共识丨抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识

指南 肿瘤科 · 中华医学期刊网

一 共识制定方法

本共识参与人员来自中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）头颈肿瘤专家委员会，共有20位专家参与，学科涉及肿瘤内科、放疗科、外科、病理科和影像科。共识文献检索包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）数据库，检索时限为建库至2024年10月30日。检索关键词包括R/M SCCHN、抗EGFR单抗、西妥昔单抗及尼妥珠单抗。本共识形成采用共识会议法，基本流程如下：①会议主席及成员遴选；②会议主要议程和讲者确认；③会前所有参会专家熟悉共识初步内容；④会议以讨论、投票等非结构化互动方法评估共识初步内容，最终整合成为共识专家指导意见。文献的证据分级和专家推荐采用欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）临床实践指南标准操作流程（2023年2.3版）推荐的分级方法，循证医学证据分为5类，推荐等级分为3级（表1）。每条共识意见的推荐等级采用投票方式，选择最多的选项作为最终推荐等级，并且需要满足>50%的条件。共识意见采用肯定句形式，后续括号中标注证据级别（Ⅰ~Ⅴ）和推荐等级（A~C）。 本共识的目标患者人群为计划接受抗EGFR单抗治疗R/M SCCHN的患者，使用人群为从事诊疗R/M SCCHN的医务工作者。共识工作组将综合循证医学证据及临床实践需求的进展，对本共识进行修订和更新。

二 抗EGFR单抗治疗

（一）EGFR靶点在R/M SCCHN中的表达 EGFR属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，其他家族成员包括人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）2、HER3和HER4。EGFR具有细胞外结构域，为配体提供多个结合位点。在配体与受体结合后，发生EGFR同源二聚化或与另一种HER受体发生异源二聚化，导致细胞内酪氨酸激酶的激活，从而进一步激活下游与肿瘤增殖、凋亡、血管生成和细胞迁移或侵袭相关的分子通路。EGFR表达异常与SCCHN患者的预后有关，其中高达90%以上的SCCHN均为EGFR高表达患者。研究发现，EGFR高表达的SCCHN患者，其OS和无进展生存（progression-free survival，PFS）时间较差。抑制EGFR信号转导的一种重要方法是通过单克隆抗体如西妥昔单抗与EGFR特异性结合，阻断配体与受体结合而引起的活化过程。目前并无证据支持EGFR检测结果（包括抗原表达或基因扩增）有助于指导西妥昔单抗的临床应用。例如，经典的EXTREME研究结果显示，EGFR的拷贝数高低与患者接受西妥昔单抗联合PF方案的客观缓解率（objective response rate，ORR）、PFS和OS均无相关性。 专家意见1：在分子检测方面，无需常规检测肿瘤 EGFR的表达或扩增用于指导西妥昔单抗的临床应用（Ⅳ，A）。 （二）国内获批抗EGFR单抗介绍 目前在多种基于EGFR受体及其通路相关的靶向药物临床试验中，西妥昔单抗是唯一疗效明确且在中国获批用于R/M SCCHN治疗的靶向药物。常见EGFR单抗及其获批适应证见表2。 西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1抗体，可竞争性抑制细胞外配体与EGFR的结合，阻断EGFR胞内部分活化；同时引起EGFR内吞并导致其在细胞表面的表达量下调，从而阻止肿瘤细胞内由于EGFR激活引起的下游细胞增殖、黏附、血管生成等有关通路的活化，抑制肿瘤细胞生长。除了对EGFR的直接抑制作用外，西妥昔单抗还可以通过其抗体Fc段与其他抗原提呈细胞的Fcγ受体结合来激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）。此外，西妥昔单抗还可以通过促进树突状细胞成熟和肿瘤抗原提呈过程，促进T细胞的免疫活化，这也是其抗肿瘤作用的潜在机制之一。也有学者认为，西妥昔单抗作为EGFR抗体，可能通过抑制DNA双链断裂的修复而发挥作用，从而阻止DNA损伤的修复并降低肿瘤细胞对放疗的耐受性。 西妥昔单抗于2003年在瑞士获批上市，2006年成为第1个被美国FDA批准联合放疗用于治疗局部晚期SCCHN的EGFR单抗，或作为单药治疗铂类药物耐药的R/M SCCHN。2005年12月西妥昔单抗在中国获批用于治疗RAS基因野生型的转移性结直肠癌患者。NMPA于2020年2月批准西妥昔单抗与铂类药物和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗R/M SCCHN，2022年6月批准西妥昔单抗与放疗联合用于治疗局部晚期SCCHN。 尼妥珠单抗是人源化抗EGFR单抗。其于2008年在中国获批上市用于与放疗联合治疗EGFR表达阳性的Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌。2024年2月NMPA批准尼妥珠单抗与同步放化疗联合治疗局部晚期SCCHN，目前NMPA尚未批准其在R/M SCCHN中的使用。

三 抗EGFR单抗治疗R/M SCCHN 的临床实践及推荐

（一）一线治疗 针对R/M SCCHN患者，既往以铂类药物为基础的姑息性化疗是中国一线治疗常规应用方案，但疗效有限，患者总体的生存数据不佳。2020年2月NMPA批准西妥昔单抗与铂类药物和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗R/M SCCHN，其是全球首个获批治疗SCCHN的靶向药物，同时也是NMPA 至今唯一批准用于一线治疗R/M SCCHN的靶向药物。目前已有多项随机临床试验和真实世界研究证实，西妥昔单抗联合化疗用于一线治疗R/M SCCHN具有较好的疗效和安全性。 1. 抗EGFR单抗联合化疗的随机临床试验及真实世界研究： （1）EXTREME研究：在未经治疗的R/M SCCHN患者中对比EXTREME方案（西妥昔单抗+铂类+氟尿嘧啶）与铂类药物为基础的化疗作为一线治疗方案的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验。研究共纳入442例R/M SCCHN患者，患者随机1∶1分组，研究组接受6个周期的顺铂或卡铂联合氟尿嘧啶以及西妥昔单抗之后接受每周西妥昔单抗维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受；对照组接受6个周期的顺铂或卡铂联合氟尿嘧啶。研究主要终点为OS，次要研究终点包括PFS、ORR、疾病控制率（disease control rate，DCR）及安全性等。研究结果显示，相较单纯化疗，西妥昔单抗联合化疗显著延长R/M SCCHN患者中位OS时间达2.7个月（10.1个月 ∶7.4个月，HR=0.80，95%CI为0.64~0.99，P=0.04）。此外，西妥昔单抗联合化疗也显著提高了患者的中位PFS时间（5.6个月 ∶3.3个月，P0.05）。此外，EXTREME方案对比化疗具有迅速缓解症状、改善患者生活质量的优势。基于此结果，EXTREME方案在全球获批并被推荐为一线治疗R/M SCCHN的首选方案之一。 （2）CHANGE-2研究：该研究基于中国患者对大剂量顺铂和氟尿嘧啶耐受性不佳的现状，是一项评估改良剂量的EXTREME方案对比含铂化疗一线治疗中国R/M SCCHN患者的多中心、开放标签随机对照Ⅲ期临床研究。共纳入243例中国R/M SCCHN患者，按2∶1的比例随机入组。相较EXTREME方案，CHANGE-2研究中顺铂从100 mg/m2下调至75 mg/m2，氟尿嘧啶从第1~4天1 000 mg/（m2·d）下调至第1~5天750 mg/（m2·d）。研究主要终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR及安全性等。结果显示，与化疗相比，使用改良EXTREME方案的R/M SCCHN患者中位PFS时间及中位OS时间均有显著改善，前者为5.5个月 ∶4.2个月（HR=0.57，95%CI为0.40~0.80，P=0.001），后者为11.1个月 ∶8.9个月（HR=0.69，95%CI为0.50~0.93）。此外，西妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗可将ORR提高近2倍（50.0% ∶26.6%）。另外，相比西方患者人群，使用CHANGE-2方案的中国患者人群有效率更高。安全性方面，研究组的安全性与EXTREME研究相似，安全性良好，未观察到预期外不良反应。 基于此结果，2024年CSCO头颈部肿瘤诊疗指南推荐，将西妥昔单抗与铂类药物和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗R/M SCCHN（Ⅰ级推荐）。 （3）TPExtreme研究：传统铂类药物联合氟尿嘧啶的治疗方案中，氟尿嘧啶大剂量、长时间的输注方式使部分患者（包括老年或体弱或心脏功能不全）无法耐受此方案，因此TPExtreme研究探索了西妥昔单抗联合铂类药物和紫杉醇类药物作为替代方案的可能性。TPExtreme研究是一项前瞻性、全球多中心的Ⅱ期随机对照研究，共入组539例既往未接受过全身化疗的R/M SCCHN患者，按 1∶1随机分别接受EXTREME方案（铂类+氟尿嘧啶+西妥昔单抗）和TPEx方案（多西他赛+铂类+西妥昔单抗）。TPEx方案相较EXTREME方案下调了化疗剂量及周期，同时西妥昔单抗维持治疗由单周方案改为1次/2周的西妥昔单抗500 mg/m2治疗。研究结果显示TPEx组和EXTREME组的中位 OS时间相近（14.5个月 ∶13.4个月，HR=0.89，95%CI为0.74~1.08，P=0.23）、中位PFS时间相近（6.0个月 ∶6.2个月，HR=0.88，95%CI为0.74~1.04，P=0.14）、ORR相似（57% ∶59%，P=0.64）。安全性方面，TPEx组263例患者中214例（81%）、EXTREME组265例患者中246例（93%）发生了≥3级不良反应，TPEx方案具有较小的不良反应（P0.05）。同时安全性结果良好，常见3、4级不良反应为皮肤反应（14%），疲劳（5%），低镁血症（5%）及低磷血症（5%）。 近期一项前瞻性Ⅱ期多中心多队列的临床研究探索了西妥昔单抗联合特瑞普利单抗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥1）R/M SCCHN患者的疗效。队列B共纳入43例R/M SCCHN患者，ORR达41.9%（95%CI为27.0%~57.9%），中位PFS时间为8.2个月（95%CI为4.2~16.8个月），中位OS时间达18.1个月（95%CI为10.6个月~未达到），患者1年OS率达62.2%。安全性方面，共30.2%患者发生3级以上治疗相关不良反应，1例患者发生治疗相关死亡（呼吸衰竭），3例（7%）患者发生免疫相关不良反应。最常见的不良事件包括皮疹（39.5%）、贫血（37.2%）、痤疮样皮炎（25.6%）等。 专家意见4：对于无法耐受化疗或经含铂类药物多模式治疗6个月内发生疾病进展的患者，推荐西妥昔单抗联合抗PD-1单抗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗）的治疗方案（Ⅲ，B）。 3.其他针对特殊患者人群的抗EGFR单抗治疗方案：对于铂类不耐受的患者，一项Ⅱ期临床研究纳入46例R/M SCCHN患者，接受每周紫杉醇（80 mg/m2）和西妥昔单抗治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。结果发现R/M SCCHN患者ORR为54%（95%CI为39%~69%），DCR为80%。中位PFS时间和OS时间分别为4.2个月（95%CI为2.9~5.5个月）和8.1个月（95%CI为6.6~9.6个月）。常见的3、4级不良事件为痤疮样皮疹（24%）、虚弱（17%）和中性粒细胞减少（13%）。研究还发现EGFR蛋白表达与治疗的疗效无关。此外，一项大型回顾性、多中心真实世界研究TTCC-2019-02也显示了相似的结果。该研究纳入16家西班牙研究中心共531例一线R/M SCCHN患者，分析了西妥昔单抗联合每周紫杉醇（80 mg/m2）在该人群中的疗效。研究结果显示R/M SCCHN患者ORR为37.7%（95%CI为33.5%~41.9%），中位PFS时间和中位OS时间分别为4.5个月（95%CI为3.9~5个月）和8.9个月（95%CI为7.8~10.3个月）。这两项研究结果表明，西妥昔单抗和单周紫杉醇的联合方案可有效地治疗R/M SCCHN，且耐受性较好，是对铂类药物不耐受患者的治疗选择之一。 专家意见5：对于不适合接受铂类药物的患者，推荐西妥昔单抗联合紫杉醇的治疗方案（Ⅲ，B）。 针对R/M SCCHN老年患者的最佳治疗方案尚未达成共识。ELAN研究分析了西妥昔单抗联合化疗在老年（≥70岁）R/M SCCHN患者中的疗效，采用ELAN 老年评估系统（EGE系统）将老年患者分成功能状态较好（ELAN-FIT）组和功能状态较差（ELAN-UNFIT）组。ELAN-FIT组患者接受改良EXTREME方案（西妥昔单抗首剂400 mg/m2，之后250 mg/m2，1次/周，化疗结束后500 mg/m2，1次/2周+卡铂AUC=5，第1天+氟尿嘧啶4 000 mg/m2，第1~4天，共6个周期）治疗，结果发现78例ELAN-FIT组老年R/M SCCHN患者第12周的ORR为40%（95%CI为30%~51%），最佳ORR达46%。中位OS时间达到了15.8个月（95%CI为11.0~18.9个月），中位PFS时间为6.0个月（95%CI为4.9~7.3个月）。该研究结果证实了西妥昔单抗联合卡铂和氟尿嘧啶方案可有效地治疗ELAN-FIT老年R/M SCCHN患者。 专家意见6：对于身体状况良好的老年患者，推荐6个周期的西妥昔单抗联合卡铂和氟尿嘧啶的治疗方案（改良EXTREME方案）（Ⅲ，B）。 ELAN-UNFIT组患者分别接受西妥昔单抗（500 mg/m²，1次/2周）或甲氨蝶呤单药（40 mg/m²，1次/周）治疗。中位随访18.1个月后中期分析发现研究结果达到无效性界值因而终止入组，共纳入82例患者，其中美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为2分的患者占43%。对41例接受西妥昔单抗双周方案和41例接受甲氨蝶呤治疗的R/M SCCHN老年患者分析显示，两组中位PFS时间均80%西妥昔单抗剂量强度的治疗。而在TPExtreme及ELAN-FIT研究中，分别有189例（72%）和44例（56%）疾病缓解及稳定的患者接受了双周西妥昔单抗500 mg/m2的维持治疗方案，中位治疗时间分别为14.1周和3.3个月。ELAN-FIT研究显示，R/M SCCHN患者常见的3、4级不良反应主要为低镁血症（14%）和痤疮样皮疹（14%），均为西妥昔单抗常见不良反应且整体可控。目前并无西妥昔单抗单周对比双周维持治疗的前瞻性研究，因此两者均为可选方案。 专家意见8：对于西妥昔单抗联合治疗后疾病缓解或稳定的患者，推荐继续接受西妥昔单抗单周或双周维持治疗直至疾病进展（Ⅰ，A）。 （二）二线及后线治疗 1.抗EGFR单抗联合化疗或单药的临床研究：对于一线使用含铂化疗方案治疗失败后进展的R/M SCCHN患者，多项Ⅱ期前瞻性多中心临床研究评估了西妥昔单抗单药或联合铂类药物治疗铂类药物难治性R/M SCCHN的有效性和安全性。结果显示西妥昔单抗无论联合铂类药物或氟尿嘧啶，还是单药均显示出一定的疗效，在R/M SCCHN患者中DCR达46%~53%，中位OS时间为5.9~11.7个月。安全性方面，常见的不良事件包括贫血、痤疮样皮疹、白细胞减少症、疲劳及不适、恶心和呕吐。单药阶段最常见的西妥昔单抗相关不良事件为皮疹（49%），主要为1、2级，但整体可控。对上述3项研究的合并性回顾分析发现，与二线治疗其他治疗方案相比，西妥昔单抗在铂类药物治疗失败的R/M SCCHN患者中具有延长生存时间的潜力，且未增加化疗相关的不良反应。而铂类药物治疗失败后单纯西妥昔单抗的治疗结果似乎与铂类药物联合西妥昔单抗的疗效差异无统计学意义（P>0.05）。 针对一线治疗使用含ICI单药或联合方案后进展的二线R/M SCCHN患者，一项前瞻性多中心Ⅱ期研究Pace Ace评估了紫杉醇联合西妥昔单抗治疗一线接受过含帕博利珠单抗方案后进展的R/M SCCHN患者的疗效。共57例患者接受最多6个周期、1次/3周的175 mg/m2的紫杉醇+西妥昔单抗治疗，之后使用西妥昔单抗每周维持治疗。结果显示R/M SCCHN患者ORR为47.4%，中位DoR达5.5个月，中位PFS时间和中位OS时间分别为5.8个月（95%CI为2.7~11.6个月）和14.0个月（95%CI为10.8~20.5个月）。常见不良事件包括皮疹（65%）、周围神经病（35%）和低镁血症（12.3%）。在日本的另一项前瞻性、单臂、多中心的Ⅱ期研究中，共纳入33例此前经过抗PD-1单抗及铂类治疗失败的R/M SCCHN患者，接受每周紫杉醇（100 mg/m2，第1、8、15天）及双周西妥昔单抗（500 mg/m2）治疗，每28天为1个治疗周期。R/M SCCHN患者ORR达到69.6%（95%CI为51.2%~84.4%），中位PFS时间及中位OS时间分别达到5.5个月及13.3个月。共65%患者出现3、4级不良反应，主要包括中性粒细胞减少（34%）、白细胞减少（11%）、黏膜炎（8%）等。多项回顾性研究也分析了西妥昔单抗联合其他化疗（包括紫杉醇、顺铂、卡铂、卡铂+紫杉醇、顺铂+氟尿嘧啶）作为一线免疫治疗失败后的挽救性治疗方案的疗效，整体ORR可达56.5%~68.2%，中位PFS时间为6.1~7个月，中位OS时间为12~12.5个月。 专家意见9：对于一线ICI单药或联合含铂化疗方案治疗失败的患者，推荐接受西妥昔单抗联合一线未暴露的化疗或西妥昔单抗单药的挽救治疗方案（Ⅲ，B）。 2.西妥昔单抗联合新型药物研究：新型免疫治疗药物也在此类人群中进行了探索。monalizumab为一种新型抗NKG2A的免疫治疗药物。在INTERLINK-1这项前瞻性随机对照Ⅲ期研究中，对比了西妥昔单抗联合monalizumab或西妥昔单抗单药在既往接受过抗PD-1或PD-L1治疗的二、三线R/M SCCHN患者中的安全性及疗效。研究共计划纳入624例患者，并按随机2∶1接受monalizumab联合西妥昔单抗或西妥昔单抗单药治疗，主要研究终点为HPV不相关人群的OS，但在中期分析时达到无效性边界因此研究提前终止。最终共纳入264例R/M SCCHN患者，两组间OS时间相近（8.6个月 ∶8.9个月，HR=1.03，95%CI为0.70~1.53，P>0.05），中位PFS时间均0.05）。哌柏西利联合西妥昔单抗组的主要不良事件包括皮疹（60.9%）和中性粒细胞减少（40.6%），西妥昔单抗单药主要不良反应为皮疹（53.3%）。此前另一项前瞻性多中心探索PI3Kɑ抑制剂阿培利司联合西妥昔单抗的Ⅱ期研究也纳入了部分铂类一线治疗后进展的二线R/M SCCHN患者，但研究结果显示为阴性。综上所述，目前使用新型药物替代传统化疗药物联合西妥昔单抗在一线铂类耐药患者中的研究结果均为阴性，在西妥昔单抗单药的基础上并未显著提高患者的生存结果。

四 抗EGFR单抗的安全性及不良反应管理

对于R/M SCCHN患者，提高生活质量是主要治疗目标之一。实施最佳方案可以预防、检测和治疗相关不良反应，有助于减少其持续时间并提高患者生活质量。一线R/M SCCHN患者应用抗EGFR治疗的方案主要包含EXTREME方案以及TPEx方案。EXTREME研究显示，化疗基础上联合西妥昔单抗对3、4级不良反应发生率影响有限，两组安全性基本相似（P>0.05），主要不良反应包括贫血（19% ∶13%）、皮肤反应（9% ∶1%）、低镁血症（5% ∶1%）、厌食（5% ∶1%）及输液反应（3% ∶0）。CHANGE-2研究结果也表明西妥昔单抗联合化疗治疗R/M SCCHN的安全性良好，主要不良反应包括痤疮样皮疹、输液相关不良反应、口腔炎、中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、低钠血症、低镁血症等，且大部分为1、2级不良反应，很少有患者因不良反应而导致药物减量或停药。还有研究显示TPEx方案相较EXTREME方案具有更佳的整体安全性，>4级的不良事件显著低于EXTREME方案（36% ∶52%，P6个月。此外，petosemtamab为靶向EGFR和LGR5的双抗，其单药或联合帕博利珠单抗治疗R/M SCCHN的ORR分别为37.3%和67%。 综上所述，针对EGFR单抗的新药组合和抗体改造药物已经初步显示出良好的抗肿瘤活性，上述研究目前均已经进入Ⅲ期注册研究阶段，提示抗EGFR靶向治疗在R/M SCCHN仍然具有旺盛的生命力。 编写组专家信息 组长 郭晔（同济大学附属东方医院），胡超苏（复旦大学附属肿瘤医院） 执笔人 薛丽琼（同济大学附属东方医院） 专家组成员（按姓氏拼音排序）白春梅（中国医学科学院北京协和医院），曹国春（江苏省肿瘤医院），丁建辉（复旦大学附属肿瘤医院），方美玉（浙江省肿瘤医院），冯梅（四川省第三人民医院），桂琳（中国医学科学院肿瘤医院），郭晔（同济大学附属东方医院），韩非（中山大学肿瘤防治中心），韩亚骞（湖南省肿瘤医院），胡超苏（复旦大学附属肿瘤医院），季冬梅（复旦大学附属肿瘤医院），李江（上海交通大学医学院附属第九人民医院），李志铭（中山大学肿瘤防治中心），邱素芳（福建省肿瘤医院），孙艳（北京大学肿瘤医院），陶磊（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院），王旭东（天津医科大学肿瘤医院），薛丽琼（同济大学附属东方医院），杨坤禹（华中科技大学同济医学院附属协和医院），朱国培（上海交通大学医学院附属第九人民医院） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华转移性肿瘤杂志 编辑：江深清 初审：沈锡宾 终审：刘冰 # 共识丨抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识 作者: 中华医学期刊网 发布时间: 2025年08月27日 16:31 发布地点: 河南 医学记录者 健康引路人\n点击上方蓝字关注中华医学期刊网\n 引用本文 中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会. 抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识[J]. 中华转移性肿瘤杂志,2025,08(03)：265-276. DOI:10.3760/cma.j.cn101548-20250225-00024 通信作者 郭晔，同济大学附属东方医院肿瘤科，上海200123，Email：pattrickguo@gmail. com； 胡超苏，复旦大学附属肿瘤医院放疗科，上海200032，Email：hucsu62@163.com

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引用 / 出处

中华医学期刊网. 共识丨抗EGFR单抗治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌临床共识[S/OL]. .