ ＤＵＲＡＴＩＯＮ － ２ ）： ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ， ２０１０ ， ３７６ ： ４３１ － ４３９． ［ ３７ ］ Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｊｏｎｅｓ Ｄ ， Ｃｕｄｄｉｈｙ ＲＭ ， Ｈａｎｅｆｅｌｄ Ｍ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ｗｅｅｋｌｙ ｖｅｒｓｕｓ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ， ｐｉｏｇｌｉｔａ － ｚｏｎｅ ， ａｎｄ ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｕｓｅｄ ａｓ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｄｒｕｇ ｎａｉｖｅ ｐａ － ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ （ ＤＵＲＡＴＩＯＮ － ４ ）： Ａ ２６ － ｗｅｅｋ ｄｏｕｂ － ｌｅ ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２０１２ ， ３５ ： ２５２ － ２５８． ［ ３８ ］ ＤｅＦｒｏｎｚｏ ＲＡ ， Ｔｒｉｐｌｉｔｔ Ｃ ， Ｑｕ Ｙ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｐｌｕｓ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｏｎ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｕｂ － ｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｎ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２０１０ ， ３３ ： ９５１ － ９５７． ［ ３９ ］ Ｐｒａｔｌｅｙ ＲＥ ， Ｎａｕｃｋ Ｍ ， Ｂａｉｌｅｙ Ｔ ， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｖｅｒｓｕｓ ｓｉｔａ － ｇｌｉｐｔｉｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｗｈｏ ｄｉｄ ｎｏｔ ｈａｖｅ ａｄｅ － ｑｕａｔｅ ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｗｉｔｈ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ： Ａ ２６ － ｗｅｅｋ ， ｒａｎｄｏｍ － ｉｓｅｄ ， ｐａｒａｌｌｅｌ ｇｒｏｕｐ ， ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ， ２０１０ ， ３７５ ： １４４７ － １４５６． ［ ４０ ］ Ｄｉａｍａｎｔ Ｍ ， Ｖａｎ Ｇａａｌ Ｌ ， Ｓｔｒａｎｋｓ Ｓ ， ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｅ ｗｅｅｋｌｙ ｅｘｅｎａｔｉ ｄｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ ｔｉｔｒａｔｅｄ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ （ ＤＵＲＡＴＩＯＮ － ３ ）： Ａｎ ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ ｒａｎｄｏｍ － ｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ， ２０１０ ， ３７５ ： ２２３４ － ２２４３． ［ ４１ ］ Ｈｅｉｎｅ ＲＪ ， Ｖａｎ Ｇａａｌ ＬＦ ， Ｊｏｈｎｓ Ｄ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｖｅｒｓｕｓ ｉｎｓｕ － ｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｙｐｅ ２ｄｉａ － ｂｅｔｅｓ ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ， ２００５ ， １４３ ： ５５９ － ５６９． ［ ４２ ］ Ｂａｒｎｅｔｔ ＡＨ ， Ｂｕｒｇｅｒ Ｊ ， Ｊｏｈｎｓ Ｄ ， ｅｔ ａｌ．Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ａｎｄ ｔｉｔｒａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｏｒ ａ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ： Ａ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ， ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ ， ｔｗｏ ｐｅ － ｒｉｏｄ ， ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｎｏｎｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｔｒｉａｌ．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ ， ２００７ ， ２９ ： ２３３３ － ２３４８． ［ ４３ ］ Ｂｕｎｃｋ ＭＣ ， Ｄｉａｍａｎｔ Ｍ ， Ｃｏｒｎéｒ Ａ ， ｅｔ ａｌ．Ｏｎｅ ｙｅａｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ， ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎ － ｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ ， ｉｎ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｔｒｅａｔｅｄ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ， ２００９ ， ３２ ： ７６２ － ７６８． ［ ４４ ］ Ｄａｖｉｅｓ ＭＪ ， Ｄｏｎｎｅｌｌｙ Ｒ ， Ｂａｒｎｅｔｔ ＡＨ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ ａｃｔｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｗｉｔｈ ｍｉｎｉ ｍａｌ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｌｐｉｎｇ Ｅｖａｌｕａｔｅ Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇ － Ａｃｔｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ （ ＨＥＥＬＡ ） ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ ， ２００９ ， １１ ： １１５３ － １１６２． ［ ４５ ］ Ｏｋｅｒｓｏｎ Ｔ ， Ｙａｎ Ｐ ， Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ Ａ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ， ２０１０ ， ２３ ： ３３４ － ３３９． ［ ４６ ］ Ｆｏｎｓｅｃａ ＶＡ ， Ｄｅｖｒｉｅｓ ＪＨ ， Ｈｅｎｒｙ ＲＲ ， ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｙｓ ｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｗｉｔｈ ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａ － ｂｅｔｅｓ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｌｅｖｅｌ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｉｘ ｒａｎ － ｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ， ２０１４ ， ２８ ： ３９９ － ４０５． ［ ４７ ］ Ｋａｐｉｔｚａ Ｃ ， Ｆｏｒｓｔ Ｔ ， Ｃｏｅｓｔｅｒ ＨＶ ， ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｃｈａｒ ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ｖｅｒｓｕｓ ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｏｎ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓｉｔｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ， ２０１３ ， １５ ： ６４２ － ６４９． ［ ４８ ］ Ｇｒｉｍｍ Ｍ ， Ｈａｎ Ｊ ， Ｗｅａｖｅｒ Ｃ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ， ｓａｆｅｔｙ ， ａｎｄ ｔｏｌｅｒａ － ｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ｗｅｅｋｌｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ： ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＤＵＲＡＴＩＯＮ ｔｒｉａｌｓ． Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ ， ２０１３ ， ２５ ： ４７ － ５７． ［ ４９ ］ Ｋｌｏｎｏｆｆ ＤＣ ， Ｂｕｓｅ ＪＢ ， Ｎｉｅｌｓｅｎ ＬＬ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｄｉ ａｂｅｔｅｓ ， ｏｂｅｓｉｔｙ ， ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｏｍａｒ ｋｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｆｏｒ ａｔ ｌｅａｓｔ ３ ｙｅａｒｓ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ ， ２００８ ， ４ ： ２７５ － ２７６． ［ ５０ ］ Ｈｅｒｍａｎｓｅｎ Ｋ ， Ｂｋｄａｌ ＴＡ ， Ｄüｒｉｎｇ Ｍ ， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｓｕｐ － ｐｒｅｓｓｅｓ ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ａｎｄ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ４８ｅｌｅｖａ － ｔｉｏｎｓ ａｆｔｅｒ ａ ｆａｔ ｒｉｃｈ ｍｅａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ， ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ， ｃｒｏｓｓ ｏｖｅｒ ｔｒｉａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ ， ２０１３ ， ５ ： １０４０ － １０４８． ［ ５１ ］ Ｓｕｎ Ｆ ， Ｗｕ Ｓ ， Ｗａｎｇ Ｊ ， ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ａｍｏｎｇ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ： Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｎｅｔｗｏｒｋ ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ ， ２０１５ ， ３７ ： ２２５ － ２４１． ［ ５２ ］ Ｒｏｃａ － Ｒｏｄｒíｇｕｅｚ ＭＭ ， Ｍｕｒｏｓ ｄｅ Ｆｕｅｎｔｅｓ ＭＴ ， Ｐｉéｄｒｏｌａ － Ｍａｒｏｔｏ Ｇ ， ｅｔ ａｌ．Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｏｂｅ － ｓｉｔｙ ： Ｂｅｙｏｎｄ ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ａｔｅｎ Ｐｒｉｍａｒｉａ ２０１７ ， ９ ： ２９４ － ２９９． ［ ５３ ］ Ｍｅｌｏｎｉ ＡＲ ， ＤｅＹｏｕｎｇ ＭＢ ， Ｌｏｗｅ Ｃ ， ｅｔ ａｌ．ＧＬＰ － １ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉ ｖａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β － ｃｅｌｌｓ ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ ， ２０１３ ， １５ ： １５ － ２７． ［ ５４ ］ Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＪＥ ， Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ， Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ， ａｎｄ Ｍｅｃｈａ － ｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｃｒｅｔｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ａｃｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ， ２０１３ ， ７ ： ８１９ ８３７． ［ ５５ ］ Ｌａｒｓｅｎ ＰＪ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｂｅｈｉｎｄ ＧＬＰ － １ｉｎｄｕｃｅｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ， ２００８ ， ８ ： Ｓ３４ － Ｓ４１． ［ ５６ ］ Ｂｅｉｒｏａ Ｄ Ｉｍｂｅｒｎｏｎ Ｍ ， Ｇａｌｌｅｇｏ Ｒ ， ｅｔ ａｌ．ＧＬＰ － １ａｇｏｎｉｓｍ ｓｔｉｍｕ － ｌａｔｅｓ ｂｒｏｗｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｒｏｗｎｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ＡＭＰＫ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ， ２０１４ ， ３ ： ３３４６ － ３３５８ ［ ５７ ］ Ｎａｕｃｋ ＭＡ ， Ｎｉｅｄｅｒｅｉｃｈｈｏｌｚ Ｕ ， Ｅｔｔｌｅｒ Ｒ ， ｅｔ ａｌ．Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｏｕｔｗｅｉｇｈｓ ｉｔｓ ｉｎｓｕｌｉｎｏ － ｔｒｏｐｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎｓ．Ａｍ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ， １９９７ ， ７３ （ ５Ｐｔ １ ）： Ｅ９８１ － Ｅ９８８． ［ ５８ ］ Ｕｓｓｈｅｒ ＪＲ ， Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎ － ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ， ２０１４ ， １１４ ： １７８８ － １８０３． ［ ５９ ］ Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．Ｔｈｅ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ Ｐｅｐ － ｔｉｄｅ １．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ， ２０１６ ， ２４ ： １５ － ３０．

（收稿日期：２０１８－０５－２１）

（本文编辑：张婷婷）

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