成人T细胞白血病/淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）

共识血液内科· 淋巴瘤与骨髓瘤 · 2024 · 中国医师协会血液科医师分会

一、概述

该病于1976年首先由日本熊本大学的高月清教授提出，其临床特征为肝、脾、淋巴结肿大、皮肤浸润、肺间质浸润及高钙血症［ 8 ］。随后美国的Gallo实验室和日本的Miyoshi实验室分别从ATL患者的外周血T细胞中分离出逆转录病毒HTLV-1。HTLV-1感染后，其病毒基因组整合进入宿主细胞的基因组中。反激活蛋白（tax）作为转录激活因子，能够促进HTLV-1的病毒复制与转录；其碱性亮氨酸拉链因子（HBZ）在HTLV-1感染的细胞上表达，具有促进细胞转化与增殖的活性［ 9 ］；二者在ATL的发生与进展中起重要作用。根据世界卫生组织（WHO）第五版淋巴造血组织肿瘤新分类，ATL属于外周T淋巴细胞肿瘤［ 10 ］，在日本中位发病年龄为60~70岁，在美国、欧洲以及中南美洲的中位发病年龄明显较低（40~55岁）。ATL总体预后极差，采用基于化疗的常规治疗，5年总生存（OS）率仅为14%，侵袭性ATL中位生存期仅8~10个月［ 11 ］。

二、诊断与鉴别诊断

（一）诊断

1.临床表现

临床表现多种多样，大多数患者表现为淋巴结肿大、肝脾肿大、高钙血症、乳酸脱氢酶（LDH）升高以及各种皮肤病变（斑片、斑块、多丘疹、结节样病变、红皮病和紫癜型等）；约35%的病例累及骨髓［ 12 ］；结外病变可侵犯肺、肝、皮肤、胃肠道和中枢神经系统。此外，临床上常见由肺孢子菌、念珠菌、巨细胞病毒（CMV）等病原微生物引起的机会性感染［ 13 ］。具体临床特点详见“分型”部分。

2.实验室检查

（1）外周血：一般无或仅有轻度贫血和血小板减少，白细胞数常增高，其中异常T淋巴细胞比例升高。典型的ATL细胞（“花瓣样”细胞）具有分叶核或多形核，染色质均匀浓缩，核仁小或不存在，细胞质呈颗粒状和嗜碱性。没有组织病理学证据的患者，外周血中有5%或以上的异常T淋巴细胞也可协助诊断ATL ［ 14 ］。

（2）生化检查：可见高钙血症、LDH、胆红素、碱性磷酸酶升高。ATL患者和HTLV-1携带者中可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）升高，比LDH升高更能反映肿瘤负荷［ 15 ］。

（3）病毒学检查：所有ATL患者均可检测到HTLV-1前病毒基因。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）、Western印迹、颗粒凝集（PA）法检测HTLV-1抗体，采用PCR及测序技术检测整合到宿主细胞基因组DNA中的HTLV-1前病毒基因，有助于早期评估ATL肿瘤负荷［ 16 ］。

（4）病理：淋巴结、皮肤、胃肠道与骨髓等受累部位的活检可见典型的ATL细胞，结合免疫组织化学染色有助于该病的诊断。

（5）骨髓象：细胞化学染色可见糖原染色阳性，过氧化物酶阴性，酸性磷酸酶阳性，TdT阴性。类似于外周T细胞淋巴瘤，骨髓受累是ATL的一个独立的不良预后因素［ 17 ］。

（6）免疫表型：在大多数患者中，ATL细胞在外周血及骨髓中表现为成熟CD4 +T细胞的表型，表达CD2、CD5、CD25、CD45RO、CD29、T细胞受体αβ（TCRαβ）、人类白细胞抗原（HLA）-DR，还可特征性地表达CC趋化因子受体4（CCR4）和FOXP3 ［ 18 , 19 ］。目前推荐的诊断指标包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD25、CD30和TCRαβ ［ 20 ］。

（7）细胞遗传学：ATL无特异性的染色体改变，但存在多种非特异性染色体异常，如3号三体、7号三体、X单体，以及6号和14号染色体的缺失［ 21 ］。

（8）分子生物学：约一半ATL患者中可观察到抑癌基因突变或缺失，如p53或p15 INK4B/p16 INK4A，且与临床亚型和预后相关。这些分子标志物有助于指导常规化疗、干扰素α（IFN-α）/齐多夫定（AZT）联合治疗及造血干细胞移植之间的治疗选择［ 16 ］。对于HTLV-1携带者，应用靶向测序技术有助于早期、有效地干预ATL的发生［ 22 ］。

3.诊断标准

ATL的诊断必须满足4条基本诊断标准，符合2条理想诊断标准可更明确支持ATL诊断，详见表1 。

（二）鉴别诊断

1.蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）：与ATL相似，二者均有皮肤浸润病变，均归类于成熟（外周）T细胞肿瘤，区别点在于：（1）MF/SS临床病程较ATL长，进展相对缓慢；（2）MF/SS主要浸润表皮，可累及真皮浅层；（3）形态上主要为不典型性单个核细胞，可在表皮内聚集成簇，称为Pautrier微脓肿；（4）MF/SS较少累及骨髓；（5）MF/SS患者的HTLV-1前病毒DNA及HTLV-1抗体阴性。

2.外周T细胞淋巴瘤（PTCL）：PTCL临床表现呈现高度异质性，具有较强侵袭性。形态常见弥慢性生长的多形性细胞，常见抗原丢失（CD7、CD5、CD4/CD8、CD52），无CD25高表达，且HTLV-1前病毒DNA及HTLV-1抗体阴性。

3.间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）：ALCL可分为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性和ALK阴性两大类，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。组织形态上淋巴结结构完全破坏，核仁呈马蹄样（ALCL特征性改变），瘤细胞呈窦生长方式。上皮膜抗原（EMA）+、CD30+在ALCL中具有重要的诊断意义，部分可见染色体t（2；5）易位。ALCL患者HTLV-1前病毒DNA及HTLV-1抗体检测阴性。

4.T幼淋巴细胞白血病（T-PLL）：T-PLL虽然也有肝、脾、淋巴结肿大、白细胞计数增多等临床表现，但多为慢性病程。在形态学上T-PLL的细胞类似成熟的小淋巴细胞，细胞核轻度不规则。免疫表型CD5 +、CD7 ++、TdT -、CD1a -、CD25 -。HTLV-1前病毒DNA及HTLV-1抗体检测阴性。

5.T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）：T-LBL好发于青少年以及儿童，较少累及皮肤。形态学上T-LBL的细胞弥漫性生长，中等大小，少量细胞质，典型表现为小而圆形的核仁呈轮辐状排列，核分裂像多见。免疫表型因其起源细胞的成熟阶段不同而有所区别，常见CD7 +、CD3 +。HTLV-1前病毒DNA及HTLV-1抗体检测阴性。

在临床实践中，怀疑患有恶性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的患者，特别是来自HTLV-1流行地区，合并全身性淋巴结病变、皮肤病变、外周血中表达CD4和CD25阳性的“花瓣样”细胞、sIL-2R升高、高钙血症等临床表现的患者，需要进行抗HTLV-1抗体检测与HTLV-1前病毒检测。非HTLV-1流行地区或没有典型ATL表现的患者，建议采用灵敏度高的Western印迹或ELISA法来检测抗HTLV-1抗体［ 24 ］。需要注意的是，在HTLV-1感染患者中需要用病理标本来证实HTLV-1前病毒基因，以区分PTCL和ATL。

三、分型、分期和预后

（一）分型

ATL的临床病程有很大的异质性，日本临床肿瘤小组（JCOG）1991年按血象及骨髓象、受累器官、LDH以及高钙血症等不同临床表现，提出了4种临床亚型：急性型（acute type）、淋巴瘤型（lymphoma type）、慢性型（chronic type）和冒烟型（smoldering type），在此基础上修订分型标准见表2 ［ 14 ］。其中，慢性型ATL可分为预后良好亚型和预后不良亚型。不良慢性型定义为：血清LDH或尿素氮水平大于正常上限或血清白蛋白水平小于正常下限。急性型、淋巴瘤型和不良慢性型ATL预后相似，定义为侵袭性ATL，而良好慢性型和冒烟型ATL定义为惰性ATL ［ 16 ］。

1.冒烟型：（1）外周血异常T细胞≥5%；（2）淋巴细胞总数正常；（3）无高钙血症，LDH≤1.5×正常值上限；（4）无淋巴结肿大，无肺、肝、脾、中枢神经系统（CNS）、骨、胃肠道受累；（5）无腹腔积液或胸腔积液；（6）可有轻度皮肤病变。

2.慢性型：（1）外周血淋巴细胞绝对数增加（≥4×10 9/L）伴T细胞≥3.5×10 9/L；（2）无高钙血症，LDH≤2×正常值上限；（3）无CNS、骨、胃肠道受累，无胸腔积液或腹腔积液；（4）可有淋巴结肿大、脾、肝、肺、皮肤受累。

3.淋巴瘤型：（1）无外周血淋巴细胞增加，异常淋巴细胞≤1%；（2）以显著的淋巴结肿大为特征，组织病理学阳性。晚期患者表现与急性型相似。另外，皮肤损害较常见，高钙血症少见。

4.急性型：除外上述3种亚型的ATL患者。以白血病期的表现为特点，外周血白细胞计数升高伴全身症状，广泛的淋巴结病变、肝脾肿大、高钙血症（有或无溶骨性改变）、皮肤损害、LDH升高。

（二）分期

目前尚无ATL特有的分期系统，仍采用Ann Arbor分期系统。

（三）预后分层

ATL总体预后很差，JCOG统计的急性型、淋巴瘤型、慢性型和冒烟型的4年OS率分别为5%、6%、27%和63%。中位OS分别为6、10、24个月和未达到［ 26 ］。虽然慢性型和冒烟型ATL最初表现为惰性病程，但大约一半的患者会进展为急性型ATL。预后评分方面，惰性ATL预后指数（iATL-PI）针对惰性ATL，改良ATL-PI（mATL-PI）针对70岁以下侵袭性ATL患者，研究表明70岁以下侵袭性ATL患者可从早期异基因造血干细胞移植中获益，目前mATL-PI应用最广（表3 、 4 ）。

四、治疗

治疗决策主要基于ATL亚型和发病时的预后指数以及对初始治疗的反应。目前ATL的治疗策略为：惰性ATL选择观察等待，侵袭性ATL选择强化化学治疗（图1 ）。在现有的治疗下，ATL的治疗效果仍然很差。因此，强烈建议患者参与设计良好的临床试验。

图1 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的治疗流程图

（一）惰性ATL的治疗

早期引入常规化疗并不能提高惰性ATL患者的生存率，建议对无任何症状的冒烟型ATL进行主动监测；对有症状的进行主动监测或引入IFN/AZT。针对皮肤症状进行“皮肤导向疗法”，包括局部应用糖皮质激素、光动力疗法、放疗、手术切除和全身应用糖皮质激素等，都可缓解临床症状［ 29 ］。

（二）侵袭性ATL的一线治疗

1.化疗：侵袭性ATL患者推荐采用多药联合的强化疗方案。推荐DA-EPOCH（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）、CHOEP（环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松）及HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）并交替大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷方案。日本推荐VCAP（长春新碱、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）-AMP（多柔比星、雷莫司汀、泼尼松）-VECP（长春地辛、依托泊苷、卡铂、泼尼松）方案［ 30 ］。由于10%~20%的侵袭性ATL患者最终会侵犯CNS，且化疗后复发的患者一半以上病变发生在CNS，因此，建议预防性鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷［ 31 ］。对于老年和/或不适合移植的侵袭性ATL患者，采用低强度诱导治疗加或不加口服化疗（如依托泊苷）或AZT/IFN维持治疗。

2.IFN和AZT：除常规化疗外，IFN/AZT也被推荐用于急性型、慢性型和冒烟型ATL，在化疗中加入低剂量IFN/AZT，患者的中位OS可从4个月延长至20个月［ 32 , 33 , 34 ］。这两种药物的推荐剂量为：IFN-α每日600~900万U；AZT每日800~1 000 mg，分次服用。然而，只有野生型p53和干扰素调节因子4（IRF4）表达的ATL患者对IFN/AZT治疗有长期反应［ 35 ］。

3.莫格利珠单抗和维布妥昔单抗：莫格利珠单抗（mogamulizumab）作用于CCR4，常规化疗方案联合莫格利珠单抗治疗ATL的完全缓解（CR）率可从33%提高至52% ［ 36 ］。维布妥昔单抗（BV）是CD30单克隆抗体，BV-CHP（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）联合治疗CD30 +ATL的无进展生存（PFS）时间明显优于CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案（48.2个月对比20.8个月）［ 37 ］。

4.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：目前，allo-HSCT被认为是侵袭性ATL唯一可治愈的方法，可显著提高侵袭性ATL患者的生存率［ 38 ］。建议所有符合移植条件的患者应早期进行allo-HSCT，allo-HSCT在缓解期进行疗效更佳［ 39 ］。近年来，使用单倍型供者或脐带血替代全相合供者的患者数量有所增加［ 40 , 41 ］。首选HTLV-1血清阴性的供者，以降低供者源性ATL的风险［ 42 ］。

对于老年患者可采用减低强度预处理（RIC）方案降低移植相关死亡率［ 43 ］。清髓预处理（MAC）或氟达拉滨/马法兰（FM）为基础的预处理方案［ 44 ］可用于治疗难治/复发和疾病进展（PD）患者。与化疗或IFN/AZT治疗相比，allo-HSCT后检测HTLV-1前病毒DNA载量明显下降，这表明存在移植物抗ATL效应以及移植物抗HTLV-1活性。allo-HSCT后可采用来那度胺进行维持治疗。

有研究发现allo-HSCT前使用莫格利珠单抗可显著增加严重和难治性移植物抗宿主病的风险、非复发死亡率及总死亡率［ 45 ］。因此，莫格利珠单抗不建议在移植前使用；如果要在allo-HSCT前使用莫格利珠单抗，强烈建议在移植前至少50天使用。

5.其他治疗：阿仑单抗单药、低剂量达利珠单抗（1 mg/kg体重）联合标准CHOP方案目前也在临床研究阶段［ 46 , 47 ］。

（三）复发/难治ATL的治疗选择

对于一线治疗失败或复发患者，首选参加设计良好的临床试验。其次，多药联合化疗可考虑含铂、依托泊苷和/或大剂量阿糖胞苷的替代方案，包括DHAP（顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）、ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂）、GDP（吉西他滨、顺铂、地塞米松）、GEMOX（吉西他滨、奥沙利铂）、GVD（吉西他滨、长春瑞滨、脂质体多柔比星）、ICE（异环磷酰胺、卡铂、足叶乙苷）等化疗方案。局部有症状性病灶可行放射治疗。

二线单药治疗推荐莫格利珠单抗、来那度胺和BV。莫格利珠单抗治疗复发/难治ATL患者客观缓解率（ORR）为50%，其中CR率为30.8% ［ 48 ］。来那度胺治疗复发/难治侵袭性ATL的ORR、OS期和中位PFS期分别为42%、20.3个月和3.8个月［ 49 ］。关于BV治疗复发/难治ATL疗效数据多为病例报告，需临床试验进一步验证。此外，IFN/AZT也可作为二线治疗选择。

近年有关ATL治疗的新方法，包括免疫微环境的调节和靶向ATL细胞的分子异常（组蛋白去乙酰化酶抑制剂和EZH1/2抑制剂）。西达本胺、伐美妥司他二线治疗ATL都取得了不错的疗效［ 50 ］。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗、贝利司他、重组人IL-15、抗tax蛋白已在临床研究阶段［ 51 ］。苯达莫司汀、普拉曲沙（抗叶酸剂和二氢叶酸还原酶抑制剂）、福罗地辛（一种嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂）在复发/难治ATL患者的治疗中可能也有一定的应用前景［ 52 ］。

（四）支持治疗

部分ATL患者合并机会性感染，在ATL治疗期间和治疗后常规给予预防性甲氧苄啶-磺胺甲唑。更昔洛韦不推荐常规用于预防CMV ［ 53 ］。侵袭性ATL伴有高钙血症可通过治疗原发病、水化治疗和双膦酸盐治疗来控制。

五、疗效评估和随访

目前大多采用的ATL疗效评估标准由日本肿瘤研究协会1991年提出，2009年国际共识会议修正，如表5 所示。ATL随访频率通常参考其他类型淋巴瘤，即完成治疗后的前2年应每3个月进行1次随访，包括病史、查体、血细胞计数、生化常规、HTLV-1前病毒DNA或HTLV-1抗体和骨髓检查，每6个月进行1次影像学检查（包括头颅、颈部、胸部及全腹部）。完成治疗后第3~5年每半年进行1次随访。5年后每年进行1次随访或有症状时进行检查，如有异常或考虑疾病进展，则进行相关的检查等。

执笔：黄栩芾、李晓帆、王昱、徐杨

主审：王少元、黄晓军、吴德沛

参与共识讨论的专家（以专家所在单位拼音首字母排序）：黄晓军、唐菲菲、王昱（北京大学人民医院北京大学血液病研究所）；闫金松（大连医科大学附属第二医院血液科）；刘利（第四军医大学唐都医院血液科）；王少元、黄栩芾、李晓帆（福建医科大学附属协和医院福建省血液病研究所）；赖永榕（广西医科大学第一附属医院血液科）；王季石（贵州医科大学附属医院血液科）；朱尊民（河南省人民医院血液科）；胡豫、梅恒（华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科）；李菲（南昌大学第一附属医院血液科）；范磊（南京医科大学第一附属医院血液科）；张静（内蒙古医科大学附属医院血液科）；纪春岩（山东大学齐鲁医院血液科）；侯健（上海交通大学医学院附属仁济医院血液科）；糜坚青（上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科）；吴德沛、徐杨（苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所）；梁爱斌（同济大学附属同济医院血液科）；江明（新疆医科大学第一附属医院血液科）；徐开林（徐州医科大学附属医院血液科）；杨同华（云南省第一人民医院血液科）；佟红艳（浙江大学医学院附属第一医院血液科）；姜中兴（郑州大学第一附属医院血液科）；朱小玉（中国科学技术大学附属第一医院血液科）；刘代红（解放军总医院第五医学中心血液病医学部）；李剑（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液科）；王建祥、魏辉（中国医学科学院血液病医院）；吕奔（中南大学湘雅二医院血液科）

参考文献（略）

引用 / 出处

中国医师协会血液科医师分会. 成人T细胞白血病/淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）[S/OL]. 2024.