成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案(二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+ 钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)中国专家共识
成人2 型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案(二甲双胍+二肽基肽酶4 抑制剂+钠⁃葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂)中国专家共识
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会doi:10. 3969/j. issn. 1006⁃6187. 2021. 08. 001
血糖达标是成人2 型糖尿病(T2DM)管理的关键,研究[1⁃2]证实,降糖治疗达标有益于减少糖尿病并发症。有研究[3]表明,中国T2DM 患者血糖达标率仅为 $32.\,6\,\%$ 。随着对T2DM 病理生理机制研究的深入,认识到血糖调节涉及多个组织、器官和激素且机制复杂,依此研发出多种新型药物[4]。随着新型口服降糖药(OAD)二肽基肽酶4抑制剂(DPP⁃4i)、钠⁃葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂(SGLT2i)上世后循证证据的积累,为治疗T2DM提供了新选择,也促进了降糖方案不断优化。以二甲双胍 $(\mathrm{MeV})+\mathrm{DPP}\,{-}\,4\mathrm{i}+\mathrm{SGLT2i}$ 为代表的OAD 三联方案,覆盖糖尿病多重病理生理机制,且具有优化降糖、心肾获益及胰岛 $\upbeta$ 细胞功能保
护等作用,适用于多数T2DM 患者。
为提高临床医生对Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联优化方案的认识,规范其临床应用,中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会组织有关专家,根据循证医学证据和临床实践经验,经多次讨论修改制定本专家共识,以推荐在无酮症、血清转氨酶 ${\leqslant}3\times$ 正常值上限(ULN)及eGFR≥45 ml/(min· $1.\,73~\mathrm{m^{2}}$ )的成人T2DM 患者治疗中参考。应用Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案仍不达标,建议根据患者具体情况选择其他降糖措施,必要时给与胰岛素(Ins)治疗。本共识推荐意见的强度分为4 级,见表1。
表1 主要推荐意见
|疗号|推荐内容|参考文献| |---|---|---| ||Met与DPP-4i或 SGLT2i 联合治疗3个月后HbAic 仍未达标,若无使用禁忌或不耐受,建议添加 SGLT2i或DPP-4i(IA)|5-9| ||患者已接受至少3个月足量Met单药治疗HbAic高于目标值1%~2%,若无使用禁忌或不耐受,建议同时联合DPP-4i与|10-12| ||接受 Met十Ins 治疗,HbAic已达标,基于心肾获益或减少低血糖风险的目的,可转换为Met十DPP-4i十SGLT2i三联方案|13| ||若病情需要(如大剂量Met不耐受)可考虑低剂量Met与DPP-4i和 SGLT2i联合治疗(ⅡIb C)|14-15| ||患者接受其他联合治疗,或可基于血糖控制、心肾获益、低血糖风险和减重需求等,转换为Met十DPP-4i十SGLT2i三联方案|16-17| || 对于部分HbAic>9%的新诊断患者,起始联合相比序贯治疗能更快速且持久降糖达标,基于病理生理机制,联合治疗可选 用Met十DPP-4i十SGLT2i三联方案(IIbC) |18-19| ||接受Met十GLP-1RA治疗且HbAic已达标,可考虑转换为OAD方案(如Met十DPP-4i十SGLT2i)以达到相当的降糖疗效|| |||¥20|
本共识推荐级别为Ⅰ,推荐;Ⅱa,应当考虑;Ⅱb,可以考虑;Ⅲ,不推荐。根据证据质量、临床意义、普遍性与适用性等将证据级别分为A、B、C 共3 个等级,A,高质量证据;B,中等质量证据;C,有限数据或专家意见。
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一、联合治疗的必要性
T2DM 的危害主要是其各种并发症[21⁃22]。UKPDS[1⁃2]证实,早期严格血糖控制可降低大血管和微血管并发症风险,且这种获益延续至后续随访期,被称之为“代谢记忆”效应。ACCORD 研究[23⁃24]证明,病程较长的糖尿病患者,强化降糖仅显示出微血管获益。因此,T2DM 管理需早期且长期血糖达标。多项临床研究[3,25]表明,我国超过半数T2DM 患者血糖未达标,因此对我国T2DM患者早期和长期管理显得尤为紧迫。
大多数 T2DM 患者需要药物联合治疗。T2DM 病理生理机制复杂,目前已知至少有8 种病理生理异常,又称“八重奏(图1),包括胰岛β细胞功能下降、肌肉组织葡萄糖摄取减少、肝脏葡萄糖输出增加、脂质代谢异常、肠促胰素效应减弱、胰高血糖素(GLUN)水平升高、肾脏处理葡萄糖失调、神经递质功能紊乱[26⁃27]。单药治疗仅能覆盖部分病理生理异常,难以长期平稳控制血糖。另外,随着糖尿病病程延长,胰岛功能逐渐衰减,需要多药联合使用才能保证血糖达标[28]。研究[25,29]表明,早期药物联合治疗能缩短高血糖暴露时间,但由于临床惰性、医疗水平限制和医疗资源不足等原因,药物联合治疗延迟现象仍普遍存在。美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌学
会(ACE)立场声明和ADA 指南均强调T2DM 应尽早降糖达标,推荐 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 较高的DM 患者应采取联合治疗方案[30⁃31]。临床上,二联治疗6 个月后仍有 $40\%{\sim}60\%$ 患者 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 未达标,且达标率随病程延长而下降[32⁃34];添加第3 种药物可覆盖更多的病理生理机制,提供更强的降糖效果以及潜在的额外获益[35]。因此,对于 $\mathrm{HbA_{1}c}{>}9\%$ 的T2DM 患者,起始三联治疗可达到优化血糖管理的目的[30⁃31]。目前三联治疗在T2DM 患者中已较为常见[25,36⁃37]。
理想的联合治疗方案应兼具机制互补、安全降糖、综合达标、器官保护和使用方便等特点,且更要有证据支持。Met 是众多指南推荐的一线降糖药物,通常是OAD 联合方案的基础用药。目前以Met 为基础的OAD 三联方案至少有10 种(表2),其中Met 与DPP⁃4i、SGLT2i 三药联合,作用靶点多、机制可互补(图1),降糖疗效强、低血糖风险低,且有降低血压和体重的作用。近年来,有关Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案研究,证实了其优效、安全降糖效果,也显示出胰岛β 细胞保护[18,38]和心肾获益[39]价值。此外,缓释剂型Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 大多只需1 天服药1 次,依从性好,便于临床使用。
 图1 T2DM 病理生理机制“八重奏”及OAD 作用靶点[26⁃27]
AGi:α 糖苷酶抑制剂;SU:磺酰脲类药物;GLN:格列奈类药物
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二、Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 三联方案的作用机制
Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 作用机制协同互补。Met 通过抑制肝糖异生、减少肝糖输出和肠道对葡萄糖的吸收,增加外周组织对葡萄糖的摄取,抑制脂肪分解及降低FFA 等发挥降糖作用[40⁃41]。DPP⁃4i 通过抑制DPP⁃4 酶对GLP⁃1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的降解,增加循环中内源性GLP⁃1/GIP浓度,后者刺激葡萄糖依赖的Ins 分泌和抑制GLUN 分泌,进而抑制肝糖输出,促进肝脏和肌肉对葡萄糖的利用等途径发挥降糖作用。SGLT2i通过肾脏抑制近端肾小管对葡萄糖重吸收,促进尿中葡萄糖排出,此降糖作用独立于Ins 机制之外。
Met 与DPP⁃4i 协同升高GLP⁃1 水平。研究[42]发现,Met 可升高GLP⁃1 水平,此作用独立于血糖和体重变化之外,可能与促进GLP⁃1 释放、抑
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制DPP⁃4 酶有关;Met 还可通过PPAR⁃α 途径改善胰岛β 细胞对GLP⁃1 的反应,增强GLP⁃1 作用。Met 在增强GLP⁃1 作用方面与DPP⁃4i 存在协同作用[26,42]。
Met/DPP⁃4i 与SGLT2i 互补效应体现在对GLUN 的作用上。SGLT2i 具有升高GLUN 的作用,降低Ins/GLUN 比值,从而增强脂解、促进酮体生成[43⁃44];DPP⁃4i 间接促进Ins 释放、抑制GLUN分泌;Met 抑制肝糖异生且与DPP ⁃ 4i 协同。Met/DPP⁃4i 协同作用,削弱SGLT2i 升高GLUN的促肝糖异生效应(图2)26,40⁃42,45]。此外,Met、SGLT2i 均可提高胰岛素敏感性,增强DPP⁃4i 的降糖效果[45⁃46]。
Met+DPP⁃4i+SGLT2i 方案作用于多个靶点,覆盖T2DM 病理生理异常“八重奏”中的7 个方面(图1),推测对绝大多数T2DM 患者具有良好的降糖效果。
 图2 Met、DPP⁃4i、SGLT2i 三药协同互补作用机制[41⁃42,45]
粗实线:代表证据充足、机制明确;细实线:代表有一些循证证据、临床及基础研究证实;虚线:代表基础研究证实、证据尚不充分或机制尚未明确
三、Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 三联方案的降糖疗效
Met+DPP⁃4i/SGLT2i 联合治疗后 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 仍未达标,添加SGLT2i/DPP⁃4i 可使 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 降低 $0.3\%{\sim}1.0\%$ ,提高血糖达标率[5⁃9],且不增加低血糖风险。
接受足量Met 治疗 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 仍不达标,同时联
合DPP⁃4i 与SGLT2i 可使 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 降低1. 2%\~ $1.\,5\%$ ,不增加低血糖风险[10⁃12]。与阶梯治疗逐步添加药物相比,早期联合DPP⁃4i+SGLT2i 可缩短高血糖暴露时间。故本共识推荐已接受至少3 个月足量Met 单药治疗 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 仍高于目标值 $1\%,$ \~ $2\%$ 的患者,若无药物使用禁忌或不耐受,可同时联合DPP⁃4i 及SGLT2i。
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接受Met+Ins 治疗 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 已达标,为减少低血糖风险或基于心肾获益目的,可考虑转换为 $\mathrm{Met+DPP-4i+S G L T2i}$ 方案。研究[13]显示,Met+达格列净 $+$ 沙格列汀有效降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 和体重,治疗52 周血糖控制满意,无低血糖风险,其降糖作用与Met+Ins 相当。
病情需要(如大剂量Met 不耐受),可考虑低剂量Met+DPP⁃4i 和/或SGLT2i 治疗。有研究[14⁃15]证实,与高剂量Met 相比,低剂量Met+DPP⁃4i 可获得相似疗效且胃肠道不良反应更少。
已接受其他联合治疗,可考虑转换为Met+DPP⁃4i+SGLT2i 联合治疗,因该方案在血糖控制达标的同时或可改善临床结局。真实世界研究[16]表明,接受Met + GLP ⁃ 1RA $+$ SGLT2i 治疗的T2DM 患者,3 个终点(不良心血管事件、严重低血糖和全因死亡率)风险最低。Met 和明确具有心血管获益的降糖药物(SGLT2i、GLP⁃1 RA)应成为T2DM 治疗方案的核心药物[17]。DPP⁃4i 升高内源性GLP⁃1 水平,与GLP⁃1RA 机制相似,至少部分患者可考虑Met+DPP⁃4i+SGLT2i 简化方案。
对于 $\mathrm{HbA_{1}c}\!>\!9\,\%$ 的新诊断患者,应考虑Ins 治疗,基于病理生理机制也可考虑起始Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联治疗。相比传统序贯治疗,起始三联治疗可快速降低血糖,获得更早且持久的血糖控制。临床研究[18]表明,在新诊断未用药治疗且 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 较高 $(9\%{\sim}12\%)$ )的患者中,初始联合DPP⁃4i、Met 和TZD 治疗 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 达标率更高,低血糖风险低,胰岛 $\upbeta$ 细胞功能恢复更好,多种代谢机制获益。真实世界研究[19]显示,三联方案(Met $+$ TZD+GLP⁃1RA)比传统序贯治疗[Met、SU、Ins] $\mathrm{HbA_{1}c}$ 下降幅度更大,作用更持久,上述三联方案使胰岛素敏感性增加3 倍,胰岛β 细胞功能增加30 倍。
接受Met+GLP⁃1 RA 治疗且 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 已达标的T2DM 患者,可考虑转换为OAD 方案(如Met+DPP⁃4i+SGLT2i),以期达到相当的降糖疗效及代谢指标控制。荟萃分析[20]提示,在Met+SU 未能实现血糖达标时,添加SGLT2i、DPP⁃4i与GLP⁃1RA 均能有效降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 水平,SGLT2i及GLP⁃1RA 更具有体重减轻和收缩压降低的疗效。
四、Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 三联方案的降糖外优势
1. 低血糖风险小:Met+DPP⁃4i+SGLT2i 联合治疗,在强效降糖的同时不增加低血糖风险,极少发生严重低血糖[5,8,10,47⁃48],可减少血糖波动[49⁃50],临床证据证明其安全性。
2. 器官保护作用:多项荟萃分析研究[51⁃52]证明,SGLT2i 可降低心血管事件及死亡风险,降低心力衰竭(HF)及肾脏复合终点事件发生。SGLT2i 已被指南推荐用于T2DM 合并已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD高风险( $.{\geqslant}55$ 岁并且伴冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄 $>\!50\,\%$ 或左室肥厚)、HF 及慢性肾脏病(CKD)患者的治疗[31]。荟萃分析[51⁃52]提示,Met与DPP⁃4i 对心血管及肾脏结局无不良影响。真实世界研究[53]显示,在Met 基础上联合第2 种降糖药物,以SU 为参照,DPP⁃4i 显著降低CVD、冠心病等风险。临床研究[54]表明,Met+SGLT2i 能带来心肾获益,降低因HF 住院及死亡率。推测Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案具有潜在心肾获益。
3. 保护胰岛功能:Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 通过改善高血糖、减轻胰岛 $\upbeta$ 细胞负荷,间接保护 $\upbeta$ 细胞功能[55]。DPP⁃4i 还通过促进增殖、减少胰岛β 细胞凋亡,直接保存 $\upbeta$ 细胞数量[56⁃57]。荟萃分析[58⁃59]提示,DPP⁃4i 单药或联合用药改善T2DM患者胰岛β 细胞功能。在Met 基础上序贯添加SGLT2i 与DPP⁃4i,对胰岛 $\upbeta$ 细胞功能的改善有累加作用,且通过整合胰岛 $\upalpha\setminus\upbeta$ 细胞作用,恢复胰岛功能的完整性[38,60]。故Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案或可保存β 细胞,恢复胰岛功能完整性。
4. 改善多种代谢参数: $\mathrm{Met+DPP-4i+}$ SGLT2i 三联方案改善多种代谢参数,包括减轻体重、降低血压、减少肝脏和内脏脂肪含量[61⁃62]等。与Met 单药或Met+ DPP⁃4i 相比,三联方案可降低体重 $2{\sim}3\;\mathrm{kg}$ ,轻度降低血压[5⁃6,10⁃12];与Met 联合SU 或Ins 相比,三联方案降低体重的作用更为明显[13,63]。
5. 使用方便,依从性好:目前国内已上市5 种DPP⁃4i 和4 种SGLT2i,这些药物多为日制剂,使用较为方便。此外,国内已有DPP⁃4i 与Met 固定
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复方制剂,国际上还有Met+DPP⁃4i+SGLT2i 固定复方制剂,这些复方制剂进一步提高患者依从
性,从而改善T2DM 日常管理,临床应用将日益广泛(表2)
表2 OAD 三联方案作用特点
| 器官保护可能获益 三联方案 降糖效果 低血糖 体重 (ASCVD/HF/肾脏) ||||| |---|---|---|---|---| |Met + DPP-4i + SGLT2i|强[64]且持久|低[48]|[64]|+++[39]| |Met + DPP-4i + SU/GLN|强[65-66 ]|中等[66-67]|←[65-67]|++[68-70]| |Met + DPP-4i + TZD|中等[65-66,71]|低[48,71]|←[71]|++[68-70]| |Met 十 DPP-4i +AGi|中等[67.71]|低[67.72]|↓[67,72]|++[68-70]| |Met + SU/GLN + TZD|强[65-66 ]|高66]|←←[65-66]|[68]| |Met + SGLT2i + SU/GLN|强[65]|中等[66]|无明显变化[65-66]|—[39】| |Met + SGLT2i + TZD|强[66,71]|低[66,71] |无或轻微变化[71]|十[39]| |Met + SGLT2i +AGi|强[73]|低[73 ]|[73]|十[39]| |Met + SU/GLN + AGi|强[74 ]|中等[74]|←[74]|—[68]| |Met + TZD +AGi ZA ZA HZy —[68]|||||
采用+++、++、+、-表述证据等级。 $+++$ :同时有两药联合获益(Met+DDP⁃4i)及单药获益(SGLT2i) $^{++}$ :两药联合获益,+:单药获益,-:无证据/有害。箭头表示程度: $\uparrow$ :增加,↑↑:明显增加,↓:下降;NA:尚无信息可提供。
五、Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 三联方案的安全性与禁忌症
Met 主要不良反应是胃肠道反应,多为轻中度,随治疗时间延长而消失。Met 禁用于严重肝、肾功能不全,严重感染或外伤,缺氧或接受大手术等患者[40]。Met 影响维生素 $\mathrm{{B}_{12}}$ 的吸收,长期使用应每年检测维生素 $\mathrm{{B}_{12}}$ 水平[75]。DPP⁃4i 无低血糖和体重增加风险,几乎不增加感染和胃肠道反应风险,在老年人群中耐受性良好[76]。DPP⁃4i 还可减少尿白蛋白排出,降低尿白蛋白排泄率[77]。RCT 及真实世界研究[76]并未发现DPP⁃4i 增加急性胰腺炎、胰腺癌风险,但对于已有相关病史患者应慎用。各种DPP⁃4i 的代谢及清除方式存在差异,如用于肝肾功能不全患者,部分药物需调整剂量。SGLT2i 常见不良反应为泌尿生殖道感染,多见于女性[78];SGLT2i 罕见不良反应包括酮症酸中毒,外源Ins 剂量减少或内源性Ins 缺乏、热量摄入不足、酗酒等可诱发酮症酸中毒;SGLT2i 促进
尿钠排泄,应鼓励患者适当饮水,以避免血容量不足及低血压风险[78]。SGLT2i 降糖效果依赖于肾功能,不建议用于 $\mathrm{eSFR}{<}45~\mathrm{mol}/(\mathrm{min}^{\bullet}1.73~\mathrm{m}^{2})$ )患者。
Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案极少出现严重低血糖[5,8,10,47]。SGLT2i 联合DPP⁃4i 可降低泌尿生殖道感染风险,但机制不明[79]。沙格列汀有潜在的HF 风险,联合SGLT2i 后通过其利尿作用或可减少HF 风险[45]。总之 $\mathrm{Met+DPP-4i+\Omega}$ SGLT2i 三联方案的不良反应发生率并不高于Met 单药或Met+DPP⁃4i/SGLT2i 二联方案。
Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案对肝肾功能的要求:当血清转氨酶 $\mathrm{>}3\!\times\!\mathrm{ULN}$ 或伴有严重肝功能不全时禁止使用 $\mathrm{eSFR}\!>\!60~\mathrm{mol}/(\mathrm{min}^{\bullet}\!1.73~\mathrm{m}^{\mathrm{2}})$ )时,无需调整剂量 $45{\leqslant}\mathrm{eGFR}{<}60~\mathrm{m}/(\mathrm{min}^{\bullet}1.73$ $\mathrm{{m^{2}}}$ )时,Met 及部分种类DPP⁃4i、SGLT2i 需调整剂量, $\mathrm{eSFR}{<}45\ \mathrm{\mol/(min\bullet~1.~73~\ m^{2})}$ )时禁止使用(表3)
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表3 已在中国上市Met、DPP⁃4i、SGLT2i 种类及在DM 患者肝肾功能不全时的剂量调整
|||肝功能不全剂量调整|肝功能不全剂量调整|肝功能不全剂量调整|肝功能不全剂量调整|肾功能不全剂量调整|肾功能不全剂量调整|肾功能不全剂量调整|肾功能不全剂量调整| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物|服药频次|||||[eGFR,ml/(min·1. 73 m²)]|||| |药物|服药频次|轻度|中度|重度| 血清转氨酶 >3XULN || 45≤eGFR |||
六、Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 三联方案在老年T2DM 中的应用
老年T2DM 患者个体间存在高度异质性,临床症状、脏器功能、伴发疾病及合并用药等方面差异较大,且自我管理能力相对较差,低血糖风险增加,血糖管理难度加大。2021 年版中国老年糖尿病诊疗指南推荐采用老年综合评估(CGA)量表评估其健康状态,包括共病情况、肝肾功能、用药情况、日常活动能力(ADL)和工具性ADL、认知功能、精神状态、营养情况等,并据此分为良好、中等、差共3 个等级,以制定个体化的血糖控制目标和药物治疗方案,避免治疗不足或过度。健康状态良好或中等的老年T2DM 患者,可首选Met 和DPP⁃4i,合并ASCVD、HF、CKD 时SGLT2i 为优选药物。在降糖治疗的同时,若需考虑心肾获益、体重控制或避免低血糖等因素的患者,Met+DPP⁃4i $+$ SGLT2i 三联可作为首选方案[80];已接受Ins 治疗的患者,应评估Ins 治疗能否简化、是否必需,对部分OAD 治疗能使血糖达到个体化目标者,应调整
方案、逐步减停Ins。对健康状态差的老年T2DM 患者,需适当放宽血糖控制目标,降糖治疗优选安全、简便的方案,以不发生低血糖和严重高血糖为基本原则。若单药降糖效果不满意可考虑Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 的二联或三联治疗,同时密切监测与药物安全性相关的指标。对于虚弱、消瘦、胰岛功能差、有泌尿生殖系感染或存在其他不适宜SGLT2i 类药物的老年患者,使用Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案时需谨慎[81]。
七、Met、DPP⁃4i 和SGLT2i 三联方案的经济效益分析
在T2DM 自然病程中,患者会出现多种并发症,导致多种重要器官损害,直接或间接增加糖尿病治疗费用。积极、优质的血糖管理,有助于降低并发症风险,减轻经济负担。Met 单药不达标的T2DM 患者,从疗效和安全性而言,联合DPP⁃4i和SGLT2i 是较理想的选择。从成本效益角度,Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案不增加低血糖风险、降低心肾并发症风险和增加质量调整生命年,
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其所增加的药物成本可被并发症减少和Ins 启用推迟所抵消[82⁃83]。理论上,Met+DPP⁃4i+SGLT2i三联治疗具有良好的成本效益,只是目前尚缺乏直接的中国证据。
八、小结
T2DM 复杂的病理生理机制,不断恶化的胰岛功能,日益严重的心肾损伤等,使T2DM 患者管理向多维度、复杂化发展。Met 单药及二联治疗常难以满足患者血糖达标需求;新型降糖药物如DPP⁃4i 和SGLT2i 的出现,为多药联合治疗提供了新选择。Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三药联合,机制上协同互补,能够优化血糖控制、促进代谢指标全面改善,且安全性好、依从性高。然而,目前Met+DPP⁃4i+SGLT2i 三联方案的循证证据尚不充分,比如该方案的长期降糖效果、对胰岛β 细胞保护、心肾获益、成本效益等,还需大型前瞻性随机对照研究和真实世界研究来丰富和证实,为临床实践提供更加坚实的依据,为本共识进一步完善提供重要的参考。
声明:
一《成人2 型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案(二甲双胍+DPP⁃4 抑制剂 $^+$ SGLT2 抑制剂)中国专家共识(简称《共识》)代表中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会编写组专家立场。在缺乏随机对照试验或临床实践问题特殊说明的情况下《共识》编写组专家使用的是他们的判断和经验《共识》的制定是为了提供临床指导和参考,而不是对所有患者个体的规定,也不能代替临床医生的判断。
二、所有作者均声明不存在利益冲突
制定本共识专家组名单(以姓氏拼音为序)毕艳(南京鼓楼医院);陈开宁(海南省人民医院);杜建玲(大连医科大学附属第一医院);段俊婷(民航总医院);高凌(武汉大学人民医院);侯新国(山东大学齐鲁医院);黄薇(北京海淀医院);蒋升(新疆医科大学第一附属医院);鞠海兵(解放军联勤保障部队第920 医院);李春霖(解放军总医院第二医学中心);李洪梅(应急总医院);李益明(复旦大学附属华山医院);林夏鸿(中山大学附属第七医院);马立萍(北京安贞医院);潘琦(北京医院);齐林(燕化医院);秦贵军(郑州大学第一附属医院);王清(吉林大学中日联谊医院);王秋萍(北京市房山区良乡医院);王肃(北京大学滨海医院);武晓泓(浙江省人民医院);向光大(解放军中部战区总医院);肖建中(清华长庚医院);肖新华(北京协和医院);谢晓敏(银川市第一人民医院);徐春(解放军总医院第三医学中心);徐焱成(武汉大学中南医院);徐勇(西南医科大学附属医院);
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薛耀明(南方医院);阎德文(深圳市第二人民医院);杨静(山西医科大学第一医院);杨艳兰(山西省人民医院);姚合斌(解放军总医院第六医学中心);于淼(北京协和医院);郑欣(北京博爱医院)
参 考 文 献
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| 疗号 | 推荐内容 | 参考文献 |
|---|---|---|
| Met与DPP-4i或 SGLT2i 联合治疗3个月后HbAic 仍未达标,若无使用禁忌或不耐受,建议添加 SGLT2i或DPP-4i(IA) | 5-9 | |
| 患者已接受至少3个月足量Met单药治疗HbAic高于目标值1%~2%,若无使用禁忌或不耐受,建议同时联合DPP-4i与 | 10-12 | |
| 接受 Met十Ins 治疗,HbAic已达标,基于心肾获益或减少低血糖风险的目的,可转换为Met十DPP-4i十SGLT2i三联方案 | 13 | |
| 若病情需要(如大剂量Met不耐受)可考虑低剂量Met与DPP-4i和 SGLT2i联合治疗(ⅡIb C) | 14-15 | |
| 患者接受其他联合治疗,或可基于血糖控制、心肾获益、低血糖风险和减重需求等,转换为Met十DPP-4i十SGLT2i三联方案 | 16-17 | |
| 对于部分HbAic>9%的新诊断患者,起始联合相比序贯治疗能更快速且持久降糖达标,基于病理生理机制,联合治疗可选 用Met十DPP-4i十SGLT2i三联方案(IIbC) | 18-19 | |
| 接受Met十GLP-1RA治疗且HbAic已达标,可考虑转换为OAD方案(如Met十DPP-4i十SGLT2i)以达到相当的降糖疗效 | ||
| ¥20 |
| 器官保护可能获益 三联方案 降糖效果 低血糖 体重 (ASCVD/HF/肾脏) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Met + DPP-4i + SGLT2i | 强[64]且持久 | 低[48] | [64] | +++[39] |
| Met + DPP-4i + SU/GLN | 强[65-66 ] | 中等[66-67] | ←[65-67] | ++[68-70] |
| Met + DPP-4i + TZD | 中等[65-66,71] | 低[48,71] | ←[71] | ++[68-70] |
| Met 十 DPP-4i +AGi | 中等[67.71] | 低[67.72] | ↓[67,72] | ++[68-70] |
| Met + SU/GLN + TZD | 强[65-66 ] | 高66] | ←←[65-66] | [68] |
| Met + SGLT2i + SU/GLN | 强[65] | 中等[66] | 无明显变化[65-66] | —[39】 |
| Met + SGLT2i + TZD | 强[66,71] | 低[66,71] | 无或轻微变化[71] | 十[39] |
| Met + SGLT2i +AGi | 强[73] | 低[73 ] | [73] | 十[39] |
| Met + SU/GLN + AGi | 强[74 ] | 中等[74] | ←[74] | —[68] |
| Met + TZD +AGi ZA ZA HZy —[68] |
| 肝功能不全剂量调整 | 肝功能不全剂量调整 | 肝功能不全剂量调整 | 肝功能不全剂量调整 | 肾功能不全剂量调整 | 肾功能不全剂量调整 | 肾功能不全剂量调整 | 肾功能不全剂量调整 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 药物 | 服药频次 | [eGFR,ml/(min·1. 73 m²)] | |||||||
| 药物 | 服药频次 | 轻度 | 中度 | 重度 | 血清转氨酶 >3XULN | 45≤eGFR |
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引用 / 出处
中国研究型医院学会. 成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案(二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+ 钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)中国专家共识[S/OL]. 2021.