结缔组织病相关肺动脉高压诊疗规范

一、CTD相关PAH的患病率及危险因素

PAH 在CTD 患者中平均发病率约为 $4.2\%$ ，且多种常见CTD均可发病，包括系统性硬化病（SSc）、混合性CTD、系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）、炎性肌病、成人斯蒂尔病等。尽管国际上多项关于PAH 的研究显示，SSc 相关PAH 是CTD 相关PAH 的主要人群，约占 $68\%^{[1]}$ ，但亚洲及我国关于CTD 相关PAH 的研究发现，SLE 和pSS 是我国CTD相关PAH最常见的两种疾病［2］。

（1）SLE：中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）关于SLE 临床特征的队列研究显示，约 $3.89\%$ 的SLE患者合并PAH。基于我国较大的SLE患者群，SLE 相关PAH 患者占所有CTD 相关PAH患者近 $50\%$ ，为我国最常见的CTD 相关PAH 的类型。我国多中心SLE 相关PAH 的队列研究显示，浆膜炎、抗核糖核蛋白（RNP）抗体阳性、肺一氧化碳弥散量（ $\mathrm{D}_{\mathrm{L}}\mathrm{CO})$ ）占预计值百分比 ${<}70\%$ 为SLE 患者罹患PAH 的独立危险因素［3］，具有上述危险因素的SLE患者在随访过程中应警惕PAH的出现。

（2）pSS：pSS 相关PAH 是亚洲及我国CTD 相关PAH 人群的第二常见类型，占所有CTD 相关PAH约 $19\%$ 。pSS 患者并发PAH 的比例约为 $0.22\%$ ，但由于pSS 患者群较大，因而不容忽视。基于我国多中心pSS相关PAH的队列研究显示，抗RNP抗体阳性、抗SSB 抗体阳性、干燥起病年龄小是pSS 患者

并发PAH 的独立危险因素［4］，故在随访过程中应警惕PAH的出现。

（3）SSc：SSc 相关PAH 是患病率最高的CTD 相关PAH 类型，患病率为 $7.7\%{\sim}18.8\%$ 。然而，由于SSc 患病率显著低于其他常见CTD，因此SSc 相关PAH 患病总人数少于SLE 相关PAH 和pSS 相关PAH。SSc 患者已被国际上公认为PAH 的高危人群，临床上推荐使用DETECT 评估罹患PAH 的风险。尤其当患者具有毛细血管扩张、血清氨基末端脑钠肽前体（NT‑proBNP）和尿酸升高、心电图提示电轴右偏时，应行超声心动图检查评估肺动脉压。

二、临床表现与体征

PAH 的典型临床表现与病程相关：1）与既往相比，活动耐量降低多为PAH 早期表现，但因进展缓慢易被忽视；2）PAH 患者就诊时最常见的症状为活动后气促，可伴有胸闷、胸痛、咳嗽等，提示PAH 已进展并出现相关症状；3）剧烈活动时可出现头晕、黑矇、晕厥等，往往提示PAH 程度较重，已出现心输出量不足的相关症状；4）当肺动脉压持续升高至右心无法代偿时，患者可出现右心功能衰竭的症状，如下肢水肿、腹胀、纳差等。

PAH 最常见的体征为肺动脉压升高引起的第二心音亢进，以及三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区收缩期杂音。体检时出现上述体征的患者应注意筛查PH，但需注意并非所有患者均出现上述体征。其他体征往往与临床症状相对应，如出现右心衰竭时，可发现颈静脉充盈、肝脏肿大、下肢水肿、多浆膜腔积液等。

三、早期筛查与诊断

（一）CTD患者PAH的早期筛查

CTD 相关PAH 患者早期缺乏特异性的临床症状，且CTD 本身亦可出现乏力等类似表现，容易掩盖PAH 相关症状。约 $40\%{\sim}73\%$ 的CTD 相关PAH患者确诊时，病情已进展至世界卫生组织（WHO）心功能分级Ⅲ\~Ⅳ级。欧洲一项针对SSc患者的随访研究发现，通过对具有PAH 高危因素的患者进行规律PAH 筛查，能有效地早期识别并诊断PAH，提高确诊时WHO心功能分级Ⅰ\~Ⅱ级的患者比例，从而改善其长期预后。因而，临床医师应注意识别

PAH 高危因素，强化PAH 早期筛查，在尚无明显症状的亚临床期诊断出潜在的PAH，争取实现PAH早期诊断，（1）对SSc/混合性CTD 等PAH 高危患者，应每年常规行超声心动图检查；2）对SLE/pSS患者，如具有前文所述PAH 高危因素，除每次就诊时追问是否有相应症状，亦应定期行超声心动图检查。

（二）PAH的筛查手段

疑诊CTD 相关PAH 者，应首先行超声心动图、心电图及胸部X 线检查等进行评估，以初步判定PAH 的可能性。若高度提示PAH，则行右心漂浮导管检查以确诊。

1.超声心动图检查：目前欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会制定的PAH 指南［5］均推荐，将静息状态下经胸超声心动图检查作为筛查PAH 的主要方法。根据静息状态下超声心动图测量的三尖瓣反流峰值流速，初步估测肺动脉收缩压（在无右心室流出道梗阻的情况下，肺动脉收缩压 $\approx$ 右心室收缩压 ${\approx}4\times$ 三尖瓣反流峰值流速 $^2+$ 右心房压）；同时结合超声其他指标共同评估PH的可能性（表1、2）。

表1 可疑PH患者超声心动图检查诊断PH的可能性

|三尖瓣反流峰值流速| 存在其他支持PH的 超声心动图征象 |PH的可能性| |---|---|---| |≤2.8m/s或测不出||天| |≤2.8 m/s或测不出||| |2.9~3.4 m/s||| |2.9~3.4 m/s||| |>3.4 m/s|有无||

注：PH 为肺高压

表2 其他支持肺高压诊断的超声心动图征象

|部位立|条件| |---|---| |A：心室a|右心室内径/左心室内径>1.0;| |A：心室a|室间隔扁平(收缩期和/或舒张期左心室偏心| |A：心室a|| |B：肺动脉a|多普勒右心室流出道加速时间|

注：至少满足A、B、C中的两项

2. X 线胸片/心电图：X 线胸片和心电图是最简单易行的检查，且相对超声的主观性而言能更客观评估PAH 的存在。PAH 患者典型X 线胸片表现为

肺动脉段凸出及中心肺动脉扩张，典型心电图表现包括肺性P 波、QRS 电轴右偏、右心室肥厚、右束支传导阻滞、QTc间期延长等。但部分早期PAH 患者X 线胸片和心电图不一定能发现异常，有可能漏诊。

（三）PAH患者的CTD病因筛查

对就诊于心内科、呼吸科的PAH 患者，应行CTD 的筛查。美国肺高压队列研究提示，在PAH患者中，CTD 相关PAH 占 $25\%$ 。因此对所有诊断PAH 者，应常规行CTD 筛查，包括详细询问病史，有无关节肿痛、雷诺现象、紫癜样皮疹、口腔溃疡、脱发、光过敏、口眼干、腮腺肿大、牙齿脱落等症状，仔细进行体检，有无腊肠指、指端溃疡、蝶形红斑、猖獗齿、镜面舌等，同时查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA 抗体谱、抗磷脂抗体等。不同CTD 相关PAH 的临床表现特点、治疗策略及预后均不同，应请风湿免疫科医生参与协助鉴别诊断，明确CTD类型并进行原发病病情评估，从而拟定更准确的治疗方案。

四、诊断及鉴别诊断

疑诊CTD 相关PAH 者经初步筛查支持PAH 诊断后，应尽早完善右心导管检查，必要时完善肺功能、肺通气灌注显像、CT肺动脉造影等以确诊（图1）。右心导管检查不仅是确诊PAH 的金标准，亦是鉴别诊断、病情评估及相关临床研究必不可少的手段。

（一）诊断标准

根据2015 年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会制定的PAH指南［5］，PAH的定义：海平面、静息状态下，右心导管检查所测平均肺动脉压 $\left(\operatorname{mPAP}\right)\geqslant$ $25\ \mathrm{mmHg}$ （ $1\ \mathrm{mmHg}{=}0.133\ \mathrm{kPa}\,.$ ），肺毛细血管楔压（PAWP） ${\leqslant}15~\mathrm{mmHg}$ ，肺血管阻力（PVR） ${>}3\mathrm{AU}$ 。2018 年，第六届世界肺动脉高压大会（WSPH）发布PAH 新定义，将mPAP 临界值下调，即mPAP> $20\ \mathrm{mmHg}$ 、PAWP≤15 mmHg、 $\mathrm{PVNR}{>}3\mathrm{WCU}$ 可诊断为PAH，这使得PAH 能更早获得诊断。2021 年中国肺动脉高压诊断及治疗指南［6］未采纳其更改内容，仍以 $\mathrm{mAP}{\geqslant}25~\mathrm{mmHg}$ 作为诊断界值；但对于CTD相关PAH 患者而言，mPAP 临界值降低可能会利于早期筛查、早期干预，建议适当增加筛查频率，密切观察疾病进展程度。但须知，该类患者（mPAP 21\~ $24~\mathrm{mmHg}$ ）能否在PAH特异性治疗中获益有待进一步临床研究证实。

（二）鉴别诊断

CTD 相关PH 不仅限于PAH，应注意鉴别可能

 V /Q为通气/灌注显像；CTPA 为肺动脉CT 造影；mPAP 为平均肺动脉压；PAWP 为肺毛细血管楔压；PVR 为肺血管阻力；NT‑proBNP 为氨基末端脑钠肽前体；SLE为系统性红斑狼疮；SSc为系统性硬化病；SS为干燥综合征；SLEDAI为SLE 疾病活动指数；PGA 为医师对病情整体评估；ESSDAI为SS疾病活动指数；SLICC为SLE国际协作组；ACR为美国风湿病学会 $1\ \mathrm{mmHg{=}}0.133\mathrm{kPa}$

图1 结缔组织病（CTD）相关肺动脉高压（PAH）筛查及病情评估流程

存在或并发其他导致PH的病因，包括左心疾病、呼吸系统疾病和/或低氧、肺动脉阻塞性疾病等相关因素（表3）。

（1）关于SSc相关PAH 的研究显示 $12\%$ 的SSc相关PH 患者是继发于左心疾病，通过右心导管检查证实存在毛细血管后PH（即 $\mathrm{PAWP{>}}15~\mathrm{mmHg}\}$ ），潜在的可能原因包括心肌纤维化所致左心功能不全等。

（2）少数CTD 患者因出现瓣膜病变导致PH，如无菌性心内膜炎、二尖瓣或主动脉瓣大量反流，超声心动图或经食管超声心动图检查可明确。

（3）间质性肺炎病（ILD）是CTD 常见的并发症之一，特别是SSc、炎性肌病等。ILD 导致肺毛细血管床受损，缺氧诱导毛细血管重塑，从而造成ILD相关PH。肺通气功能检查呈通气功能障碍时提示ILD相关PH，进一步行胸部高分辨CT检查可明确。

（4）CTD 患者是静脉血栓栓塞事件的高危人群，特别是合并抗磷脂抗体阳性患者。抗磷脂抗体阳性亦是急性肺栓塞转为慢性血栓栓塞性肺高压

（CTEPH）的重要危险因素之一。因此对CTD 发生PH 者，推荐进行核素肺通气/灌注显像筛查，如结果阴性可除外CTEPH，而肺动脉CT 造影阴性不能作为排除CTEPH 的依据；如显像提示CTEPH，肺动脉造影则可作为确诊或排除CTEPH的依据。

（5）其他：CTD 亦可合并肺动脉狭窄、肺小静脉闭塞病等特殊情况，但临床非常少见。

另外还需注意的是，CTD 患者可能出现PAH与其他类别PH 同时存在的情况，如存在先天性心脏病等结构异常、门静脉高压等，更需要多学科协作明确诊断。

五、CTD相关PAH的病情评估

确诊CTD 相关PAH 的患者应进行病情的全面评估，从而获得病情的严重程度和可逆性的整体判断，以指导相应的治疗策略的选择。针对CTD，根据不同疾病类型进行疾病活动度及损伤程度的评估；针对PAH，应评估WHO心功能分级、运动耐量、血清生化标记物、超声心动图及血流动力学指标等，并进行危险等级分层，以便在随访过程中根据

表3 2018年第六届世界PAH大会公布的PH临床诊断分类

|分类|亚类| |---|---| |1.PAH|特发性PAH| |1.PAH|急性肺血管扩张试验阳性PAH| |1.PAH|遗传性PAH| |1.PAH|药物和毒物相关性PAH| |1.PAH|疾病相关性PAH| |1.PAH|结缔组织病| ||艾滋病| ||门静脉高压| ||先天性心脏病| ||血吸虫病| ||肺静脉/肺毛细血管受累PAH（PVOD/PCH)| ||新生儿持续性PH(PPHN)| | 2.左心疾病导致 的PH |射血分数保留型心力衰竭导致的PH| | 2.左心疾病导致 的PH |射血分数降低型心力衰竭导致的PH| | 2.左心疾病导致 的PH |先天性毛细血管后阻塞性病变| ||阻塞性肺疾病| | 3.肺病和/或缺氧 导致的PH |限制性肺疾病| | 3.肺病和/或缺氧 导致的PH | 其他混合性限制性/阻塞性肺疾病 缺氧但不合并肺疾病 | | 3.肺病和/或缺氧 导致的PH || ||慢性血栓栓塞性PH| | 4.肺动脉阻塞导 致的PH |其他肺动脉阻塞性病变| | 5.未知因素导致 的PH |溶血性疾病| | 5.未知因素导致 的PH | 系统性疾病 其他 | | 5.未知因素导致 的PH || ||复杂先天性心脏病|

注： PAH 为肺动脉高压； PH 为肺高压

危险分层酌情调整治疗方案。

（一）CTD的评估

针对CTD 的评估，首先确定原发病是否活动，脏器受累是否存在可逆性，应针对不同风湿病进行全面评估。CTD 病情活动性的评估目前主要依据各CTD 公认的整体活动性评估体系和针对主要受累器官的评分方法，如SSc 的皮肤改良Rodnan 评分、SLE 疾病活动指数（SLEDAI）和不列颠群岛狼疮评估组评分（BILAG）、SS的欧洲抗风湿病联盟疾病活动指数（ESSDAI）。临床医师对病情的整体评估（PGA）是风湿科医师最终的评判，通常PGA<1分

表示CTD 病情处于临床相对缓解状态，而PGA 评分增加0.3分提示病情有活动表现。

（二）PAH的评估

因目前尚无单独指标能准确判断PAH 病情和评估预后，故需综合多个临床指标进行评估。近几年，PAH 预后危险分层理念已深入人心，国际多项前瞻性多中心PAH 队列研究均已证实，危险分层量表能很好地预测PAH 患者的转归，且该量表被研究证实同样适用于CTD 相关PAH 患者。2018年WSPH 大会上提出简化版PAH 危险分层，见表4，根据ABCD 四项综合评估，低危：至少符合三项低危标准且不具有高危标准；高危：符合两项高危标准，其中包括心脏指数（CI）或混合静脉血氧饱和度；中危：不属于低危和高危者均属于中危。低危、中危、高危患者1 年预期病死率分别为 ${<}5\%$ 、5%\~ $10\%\!>\!10\%$ 。因简化版PAH 危险分层更贴近于临床应用。故而被推荐。CTD 相关PAH 患者在规律随访过程中，应不断修订其风险等级，并据此调整治疗方案，争取让患者尽早达到低危风险，从而改善其长期预后。

1. 运动耐量评估：所有PAH 患者均应完成WHO 心功能分级和 $6~\mathrm{min}$ 步行测试，是评估病情严重度及预测生存的重要指标，而治疗前后的WHO心功能分级变化亦是评估疗效的主要指标。（1）WHO心功能具体分级见表5，其与纽约心功能分级（NYHA）类似，但增加晕厥等右心衰竭征象。（2）6 min 步行测试通过对患者在规定时间内尽最大努力可步行的距离来评估患者的活动耐量，其结果受多种因素影响，包括性别、年龄、身高、体重、并发症、需氧量、认知水平、积极性及有无下肢关节受损等，其与Borg 呼吸困难评分量表联合用于评估PAH 患者的心肺功能及受试者的尽力程度。

2. 血清学评估：包括BNP 和NT‑proBNP，其已

表4 简化版肺动脉高压危险分层

|决定预后因素|决定预后因素|低危|中危|富危| |---|---|---|---|---| ||WHO心功能分级|I级、Ⅱ级|Ⅲ级|I级| |B|6min步行距离|>440 m|165~440 m||

注：WHO 为世界卫生组织；BNP 为脑钠肽；NT‑proBNP 为氨基末端脑钠肽前体；RAP 为右心房压；CI 为心脏指数 $\mathrm{S}\mathrm{v}\mathrm{O}_{2}$ 为混合静脉血氧饱和度 $1\ \mathrm{mmHg{=}}0.133\ \mathrm{kPa}$

表5 世界卫生组织心功能分级

|分级|| |---|---| |工级级|患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致呼吸| ||| || 患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常体力 活动会出现呼吸困难、乏力、胸痛或接近晕厥 | |血级|患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常| ||体力活动强度时会出现呼吸困难、乏力、胸痛或接| |IV级|| || 患者不能进行任何体力活动，存在右心衰竭征象，休 息时可出现呼吸困难(或)乏力，任何体力活动均 可加重症状 |

广泛用于评估右心功能、PAH 危险分层和评估预后。BNP 和NT‑proBNP 水平升高为PAH 预后不良的重要因素，其水平降低则提示PAH 病情好转。BNP 与PAH 患者的血流动力学指标关系更紧密，而NT‑proBNP 则更好地用于PAH 患者的预后评估。与BNP 比，NT‑proBNP 水平受患者年龄、肾功能影响较大。

3. 超声心动图评估：不仅为PAH 的初筛手段，同时可通过右心室面积变化分数（ $\mathrm{FAC}\%$ ）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、三尖瓣环右心室壁组织速度等来评估右心室功能，通过右心房面积、右心室径线及右心室壁厚度等来评估心脏大小。因此，超声心动图可成为随访过程中的评估工具。需特别强调的是，单纯根据三尖瓣反流速度估测的肺动脉压与PAH 严重程度之间无确切相关性，临床需结合其他指标评估。此外，超声心动图可协助除外先天性心脏病（如室缺、动脉导管未闭）及左心相关疾病（如二尖瓣狭窄、重度反流）等导致的PH。

4. 血流动力学评估：右心导管检查是评估PAH严重程度最为可靠的方法，其所测的右心房压（RAP）升高、心输出量（CO）下降、PVR 升高和混合静脉血氧饱和度降低均提示PAH 病情进展，预后不佳。但因其为有创性操作，难以在随访中规律复查，故建议在出现PAH 规律治疗反应不佳或长期维持低危拟减靶向药物前等情况下，进行右心导管检查以有效评估PAH 病情变化，判断是否已达到治疗目标或仍需加强治疗。

5. 心脏磁共振成像/心肺运动试验：心脏磁共振成像为目前评价右心大小、形态和功能的金标准，具有较高的可重复性。心肺运动试验是一项客观、定量评价心肺储备功能的重要检查，可用于评估PAH 患者的治疗效果和判断预后。有条件的诊疗中心可根据实际情况进行。

虽然危险分层为目前PAH 的首推评估方式，但临床医师需意识到任何危险分层量表均具有局限性。由于大多数PAH 队列研究缺乏如超声心动图、心脏磁共振成像等资料，故相关指标在预后评估中缺乏，并不代表其与预后无关。此外，与疾病严重程度密切相关的如咯血、肺动脉瘤样扩张及心律失常等亦未列入表中，但临床医师须知这些并发症的危险性。

六、治疗方案及原则

CTD 相关PAH 的治疗原则是早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，最终延长患者生存期，提高生活质量，改善预后。治疗目标应是CTD和PAH“双重达标”（图2）。

（一）一般性治疗及日常注意事项

1. 严格避孕：PAH 患者妊娠期病死率显著升高，CTD 患者多数为育龄期女性，应嘱咐患者严格避孕。考虑到含有性激素的避孕药物存在增加血栓形成且诱发原发病活动的风险，通常推荐工具避孕的方式。若妊娠期间确诊CTD 相关PAH，应在孕22 周前终止妊娠，选择继续妊娠者，必须转至有诊治CTD 相关PAH 能力的诊治中心进行全面评估和密切随诊。

2. 康复锻炼：病情相对稳定的CTD 相关PAH患者应行适度运动和康复训练，有助于提高运动耐量、心肺功能及改善生活质量。建议在有经验的心脏或呼吸病中心接受康复训练，运动以不引起明显气短、眩晕、胸痛为宜。

3. 预防感染：CTD 患者固有的免疫异常及长期使用免疫抑制剂，令其成为感染的高危人群，需重视PAH 患者感染的风险。建议患者日常注意防护，避免感染；同时应平衡免疫抑制治疗的强度，并定期进行流感疫苗、肺炎疫苗及其他灭活疫苗的接种。

4. 心理支持：CTD 相关PAH 患者易产生不同程度的焦虑和/或抑郁，应充分考虑并评估患者的精神心理状态，鼓励家属给予心理支持，教育患者及家属应坚定治疗信心，避免悲观和放弃治疗的情绪，积极配合诊治，必要时请专科医师进行干预和疏导。

5. 出行：WHO 心功能分级Ⅲ\~Ⅳ级或动脉血氧分压 ${<}60~\mathrm{mmHg}$ 者，应避免缺氧条件的旅行（如海拔 $\mathrm{>}1\;500{\sim}2\;000\;\mathrm{m}$ 的高原、飞行、潜水）。

（二）基础治疗

1. 利尿：CTD 相关PAH 患者出现失代偿右心

 图2 结缔组织病（CTD）相关肺动脉高压（PAH）诊疗策略

衰竭往往合并水钠潴留，表现为中心静脉压升高、肝淤血、腹水和外周水肿，利尿剂可有效改善上述症状。常用利尿剂包括襻利尿剂和醛固酮受体拮抗剂。应用利尿剂时应监测肾功能和血生化指标，避免出现电解质紊乱和血容量下降引起的肾前性肾功能不全。临床中对容量不足，尤其右心导管检查测右心房压偏低，超声心动图提示左心室严重受压且血压偏低者，应慎用利尿剂。

2. 吸氧：对PAH 患者，长期氧疗有助于降低mPAP 和PVR，当外周血氧饱和度 ${\tt<}91\%$ 或动脉血氧分压 ${<}60~\mathrm{mmHg}$ 时建议吸氧，使动脉血氧分压维持在 $60\ \mathrm{mmHg}$ 以上。

3. 地高辛：地高辛可增加心脏收缩力，改善PAH 患者心输出量，控制心室率，但长期疗效尚不清楚。心力衰竭较重者可酌情考虑使用。

4. 铁剂：铁缺乏在PAH 患者中较为普遍，尤其是CTD 相关PAH 患者，其可使患者运动耐量下降，病死率增加。铁缺乏的病因考虑为PAH 存在铁代谢障碍，同时长期慢性炎症亦是重要原因之一，严重者出现缺铁性贫血。建议在随诊过程中常规监测，必要时应用补铁药物纠正。

5. 抗凝：口服抗凝剂治疗CTD 相关PAH 的风险‑获益比尚不明确，应评估患者血栓风险程度后制定抗凝治疗策略。通常CTD 患者合并抗磷脂抗体阳性，或核素肺通气/灌注显像提示存在中、高度

可疑肺栓塞等情况，建议口服维生素K 拮抗剂长期抗凝，国际标准化比值（INR）控制在 $2.0{\sim}3.0$ 。新型口服抗凝药在CTD相关PAH中的疗效尚不明确。

6. 钙离子拮抗剂：只有急性血管反应试验阳性的特发性PAH 患者才可能从钙离子拮抗剂治疗中获益，而试验阳性的CTD 相关PAH 患者接受钙离子拮抗剂治疗获益情况不明确；如应用钙离子拮抗剂需每3 个月评估治疗反应，对疗效不佳者应尽快转用PAH靶向药物治疗。

（三）针对CTD的治疗

不同于特发性PAH，CTD 相关PAH 是一种“有病因”的PAH，是原发病累及肺血管的一种表现。因此，在靶向药物“对症”降低肺动脉压的同时或之前，针对原发病的“对因”治疗为重中之重。控制原发病，不仅可以防止PAH 的继续进展，甚至有可能“逆转”PAH。

1. 治疗目标：应积极追求CTD 病情缓解，以 $\mathrm{PCA}\!<\!1$ 分为CTD 处于临床缓解状态。以三种常见CTD 为例：（1）SLE 低疾病活动度：SLEDAI≤4 分，BILAG 各系统评分为C/D/E 级， $\mathrm{PCA}\!<\!1$ 分，泼尼松每天 ${\leqslant}7.5~\mathrm{mg}$ ，未使用免疫抑制剂。SLE 缓解：SLEDAI 为0 分 $\mathrm{PCAC}{<}0.5$ 分，仅服用抗疟疾药物。（2）pSS 低疾病活动度：ESSDAI<4 分。pSS 治疗反应目标：ESSDAI 降低 ${\geqslant}3$ 分。3）SSc：虽无确切的活动性评估体系，但短期内无进展性皮肤或肺纤维化

病变或血管病变（指端溃疡、PAH）为治疗目标。

2. 治疗方案：强化免疫抑制治疗有助于CTD相关PAH 病情改善。应根据CTD 类型、疾病活动度、病程、受累器官及严重程度制定个体化的免疫抑制治疗方案。与特发性PAH 比，CTD 相关PAH 的治疗更为复杂，在治疗PAH 同时还需积极控制CTD病情，进而实现双重达标，方能改善远期预后，提高患者生活质量。

判断原发病是否活动为治疗的第一步，1）若原发病活动明显，或者有明确的其他重要脏器受累，应根据原发病的治疗原则制定治疗方案。2）若原发病存在活动的证据（如SLE 患者补体减低，抗双链DNA 明显升高；pSS 患者紫癜明显，IgG 升高等），且除PAH 外无其他脏器严重受累，应积极进行免疫抑制治疗。既往研究发现，SLE、pSS 及混合性CTD 相关PAH 患者通过大剂量糖皮质激素（以下简称激素）联合免疫抑制剂诱导缓解治疗，可有效控制PAH。应选择较强的免疫抑制剂如环磷酰胺、吗替麦考酚酯等，其中环磷酰胺具有最多的循证医学证据。部分患者若原发病活动明显，或处于病程早期，评估相关风险后可酌情加用激素冲击治疗，为其争取逆转PAH 的希望，建议结合具体病情进行个体化选择。3）若原发病稳定，PAH仍进展的患者，治疗重心可稍向PAH 靶向治疗偏倚。原发病方面可维持原激素用量，亦可结合实际情况增加至半或足量激素治疗，但应尽快逐渐减量；免疫抑制剂建议适当强化，因PAH 的出现提示原治疗方案强度不足以抑制PAH 进展，结合其病情可强化为环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等。4）原发病及PAH 均稳定：建议采用维持缓解期的治疗方案，即小剂量激素及能够长期应用的免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或羟氯喹等药物。5）对SSc相关PAH 者，现有的研究均显示激素和免疫抑制剂不能改善患者症状、血流动力学及预后，因此是否加用激素及免疫抑制剂，建议根据SSc 疾病分期以及其他脏器受累情况决定。

特别需要指出的是，虽然SLE、SS 及SSc 的疾病活动性评分均未将PAH 纳入评估中，但不能片面地将PAH 完全隔离出来单独评估，应将PAH 作为CTD 系统受累的一部分进行全面的综合考虑制定个体化治疗。

（四）PAH靶向药物治疗

针对PAH，应进行危险等级分层，以便在随访

过程中根据危险等级分层酌情调整治疗方案。治疗目标为PAH 临床达标，即根据简化版PAH 危险分层评估患者处于低危状态。

CTD 相关PAH 患者应根据危险分层决定靶向药物单药或联合治疗，并在规律随访中根据危险分层调整治疗方案，最终实现低危状态。靶向药物的研发上市作为PAH 治疗的最新进展，极大改善了PAH患者的预后，现有的靶向药物主要包括内皮素受体拮抗剂（ERAs）、前列腺环素类似物（PGs）及前列环素IP 受体激动剂、5 ‑ 磷酸二酯酶抑制剂（PDE‑5i）和鸟苷酸环化酶激动剂（表6），除作用于肺血管平滑肌细胞抑制其收缩外，亦有拮抗平滑肌细胞增殖、改善血管内皮细胞功能的作用，已证实所有的靶向药物可单独或联合使用治疗尚未达标的CTD 相关PAH。目前在我国有PAH 注册适应证的药物已扩大至7 种，包括波生坦、安立生坦、马昔腾坦、伊洛前列素、曲前列尼尔、司来帕格和利奥西呱。西方国家已批准西地那非、他达拉非、伐地那非等5‑磷酸二酯酶抑制剂用于PAH 的治疗，尽管在我国PDE‑5i 暂无PAH 适应证，但由于其疗效可靠、价格相对低廉，已在国内广泛使用，并成为我国PAH的一线治疗药物。

尽管近年来PAH 药物治疗取得巨大进展，但患者长期预后仍不理想。对PAH 这种有多致病通路的疾病，已有研究表明，联合治疗较单药治疗效果更好。“序贯联合治疗”和“起始联合治疗”两种策略是PAH 靶向药物联合治疗的选择，均可显著减少PAH 患者临床恶化事件的发生，因此在大部分PAH患者中，尤其危险分层为中危或高危的患者推荐起始联合治疗。

对经充分内科联合PAH 靶向药物治疗（至少使用过包括静脉或皮下前列环素类药物在内的联合治疗）仍效果欠佳者，可考虑肺移植或心肺联合移植。CTD 相关PAH 患者不是接受器官移植术的禁忌证，SSc 相关PAH 患者与IPAH 患者在器官移植后预后相当。但由于CTD 相关PAH 患者大部分长期应用激素及免疫抑制剂，往往处于免疫功能耐受状态，器官移植围术期及术后机会性感染风险显著增加，需加强监测，确保移植成功。

（五）CTD相关PAH随访与风险评估

规律随诊有助于CTD 相关PAH 病情控制及改善预后，建议CTD 相关PAH 患者转诊至CTD 相关PAH 诊治中心随诊管理。CTD 相关PAH 应强调规律随诊、遵嘱服药，以实现最短时间内的双重达标。

表6 PAH靶向药物的类型、推荐用法和不良反应

|药物|适应证|推荐用法(成人用法)|不良反应| |---|---|---|---| |内皮素受体拮抗剂|||| |波生坦|PAH|口服62.5~125mg，每日2次| 转氨酶升高、外周水肿、 贫血 | |安立生坦|PAH|口服5~10mg，每日1次| 头痛、外周水肿、贫血 贫血 | |马昔腾坦|PAH|口服10mg，每日1次| 头痛、外周水肿、贫血 贫血 | |前列环素类似物|||| |伊洛前列素|PAH|雾化吸入每次10~20μg,每日吸入6~9次,需特殊雾化装置| 面部潮红、低血压、 咳嗽、头痛 | |曲前列尼尔|PAH| 需滴定,皮下注射和静脉持续泵人,起始剂量1.25 ng·kg~·min-, 可逐渐增至20~40 ng·kg-·min-l | 注射部位疼痛、头痛、 消化道症状 | |贝前列素|暂无|口服40~120μg,每日4次|头痛、面色潮红| |前列环素受体激动剂|||| |司来帕格|PAH| 需滴定,口服 200 μg,每日2次,每周上调200 μg至耐受剂量, 最大剂量1600μg,每日2次 | 头痛、消化道症状、 下颌疼痛 | | 5-磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 |暂无||| |||口服20~80mg,每日3次|面部潮红、视觉障碍| | 他达那非 伐地那非 | 暂无 暂无 |口服10~40 mg,每日1次,|潮热、肌痛| |||口服5~10 mg,每日2次|潮热、肌痛| | 鸟苷酸环化酶激动剂 利奥西呱 |||| || PAH和 CTEPH | 需滴定,口服1mg,每日3次起始,每2周上调1次,每次增幅0.5 mg， 逐渐加量至最大可耐受剂量,最大剂量2.5mg,每日3次 | 低血压、消化道症状、 头莆 |

注： PAH 为肺动脉高压； CTEPH 为慢性血栓栓塞性肺高压

随诊频率应视病情酌情调整，在CTD 或PAH 病情活动（初治或复发）或免疫抑制治疗尚未稳定时需每1\~3 个月随访1 次，当CTD 病情缓解、PAH 病情达标后可调整为每3\~6个月随访1次。

随访时，临床医师仍应分别对CTD 和PAH 进行评估。1）CTD：包括原发病活动度、脏器损害、并发症评估等。根据前文所述的治疗目标及策略选择，结合患者随访时的整体病情进行治疗方案的调整，争取让患者维持低/无疾病活动状态，并减少并发症的发生。（2）PAH：完善WHO 心功能分级、 $6~\mathrm{min}$ 步行测试、BNP/NT‑proBNP、超声心动图检查等。强调让患者尽快达到低危险分层状态，并长期维持。若患者通过初期治疗仍未达标，应考虑强化PAH靶向药物治疗。若患者已处于低危状态，万不可即刻减药。应维持低危状态至少1 年后，且整体病情稳定好转后，再酌情考虑是否逐渐减停PAH靶向药物。在病情加重原因未明或评估治疗是否达标时可考虑行右心导管检查。坚决摒弃仅靠超声心动图估测的肺动脉压来判断PAH 病情，特别强调PAH全面评估的重要性。

七、CTD相关PAH的预后

PAH 是CTD 患者长期预后不良的因素。CTD相关PAH 的预后主要取决两方面：1）PAH 的严重

度，前文所提及的危险分层即为预测预后的较好模型；2）CTD 具体病种。不同种类CTD 预后有所差异，其中SLE 相关PAH 和 $\mathrm{pSS}$ 相关PAH 预后最好，其5 年生存率分别为 $72.9\%$ 和 $79\%$ ；SSc 相关PAH预后稍差，5 年生存率约为 $63\%$ 。其原因可能与CTD 病理生理过程的差异相关。相信随着PAH 诊治的规范化及更多新的PAH 靶向药物的面世，未来CTD相关PAH患者的长期预后将更加改善。

诊疗要点

1.CTD 是PAH 的主要病因之一（约占1/4）。在我国，SLE 相关PAH、pSS相关PAH 和SSc相关PAH分别为最常见的三种CTD相关PAH。

2.PAH 无特异临床表现，早期症状隐匿。临床医师应有意识地对高危CTD 患者进行PAH 筛查，争取早诊断、早治疗。

3.超声心动图检查是PAH的初筛手段，任何疑诊PAH 的患者均应进行该检查。右心导管检查则为诊断PAH 的金标准，海平面、静息状态下，右心导管检查所测mPAP≥25 mmHg、PAWP≤15 mmHg、 $\mathrm{PVNR}{>}3$ WU 可诊断PAH。同时，应完善BNP 或NT‑proBNP $6~\mathrm{min}$ 步行测试、WHO 心功能评估等检

查，以明确PAH 的危险分层。初诊患者亦应完善肺/肺血管相关评估，除外其他类型PH。

4.CTD 相关PAH 的治疗目标是原发病和PAH的双重达标。

5.CTD 相关PAH 为有病因的PAH，应积极追求CTD 病情的持续缓解。强化免疫抑制治疗为主要原则，免疫抑制剂以环磷酰胺为首选。应根据患者具体疾病类型、疾病活动度、其他脏器受累等综合判断，拟定个体化治疗方案。

6.CTD 相关PAH 患者的PAH 靶向药物治疗应根据PAH 危险分层来决定起始单药抑或联合治疗，并在规律随访中调整治疗方案，以尽快实现低危状态并长期维持。PAH 患者减停PAH 靶向药物需谨慎。

执笔：王婕颖（广东省医学科学院广东省人民医院风湿免疫科）；赵久良

诊疗规范撰写组名单（按姓氏汉语拼音排序）：白玛央金（西藏自治区人民医院风湿免疫科）；曹恒（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科）；柴克霞（青海大学附属医院风湿免疫科）；陈竹（中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科）；池淑红（宁夏医科大学总医院风湿免疫科）；达展云（南通大学附属医院风湿免疫科）；戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科）；戴生明（上海交通大学附属第六人民医院风湿免疫科）；丁峰（山东大学齐鲁医院风湿科）；董凌莉（华中科技大学同济医学院同济医院风湿免疫科）；杜戎（华中科技大学同济医学院协和医院风湿免疫科）；段利华（江西省人民医院风湿免疫科）；段新旺（南昌大学第二附属医院风湿免疫科）；樊萍（西安交通大学第一附属医院风湿免疫科）；冯学兵（南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科）；高洁（海军军医大学第一附属医院风湿免疫科）；高晋芳（山西医学科学院山西白求恩医院风湿免疫科）；耿研（北京大学第一医院风湿免疫科）；古洁若（中山大学附属第三医院风湿免疫科）；郭江涛（宁夏回族自治区人民医院风湿免疫科）；何菁（北京大学人民医院风湿免疫科）；何岚（西安交通大学第一附属医院风湿免疫科）；黄慈波（深圳大学华南医院风湿免疫科）；黄烽（解放军总医院第一医学中心风湿免疫科）；黄文辉（广州医科大学附属第二医院风湿免疫科）；黄新翔（广西壮族自治区人民医院风湿免疫科）；黄艳艳（海南省人民医院风湿免疫科）；姜德训（解放军总医院第七医学中心风湿免疫科）；姜林娣（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）；姜振宇（吉林大学第一医院风湿免疫科）；靳洪涛（河北医科大学第二医院风湿免疫科）；李彩凤（国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院风湿科）；李芬（中南大学湘雅二医院风湿免疫科）；李娟（南方医科大学南方医院风湿病诊疗中心）；李龙（贵州医科大学附属医院风湿免疫科）；李梦涛（中国医学科学院北京协和医学院

北京协和医院风湿免疫科）；李芹（云南省第一人民医院风湿免疫科）；李懿莎（中南大学湘雅医院风湿免疫科湖南省风湿免疫病临床医学研究中心）；厉小梅（中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科）；栗占国（北京大学人民医院风湿免疫科）；林禾（福建省立医院风湿免疫科）；林金盈（广西壮族自治区人民医院风湿免疫科）；林进（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科）；林书典（海南省人民医院风湿免疫科）；林志国（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；林智明（中山大学附属第三医院风湿免疫科）；刘冬舟（深圳市人民医院风湿免疫科）；刘升云（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；刘晓霞（贵州医科大学附属医院风湿免疫科）；刘燕鹰（北京大学人民医院风湿免疫科）；刘毅（四川大学华西医院风湿免疫科）；刘重阳（重庆医科大学附属第三医院风湿免疫科）；鲁静（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；路跃武（首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科）；马丽（中日友好医院风湿免疫科）；马莉莉（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）；米克拉依·曼苏尔（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；莫颖倩（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科）；潘歆（石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科）；戚务芳（天津市第一中心医院风湿免疫科）；青玉凤（川北医学院附属医院风湿免疫科）；沈海丽（兰州大学第二医院风湿免疫科）；沈敏（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；沈南（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科）；石桂秀（厦门大学附属第一医院风湿免疫科）；史晓飞（河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院风湿免疫科）；帅宗文（安徽医科大学附属第一医院风湿免疫科）；宋立军（山东大学齐鲁医院风湿科）；苏娟（青海大学附属医院风湿免疫科）；苏茵（北京大学人民医院风湿免疫科）；孙红胜（山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科）；田新平（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；王彩虹（山西医科大学第二医院风湿免疫科）；王丹丹（南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科）；王辉（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；王静（云南省第一人民医院风湿免疫科）；王立（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；王丽萍（兰州大学第二医院风湿免疫科）；王培（河南省人民医院风湿免疫科）；王迁（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；王嫱（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；王晓冰（温州医科大学附属第一医院风湿免疫科）；王燕（石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科）；王永福（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科）；王友莲（江西省人民医院风湿免疫科）；王玉华（首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科）；王昱（北京大学第一医院风湿免疫科）；王悦（天津医科大学第二医院风湿免疫科）；王志强（联勤保障部队第九八〇医院风湿免疫科）；魏蔚（天津医科大学总医院风湿免疫科）；吴歆（海军军医大学长征医院风湿免疫科）；吴振彪（空军军医大学第一附属医院临床免疫科）；武丽君（新

疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；夏丽萍（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；向阳（湖北民族大学医学部风湿病发生与干预湖北省重点实验室）；肖会（安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科）；谢希（中南大学湘雅二医院风湿免疫科）；徐沪济（海军军医大学长征医院风湿免疫科）；徐健（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）；薛愉（复旦大学附属华山医院风湿免疫科）；严青（福建省立医院风湿免疫科）；杨程德（上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科）；杨静（绵阳市中心医院风湿免疫科）；杨念生（中山大学附属第一医院风湿免疫科）；杨娉婷（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；叶霜（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科）；曾小峰（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；张风肖（河北省人民医院风湿免疫科）；张奉春（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；张辉（中山大学附属第一医院风湿免疫科）；张江林（解放军总医院第一医学中心风湿免疫科）；张莉芸（山西医学科学院山西白求恩医院风湿免疫科）；张缪佳（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；张娜（天津医科大学总医院风湿免疫科）；张文（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；张晓（广东省人民医院风湿免疫科）；张烜（北京医院风湿免疫科国家老年医学中心中国医学科学院临床免疫中心）；张学武（北京大学人民医院风湿免疫科）；张志毅（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）；赵东宝（海军军医大学第一附属医院风湿免疫科）；赵久良（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；赵丽珂（北京医院风湿免疫科国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院）；赵令（吉林大学第一医院风湿免疫科）；赵岩（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；赵彦萍（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；赵毅（四川大学华西医院风湿免疫科）；郑朝晖（空军军医大学西京医院临床免疫科）；郑文洁（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；周京国（成都医学院第一附属医院风湿免疫科）；朱小春（温州医科大学附属第一医院风湿免疫科）；朱小霞

（复旦大学附属华山医院风湿免疫科）；邹和建（复旦大学附属华山医院风湿免疫科）；邹庆华（陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科）；左晓霞（中南大学湘雅医院风湿免疫科湖南省风湿免疫病临床医学研究中心） 利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参 考 文 献

[1] Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry[J]. Chest, 2010, 137(2): 376‑387. DOI: 10.1378/chest.09‑1140. [2] Hao YJ, Jiang X, Zhou W, et al. Connective tissue disease‑associated pulmonary arterial hypertension in Chinese patients[J]. Eur Respir J, 2014, 44(4): 963‑972. DOI:10.1183/09031936.00182813. [3] Qian J, Li M, Zhang X, et al. Long‑term prognosis of patients with systemic lupus erythematosus‑associated pulmonary arterial hypertension: CSTAR‑PAH cohort study[J]. Eur Respir J,2019, 53(2):1800081. DOI:10.1183/ 13993003.00081-2018. [4] Wang J, Li M, Wang Q, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with primary Sj ӧ gren′s syndrome: a multicentre cohort study from China[J]. Eur Respir J, 2020, 56(5): 1902157. DOI: 10.1183/13993003. 02157-2019. [5] Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) [J]. Eur Respir J, 2015, 46(4): 903‑975. DOI: 10.1183/13993003.01032-2015. [6] 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组 , 中国医 师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会 , 全国 肺栓塞与肺血管病防治协作组 , 等 . 中国肺动脉高压诊断与 治疗指南 (2021 版 )[J]. 中华医学杂志 ,2021, 101(1): 11‑51. DOI:10.3760/cma.j.cn112137‑20201008‑02778.

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