家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识

一、概述

FH 是由于低密度脂蛋白受体（low densitylipoprotein receptor，LDLR）介导的LDL 在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，最主要是编码LDLR、载脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（proprotein convertasesubtilin/kexin type 9，PCSK9）和LDL受体衔接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）的基因突变，其中以LDLR基因突变最为常见。随着基因测序技术的发展，越来越多的基因，如STAP1、LIPA、PNPLA5 等被认为可能也和FH 的发病相关。除单基因突变致病外，部分FH 患者可能是多基因突变的叠加效应所致。FH 可分为杂合子（heterozygote familial hypercholesterolemia，HeFH）、纯合子（homozygote familial hypercholesterolemia，HoFH）、复合杂合子和双重杂合子4 种类型，以前

两类多见。由于FH 患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险明显增高。HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20\~30岁之前死亡；未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人，颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见[1-2]。因此尽早开展级联筛查，早期诊断和早期治疗是改善FH 患者临床预后的重要措施。

二、流行病学

HoFH 较为罕见，患病率为1/100 万\~3/100 万。HeFH 患病率约为 $0.20\%{\sim}0.48\%^{[3-9]}$ ，但最近的研究提示，采用荷兰临床脂质网络（Dutch Lipid ClinicNetwork，DLCN）标准（表1）在总人群中HeFH 的患病率高达 $2\%^{[1]}$ 。基于江苏营养研究的数据，采用临床标准（改良的DLCN 标准）诊断FH，中国人群FH患病率为 $0.28\%$ （标化后为 $0.18\%$ ）[10]。我国学者研究发现，在冠心病患者（ $\stackrel{\cdot}{n=8}050$ ）中采用基因诊断确诊的FH检出率为 $3.5\%^{[11]}$ 。而单纯采用临床指标（DLCN 标准），早发心肌梗死患者中FH 患病率为 $7.1\%^{[12]}$ 。基因检测是FH 诊断的金标准，但与临床诊断之间可能存在不一致的情况，所以专家建议更准确的FH诊断需要结合临床指标和基因检测。最近我国学者同时采用基因测序和改良的DLCN 标准，发现我国早发心肌梗死人群中FH 的患病率可高达 $23.6\%$ 。诊断标准的不同是造成FH患病率差异较大的原因之一。FH的知晓率和诊断率均非常低，大多数国家的诊断率 ${\it\Omega}.c1\%$ ，治疗状况更差。丹麦普通人群研究结果显示，在明确的或可能的FH患者中，仅 $48\%$ 的FH患者接受了他汀类药物治疗[5]。

三、临床特征

FH 患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL-C 水平明显增高和早发ASCVD，早期可无症状。

表1 诊断家族性高胆固醇血症的DLCN标准

|项目||分值| |---|---|---| |家族史||| |一级亲属有早发冠心病史(男性|||

注：DLCN 为荷兰临床脂质网络标准；分值>8分为确诊家族性高胆固醇血症（FH）、6\~8 分为FH 可能性大，3\~5 分为可能的FH；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，LDLR为低密度脂蛋白受体，Apo B为载脂蛋白B

1. 血清LDL-C 水平明显升高：HeFH 患者或HoFH 患者的血清LDL-C 水平分别为同一家系内未患病者的2 倍和4 倍[13]。国外研究显示未治疗的HeFH 患者血清LDL-C 大多在5.0 mmol/L（191mg/dl）以上，HoFH 患者血清LDL-C 水平更高，常>13.0 mmol/L（500 mg/dl）[14]。2002 年中国居民营养与健康状况调查研究显示成人血清LDL-C 水平的第95.0和97.5分位值分别为 $3.5\;\mathrm{mm/L}(135.1\;\mathrm{mg/dl}\,)$ ）和3.8 mmol/L（146.7mg/dl），儿童为 $2.66\,\mathrm{\mmol/L}$ （ $102.7~\mathrm{mg/dl})$ ）和 $2.92\;\mathrm{mmol/L}(112.7\;\mathrm{mg/dl}\;)^{[15]}$ 。我国FH患者的血清LDL-C水平有待于进一步研究。

2. 早发ASCVD：早发ASCVD 是FH 的主要临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。HeFH男性患者多于50岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性[16]。HoFH患者大多在青少年期就发生广泛的动脉硬化，并可见急性心肌梗死、猝死等心血管事件[17]。在丹麦普通人群研究中，确定或很可能的FH 患者冠心病发病率为 $33\%$ ，未接受降脂治疗的FH 患者冠心病发病风险是非FH 患者的13 倍[5]。我国研究显示 $44.2\%$ 的FH 患者罹患心血管疾病，FH患者冠心病风险较非FH患者增加15

倍[10]。FH 患者早发ASCVD 除累及冠状动脉外，也可累及主动脉、颈动脉和肾动脉，出现相应的临床表现。

3.黄色瘤：皮肤/腱黄色瘤是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位[18]。FH 的黄色瘤可以分为疹样黄素瘤、块状黄素瘤、睑黄素瘤和腱黄素瘤，早期可仅表现为跟腱增厚。腱黄素瘤对FH 诊断价值最大[18]，HoFH 患者黄色瘤比HeFH 患者出现得更早更明显。

4.脂性角膜弓：脂性角膜弓是角膜周边部基质内的类脂质沉积，约 $30\%$ 的FH 患者有脂性角膜弓[18]。 ${<}45$ 岁的患者出现脂性角膜弓是提示FH 的重要临床指标。

5. 其他：HoFH 患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉瓣狭窄等。

四、筛查与诊断

早期筛查和诊断是降低FH 患者ASCVD 发病风险，改善临床预后的重要举措。

（一）筛查流程和内容

筛查可分为针对所有人群的普遍筛查和局限于某些重点人群的选择性筛查，本共识建议采用后者。根据我国人群血清胆固醇水平的特点以及FH的临床表现，为确定FH 可疑人群，促进FH 患者早期诊断和早期治疗，建议符合下列任意1项者要进入FH 的筛查流程：1）早发ASCVD（男性 ${<}55$ 岁或女性 ${\zeta}65$ 岁即发生ASCVD）；2）成人血清LDL- $\mathrm{C}{\geqslant}$ 3.8 mmol/L（ $146.7\;\mathrm{mg/dl}\;)$ ），儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L（112.7 mg/dl），且能除外继发性高脂血症者；（3）有皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（ ${<}45$ 岁）；（4）一级亲属中有上述3种情况。

筛查需要完成以下内容：1）家族史：询问早发ASCVD及FH家族史，家族成员（特别是一级亲属）的血清LDL-C水平，以及是否存在黄素瘤和脂性角膜弓等FH 特征性的临床表现。2）临床病史：是否为早发ASCVD患者，除关注冠心病的发病外，不要忽略卒中和外周动脉粥样硬化病史；同时要询问是否存在可使LDL-C水平继发增高的疾病，例如甲状腺功能减低、肾病综合征以及某些药物等，特别要注意除外和FH 临床表型相似性较大的谷固醇血症。3）体格检查：除规范的全身查体外，要特别关注有无黄色瘤和脂性角膜弓。对存在跟腱黄素瘤，或脂性角膜弓（<45 岁）的患者要高度怀疑FH。

（4）检测血清LDL-C 水平：是筛查的必检项目。虽然基因检测是FH 诊断的金标准，但无论基因突变检查有无异常发现，对可疑人群均需进行血LDL-C水平检测。

本共识建议一旦发现FH 患者，应尽可能开展针对FH 患者一级亲属的级联式筛查（cascadescreening）。级联式筛查是效价比较高的FH 筛查方式[19]，新英格兰在过去20年内通过这种方式至少发现了27 000例FH患者，中国既往FH的级联筛查也效果显著[20]。

（二）诊断标准

作为遗传性疾病，检测到LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能除外FH。早期FH的诊断主要根据皮肤/腱黄素瘤，但随着对疾病认识的不断深入，血LDL-C 水平和早发ASCVD 也成为FH重要的临床诊断依据。目前国际上尚无统一的FH 诊断标准，常用的有Simon Broome 标准[21]、DLCN标准[1]、日本标准[18]和美国早期诊断早期预防组织（Make Early Diagnosis-Prevent Early Death，MEDPED）标准[22]。其中以DLCN 标准应用最为广泛（表1），依据患者的得分分别诊断为：确诊FH（>8分），FH 可能性大（6\~8 分）和可能的FH（3\~5 分）。在FH 的临床诊断标准中，确定血LDL-C 诊断水平是最关键的工作之一。日本是较早开展FH研究的国家之一，日本学者通过对419 例FH 和937 例非FH 患者研究发现，当血LDL-C 水平 ${\geqslant}4.7$ mmol/L（ $180~\mathrm{mg/dl}$ ）时，诊断FH 的敏感性和特异性分别为 $94.3\,\%$ 和 $99.1\%$ ；而血LDL-C 水平 ${\geqslant}4.9$ mmol/L（ $190~\mathrm{mg/dl}$ ）时，诊断FH 的敏感度和特异度分别为 $92.1\%$ 和 $99.1\%$ ；因此，2012年日本的“家族性高胆固醇血症处置指南”将诊断FH 的血LDL-C 界值定为4.7 mmol/L（ $180~\mathrm{mg/dl}$ ）[18]。我国对FH 的研究起步较晚，没有统一的FH 诊断标准。根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点，并借鉴国外的经验，本共识建议成人符合下列标准中的2 项即可诊断为FH:（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮肤/腱黄色瘤或 ${<}45$ 岁的人存在脂性角膜弓；3）一级亲属中有FH 或早发ASCVD，特别是冠心病患者。儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C 水平≥3.6 mmol/L（ $\cdot140~\mathrm{mg/dl}$ ）且一级亲属中有FH 患者或早发冠心病患者。

对于LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因检

测到致病突变者也可诊断为FH。FH 的筛查与临床诊断流程见图1。

 图1 FH的筛查与临床诊断流程

（三）鉴别诊断

在确诊FH前需要除外一些可能引起血LDL-C水平升高的疾病。

1. 继发性高胆固醇血症：甲状腺功能减退、肾病综合征等因素可出现继发性高胆固醇血症。

2.植物固醇血症（sitosterolemia/phytosterolaemia）：FH和植物固醇血症都以早发冠心病及全身黄色瘤为典型表现，植物固醇血症也是由基因突变所致，但二者的致病基因不同。通过血清植物固醇水平测定或基因检测可以鉴别[14，23]

五、治疗

1. 治疗目标：合并与不合并ASCVD 的成人FH 患者血LDL-C 的目标值分别为 ${<}1.8\ \mathrm{mmol/L}$ （ $70~\mathrm{mg/dl}$ ）[24]和 $<\!2.6\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}(\,100\;\mathrm{mg/dl}\,)$ ；儿童FH患者血LDL-C 的目标值 $<\!3.4\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}\,(\,130\ \mathrm{mg/dl}\,)$ 。若难以达到上述目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低 $50\%$ 。

2.治疗性生活方式改善：健康科学的生活方式是FH治疗的基础措施，要鼓励患者戒烟，进食低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食。控制体重，建议患者积极参加体育锻炼。但由于严重的动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄等可能会导致心绞痛、晕厥，乃至猝死，所以建议FH 患者在体育活动开始之前仔细评估心血管风险，特别是冠状动脉、主动脉和颅内动脉受累情况。

3. 药物治疗：FH 诊断后应立即启动降胆固醇药物治疗。如临床诊断的FH未发现已知基因的致

病突变仍建议给予积极的降低胆固醇治疗。

建议成人FH 的治疗方案如下：（1）他汀类药物：为首选药物，不仅可降低血LDL-C水平，还可改善FH患者的预后。建议使用最大耐受剂量的强效他汀[25]。（2）联合治疗：FH 患者常需联合调脂治疗。对他汀类药物单药治疗效果不好或因药物不良反应不能耐受大剂量他汀类药物的患者，可联合使用不同类别调脂药物。他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布是联合治疗的首选推荐。（3）PCSK9 抑制剂：能直接阻止循环中PCSK9 与LDLR相结合，减少PCSK9介导的LDLR的分解，加强其对LDL-C的清除能力[26]。临床研究显示，依洛尤单抗（evolocumab）和alirocumab 在HeFH 患者中均具有强效降LDL-C的效果[27]，已获得欧洲药物管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）批准用于HeFH 患者。evolocumab 也可用于HoFH 患者。本共识建议对经上述治疗仍不达标者可加用PCSK9抑制剂。FH治疗流程见图2。

 图2 家族性高胆固醇血症治疗流程

4. 其他治疗：FH 的其他治疗方法包括：1）脂蛋白血浆置换：若药物联合治疗效果欠佳，可考虑血浆置换。血浆置换主要用于HoFH患者，对伴有冠心病的高危HeFH 患者或对他汀类药物不耐受或药物治疗下血LDL-C 水平仍较高的HeFH 患者也可以采用[14]。（2）肝脏移植和外科手术：肝脏是清除血胆固醇的主要器官，通过肝移植纠正肝细胞上LDLR、PCSK9、Apo B 等基因的的分子缺陷，虽然可以降低LDL-C 水平，但由于移植后手术并发症和死亡率高，以及供体匮乏等因素难以作为主要的FH 治疗手段。部分回肠旁路或血管腔分流术曾是FH 的治疗方法之一，但目前已不建议使用。3）基因治疗：由于FH 遗传的复杂性和目前基因治疗本身的局限性，该方法尚处于实验探索阶段。我国对FH 的研究尽管取得了可喜的成绩，但尚处于起步阶段，FH 的知晓率、诊断率和治疗率均处在较低水平。所以在现有条件下对FH 的筛

查、诊断和防治达成共识，必将有助于推动我国FH 研究和FH 患者的早期诊治，改善患者预后，造福社会。

专家组成员（按姓氏拼音排序）：安健（山西省心血管病医院），车文良（上海市第十人民医院），陈红（北京大学人民医院），陈纪言（广东省人民医院），董少红（深圳市人民医院），高炜（北京大学第三医院），高展（中国医学科学院北京协和医学院阜外医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），韩雅玲（沈阳军区总医院），洪涛（北京大学第一医院），黄进宇（杭州市第一人民医院），黄莺（新疆医科大学第一附属医院），霍勇（北京大学第一医院），季福绥（北京医院），贾辛未（河北大学附属医院），金琴花（解放军总医院），晋军（陆军军医大学新桥医院），雷新军（西安交通大学医学院第一附属医院），李虹伟（首都医科大学附属北京友谊医院），刘传芬（北京大学人民医院），刘全（吉林大学第一医院），彭瑜（兰州大学第一医院），沈玲红（上海交通大学医学院附属仁济医院），沈卫峰（上海交通大学医学院附属瑞金医院），田进伟（哈尔滨医科大学附属第二医院），田野（哈尔滨医科大学附属第一医院），汪敏（武汉亚洲心脏病医院），汪宇鹏（北京大学第三医院），王斌（沈阳军区总医院），王华（四川华西医院），王连生（江苏省人民医院），王绿娅（首都医科大学附属北京安贞医院），王双喜（山东大学齐鲁医院），王焱（厦门心血管病医院），王勇（北京中日友好医院），魏盟（上海市第六人民医院），魏宁（宁夏医科大学附属医院），吴小凡（首都医科大学附属北京安贞医院），谢伟（新疆生产建设兵团医院），徐标（南京大学医学院附属鼓楼医院），徐绍鹏（天津医科大学总医院），严晓伟（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院），杨丽霞（成都军区昆明总医院），姚康（复旦大学附属中山医院），叶平（解放军总医院），曾定尹（中国医科大学附属第一医院），张梅（武警后勤学院附属医院），张瑞岩（上海交通大学医学院附属瑞金医院），赵冬（首都医科大学附属北京安贞医院），朱建华（浙江大学医学院附属第一医院）

利益冲突无

参 考 文 献

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（收稿日期：2017-12-15）（本文编辑：干岭）

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