2020中国结缔组织病相关肺动脉高压诊治专家共识

共识形成方法

共识发起机构：本共识由中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组、国家风湿病数据中心、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心共同发起。

启动时间为2018年11月，审稿时间为2019年8月，定稿时间为2020年12月。

共识工作组：成立多学科工作组，包括以风湿免疫科为主的多学科专家，心内科、呼吸科、放射科等，由在本领域具有较多研究经验的专家组成核心撰写组。

共识应用者与应用的目标人群：供诊治CTD相关PAH涉及的多种临床和辅助科室的医师使用。日标诊治人群为CTD相关PAH患者。

推荐意见形成：首先核心撰写组成员在征求各方意见和建议后，充分查阅、复习和总结国内外发表的CTD相关PAH领域涉及临床表现、诊断、鉴别诊断、辅助检查、治疗和预后相关的研究，特别是我国学者发表的代表我国患者诊治经验的数据，同时参考其他国际组织和国家发表的CTD相关PH、

表1结缔组织病(CTD)相关肺动脉高压(PAH)诊治专家共识推荐意见

|序号|推荐意见| 推荐力度 （分，x±S） | |---|---|---| || 临床医师应加强CTD相关PAH诊断意识，对疑诊PAH的CTD患者应详细询问PAH相关症状，完善体格检查 推荐首先行超声心动图、心电图及胸部X线片等评估，并尽早完善右心漂浮导管、肺功能、核素肺通气/灌注 显像、CT肺动脉造影等检查以准确诊断分类 |9.62±0.66| || CTD相关肺动脉高压并不仅限于PAH,应注意鉴别可能存在或并发其他导致肺动脉高压的病因，包括左心疾 病、呼吸系统疾病和/或低氧、肺动脉阻塞性疾病等相关因素 |9.88±0.33| || 推荐针对存在PAH危险因素的CTD患者主动筛查PAH，每3~6个月询问患者有无PAH相关症状，每6~12个月 行超声心动图筛查。对已确诊的PAH患者，建议请风湿免疫科医师参与明确CTD的具体诊断，如系统性红 斑狼疮、系统性硬化病、干燥综合征等 |9.71±0.64| || 推荐已确诊的CTD相关PAH患者进行全面病情评估，针对CTD，根据不同疾病类型进行疾病活动度及损伤程 度评估；针对PAH，应评估WHO心功能分级、运动耐量、超声心动图、血清生化标记物及血流动力学指标等， 并进行危险分层，以便在随访过程中根据危险分层酌情调整治疗方案 |9.86±0.42| |S| CTD相关PAH治疗原则是早期、个体化治疗，最大程度的延缓疾病进展、降低器官损害，最终延长患者生存期， 提高生活质量，改善预后。治疗目标应是CTD和PAH“双重达标” |9.74±0.66| || 强化免疫抑制治疗有助于CTD相关PAH病情改善。应根据CTD类型、疾病活动度、病程、受累器官及严重程度 制定个体化的免疫抑制治疗方案 |9.60±0.77| || 建议CTD相关PAH治疗时重视针对PAH的一般与基础治疗，包括严格避孕、康复锻炼、预防感染、心理支持，以 及利尿、吸氧、强心、抗凝等治疗 |9.69±0.77| |8| 推荐CTD相关PAH患者根据PAH危险分层决定靶向药物单药或联合治疗，并在规律随访过程中根据PAH危 险分层调整治疗方案，最终实现“低危状态” |9.88±0.33| |9| 规律随诊有助于CTD相关PAH的病情控制及改善预后，建议CTD相关PAH患者转诊至CTD相关PAH诊治中 心随诊管理 |9.48±0.74|

注：WHO为世界卫生组织

PAH诊治共识。原始数据来源包括PubMed、MEDLINE、CochraneLibrary、中国生物医学文献、万方和中国知网数据库，主要纳人包括系统性综述、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列等研究。在充分评价国内外证据的基础上，共识核心撰写组拟定了9项推荐意见（表1），并以全体大会、邮件沟通及在线问卷的形式由全体共识组专家对共识稿进行讨论修订，并对每条意见的同意度进行投票，0分为完全不同意，10分为完全同意，统计评分并计算该条目的推荐力度。共识组成员45名专家参与评分。最终定稿并确定每条推荐意见的一致性水平。

问题1：如何诊断CTD相关PAH

推荐意见1：临床医师应加强CTD相关PAH诊断意识，对疑诊PAH的CTD患者应详细询问PAH相关症状，完善体格检查，推荐首先行超声心动图、心电图及胸部X线片等评估，并尽早完善右心漂浮导管（RHC）、肺功能、核素肺通气/灌注显像、CT肺动脉造影等检查以准确诊断分类 $\mathbf{(9.62\pm$ 0.66）分]

PAH早期无特异性临床表现，绝大多数患者就诊时间明显延迟，至少1/5患者从症状出现至确诊时间超过2年5。部分PAH患者早期可能仅表现为基础疾病相关症状，当肺动脉压明显升高时可出现右心功能衰竭症状。PAH最常见症状为活动后

气促，其他症状包括乏力、头晕、胸痛、胸闷、心悸、黑朦、晕蕨等。合并严重右心功能不全时可出现下肢水肿、腹胀、胃纳差、腹泻和肝区疼痛等。部分患者因肺动脉扩张引起机械压迫症状(如压迫左喉返神经引起声音嘶哑，压迫气道引起干咳，压迫左冠状动脉主干导致心绞痛等）。少数患者可因肺动静脉畸形破裂或代偿扩张的支气管动脉破裂引起咯血（图1）。

CTD相关PAH患者右心扩大可导致心前区隆起，肺动脉压升高可出现肺动脉瓣第二心音亢进，三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区收缩期杂音。严重右心功能不全时可出现颈静脉充盈或怒张、肝脏肿大、下肢水肿、多浆膜腔积液、黄疽和发细等体征。右心室肥厚可导致剑突下抬举性搏动，出现第三心音表示右心室舒张充盈压升高及右心功能不全，约 $38\%$ 的患者可闻及右心室第四心音奔马律。

目前国际及国内肺动脉高压指南均推荐，将静息状态下经胸超声心动图检查作为筛查PAH的主要方法。根据静息状态下超声心动图测量的三尖瓣反流峰值流速和其他指标可以评估PH的可能性。根据患者临床表现和超声心动图评估结果，判断是否需行RHC检查。

RHC检查不仅是确诊PAH的金标准，亦是鉴别诊断、病情评估和制定科学治疗方案必不可少的手段。RHC必须测定右心房压、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、肺动脉楔压（PAWP）、心输出

 图1结缔组织病(CTD)相关肺动脉高压(PAH)筛查及病情评估流程

健康成年人静息状态下mPAP为 $(\,14.0{\pm}3.3\,)\;\mathrm{mmHg}$ ,其上限不超过 $20\ \mathrm{mmHg^{[7]}}$ 。对CTD相关PAH患者，PAH定义中 临界值降低可能会有利于实现早期筛查、早期干预，建议适当增加筛查频率，密切观察疾病进展程度，但患者（mPAP $21{\sim}24~\mathrm{mmHg}$ )能否在PAH特异性治疗中获益有待进一步临床研究证实。

急性肺血管扩张试验是评估PAH肺血管痉挛等可逆性因素的有效手段，尽管CTD相关PAH患者中有少数患者符合急性肺血管扩张试验阳性标准，但难以从单纯钙通道阻滞剂治疗中持续获益，因此，不推荐CTD相关PAH患者常规进行急性肺血管扩张试验。

心电图和胸部X线检查可为PAH提供诊断、鉴别诊断和预后判断的重要信息，但不能作为诊断或排除PAH的依据。PAH患者典型心电图表现包括肺性P波、ORS电轴右偏、右心室肥厚、右束支传导阻滞、OTc间期延长等。PAH疾病晚期可见室上性心律失常，特别是心房扑动和心房颤动。PAH患者胸部X线平片常见征象有肺动脉段凸出及中心肺动脉扩张，伴外周肺血管稀疏（肺野透亮度增加），右心房、右心室扩大等。

TRV为三尖瓣反流速度；ENA为可提取性核抗原；SLE为系统性红斑狼疮；SSc为系统性硬化病；SS为干燥综合征；SLEDAI为SLE疾病活动指数；PGA为临床医师对病情整体评估；ESSDAI为欧洲抗风湿病联盟SS疾病活动度指数；SLICC为SLE国际合作组；ACR为美国风湿病学会

量（CO）、混合静脉血氧饱和度（ $.\mathrm{{SvO}}_{2}$ )和PVR等。刘永太等?报道，在有经验的肺血管病诊治中心，RHC并发症发生率仅为 $1.1\%$ ；接受RHC检查的PAH患者，无气胸、血胸、死亡或导致住院时间延长等严重并发症发生。2015年ESC/ERS发布的PH指南中提出PAH定义，即海平面静息状态下，RHC测肺动脉平均压 (mPAP) $1\ \mathrm{mmHg}{=}$ $0.133\;\mathrm{kPa} $ $\mathrm{PAW}\!\!\leqslant\!\!15~\mathrm{mmHg} $ WU[i]2018年，第6届世界肺动脉高压大会（WSPH)发布PAH新定义，即毛细血管前肺高血压，需满足 $\mathrm{mPAP>}20\;\mathrm{mmHg} $ $\mathrm{PAW}{\mathrm{P}}{\leqslant}15~\mathrm{mm}{\mathrm{Hg}} $ $\mathrm{PVNR}{\geqslant}3$ PAH新定义是基于大样本健康人RHC数据显示，

肺功能检查亦在PAH筛查和病因诊断中具有较高价值。如肺一氧化碳弥散量（ $\mathrm{{D_{L}C O}}$ ）占预计值自分比呈下降趋势，且用力肺活量（FVC)占预计值百分比 $\mathrm{/D_{L}C O}$ 占预计值百分比比值升高（尤其该比 $\mathord{\left\lvert{>}1.6\right\rvert}$ ），应警惕PAH可能，但仍需超声心动图进一步筛查\*9。有研究报道,FVC占预计值百分比/ $\mathrm{D}_{\mathrm{L}}\mathrm{CO}$ 占预计值百分比比值 $\mathord{\leftrightharpoons}1.8$ 对SSc相关PAH的发生、发展有预测价值。

核素肺通气/灌注显像是判断PAH患者是否存在肺动脉狭窄或慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的重要检查手段。如果存在呈肺段分布的灌注缺损与通气显像不匹配，则需要考虑肺动脉狭窄/闭塞性病变的可能性。相比CT肺动脉造影，

核素肺通气/灌注显像敏感度更高，但易出现假阳性，尤其是存在严重心肺疾病时，需结合其他检查进行鉴别。胸部CT可提供心脏、血管、肺实质及纵隔病变的详细信息，有助于CTD相关PAH病因筛查及肺血管介入治疗的影像学评估。

问题2：CTD相关PAH的鉴别诊断应涵盖哪些疾病

推荐意见2：CTD相关PH并不仅限于PAH，应注意鉴别可能存在或并发其他导致PH的病因，包括左心疾病、呼吸系统疾病和/或低氧、肺动脉阻塞性疾病等相关因素 $\left(9.88{\pm}0.33\right)$

CTD相关PH有着其独有的复杂性。并不是所有的CTD相关PH均为第一类PH，还可能包括左心疾病所致PH、肺间质病变（ILD)相关PH，及CTEPH和肺小静脉闭塞等原因所致 。CTD患者在确诊PAH时，仍需注意鉴别可能存在或并发其他情况：

（1)有研究显示， $12\%$ 的SSc相关PH患者是继发于左心疾病，并且通过RHC检查证实存在毛细血管后PH（即 $\mathrm{PAWP{>}}15\ \mathrm{mmHg}$ )，潜在的可能原因包括心肌纤维化所致左心功能不全等[10]

(2)少数CTD患者因出现瓣膜病变导致 $\mathrm{RH}^{\left[11\right]}$ ，如无菌性心内膜炎、二尖瓣或主动脉瓣大量反流，超声心动图或经食道超声心动图可明确提示。

（3)ILD是CTD常见的并发症之一，特别是SSc、炎性肌病等²，部分CTD患者胸部影像学显示严重的肺间质纤维化，及肺功能提示重度限制性通气功能障碍，导致肺毛细血管床受损，缺氧诱导毛细血管重塑,造成ILD相关 。采用肺功能检查筛查PAH时出现通气功能障碍提示ILD相关PH，进一步行胸部高分辨CT多能明确，需注意的是RHC所测 $\mathrm{PAWP{\leqslant}}15~\mathrm{mmHg}$ 并不能将ILD相关PH与PAH相鉴别。

（4)CTD患者是静脉血栓栓塞事件的高危人群，特别是抗磷脂抗体阳性的患者[14-15]；而抗磷脂抗体阳性是急性肺栓塞转为CTEPH的重要危险因素之一[16-17],故对CTD 相关PH患者,推荐采用核素肺通气/灌注显像进行筛查，如阴性可除外CTEPH，而CT肺动脉造影（CTPA)阴性不能作为除外CTEPH的依据；如核素肺通气/灌注显像提示CTEPH，肺动脉造影可作为确诊或除外CTEPH的依据[18]。

（5)其他：CTD亦可合并肺动脉狭窄19肺静脉闭塞病(PVOD)[20等特殊情况，但临床非常少见。

另外还需注意的是，CTD患者可能出现PAH与其他类型PH同时存在的情况，如存在先天性心脏病等结构异常、门静脉高压等，更需要多学科协作明确诊断。

问题3：如何实现CTD相关PAH早期诊断

推荐意见3：推荐针对存在PAH危险因素的CTD患者主动筛查PAH，每3\~6个月询问患者有无PAH相关症状，每6\~12个月行超声心动图筛查。对已确诊的PAH患者，建议请风湿免疫科医师参与明确CTD的具体诊断，如SLE、SSc、SS等 $\left(9.71{\scriptstyle\pm0.64}\right)$

CTD相关PAH患者早期缺乏特异性的临床症状，而CTD本身亦可出现类似表现，因而进一步掩盖PAH相关症状。法国PAH队列及美国多中心前瞻性SSc相关PH评估的队列研究（PHAROS研究）发现， $40.5{\sim}73.0\%$ 的SSc相关PAH患者确诊时心功能已处于WHO心功能分级Ⅲ\~IⅣ级²1。中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR)CTD相关PAH队列研究发现，约 $55.1\%$ 的SLE相关PAH患者[22-23] $44.8\%$ 的SS相关PAH患者[24]、 $52.0\%$ 的SSc相关PAH患者25确诊时WHO心功能分级已处于Ⅲ\~IM级。欧洲一项国际多中心SSc队列研究制定并验证SSc相关PAH早期筛查（DETEC研究26)策略能有效的早期识别PAH患者，并于2015年纳入ERS/ESC制定的PAH指南中。然而，2017年澳大利亚的一项关于SSc的真实世界研究发现，依照国际PH指南积极筛查PAH的SSc患者尚不足半数²7，国内CTD相关PAH亦缺乏规范诊治。因此，在未来相当长的一段时间内，提高临床医师对CTD相关PAH的认识、加强早期筛查、实现早期干预仍是CTD相关PAH领域极其重要的工作之一。

风湿免疫科医帅应对CTD相关PAH高危患者进行积极筛查，在尚无明显症状的亚临床期诊断出潜在的PAH。然而，由于PAH在CTD患者中相对发生率较低，针对所有CTD患者行广泛的PAH筛查可能造成医疗资源浪费，因而需针对不同CTD及不同高危因素制定特定的筛查策略。

不同于西方国家，我国CTD相关PAH患者中最常见的基础疾病是SLE。基于CSTAR的SLE相关PAH多中心前瞻性队列研究结果显示，SLE病情活动（尤其存在心包炎、胸膜炎时）、抗 核糖核蛋白(RNP)抗体阳性、和/或雷诺现象是SLE患者出现PAH的高危因素，因而出现上述高危因素的SLE患者，应重视PAH早期筛查，建议每6\~12个月常规行

超声心动图筛查[6,28-29],对超声心动图疑诊PAH的患者应尽快行RHC检查以明确诊断。

针对SSc群体，基于DETECT研究，2013年美国国立卫生院（NIH)制定的CTD相关PAH指南、2015年ESC/ERS制定PH指南及2018年WSPH会议报告均推荐，对临床无症状的SSc谱系疾病（包括SSc、混合性CTD等）患者应每年行常规超声心动图PAH筛查，同时建议完善血红蛋白校正的 $\mathrm{D_{L}C O}$ 和血清学标记物等检查。北京协和医院SSc相关PAH单中心研究发现，毛细血管扩张和胃食管反流病亦是SSc相关PAH的危险因素，抗URNP抗体阳性、血清IgA水平和FVC占预计值百分比/ $\mathrm{D_{L}C O}$ 占预计值百分比比值升高与SSc相关PAH显著相关30]

SS是我国人群CTD相关PAH常见的基础疾病之一[7,3],国际上在本领域的研究较少,因此循证医学证据相对缺之。我国SS相关PAH的前瞻性队列研究结果显示，对伴有心包积液、肝脏受累、雷诺现象、高滴度类风湿因子的患者建议行PAH筛查[32-33]。如筛查未提示PAH但患者病情持续活动或加重，应在3\~6个月内重复筛查。如筛查未提示PAH同时患者未出现病情活动或新症状，应每年重复筛查1次。

CTD是PAH最常见的病因之一。根据美国前瞻性多中心PAH注册研究（REVEAL研究）显示，CTD相关PAH占总PAH患者的 $25.3\%^{[34]}$ 。来自北京协和医院的一项PH病因调查显示，CTD相关PAH患者占所有住院的PH患者的 $31.1\%$ 。如前所述，最常引起PAH的CTD包括SSc、混合性CTD、SLE、SS等。其他CTD，包括类风湿关节炎、炎性肌病、系统性血管炎、成人斯蒂尔病等亦可出现PAH，但相对少见。因此对所有诊断PAH患者，均应常规行CTD筛查，包括详细询问病史，有无关节肿痛、雷诺现象、紫癜样皮疹、口腔溃疡、脱发、光过敏、口眼干、腮腺肿大、牙齿脱落等症状，仔细体格检查，有无腊肠指、指端溃疡、蝶形红斑、猖龋齿、镜面古等体征，同时送检抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原（ENA)抗体、抗磷脂抗体等。不同CTD相关PAH的临床表现特点、治疗策略及预后均有不同，应请风湿免疫科医师参与进行进一步鉴别诊断，明确CTD类型并进行原发病病情评估，从而制定更优的治疗方案。

问题4：如何全面评估CTD相关PAH的病情严重程度

推荐意见4：推荐已确诊的CTD相关PAH患者进行全面病情评估，针对CTD，根据不同疾病类型进行疾病活动度及损伤程度评估；针对PAH，应评估WHO心功能分级、运动耐量、超声心动图、血清生化标记物及血流动力学指标等，并进行危险分层，以便在随访过程中根据危险分层酌情调整治疗万案L $\left(\mathbf{9.86{\pm}0.42}\right)$

CTD相关PAH的病情评估旨在确诊PAH后评估CTD的病情和PAH的严重性，从而获得患者病情的严重程度和可逆性的整体判断，以指导相应的治疗策略的选择。同时，在随诊中连续评估CTD相关PAH病情的变化趋势，以判断PAH的进展风险，从而指导相应的治疗方案的调整。

1.CTD的评估：针对CTD的评估，首先需确定原发病是否处于疾病活动状态，脏器受累是否存在可逆性，应针对不同风湿免疫病进行全面评估。CTD病情活动性的评估目前主要依据不同CTD公认的整体疾病活动性评估体系及针对主要受累器官的评分方法，如SSc的皮肤改良Rodnan评分，SLE疾病活动指数(SLEDAI)I35和不列颠群岛狼疮评估组评分（BILAG）36，欧洲抗风湿病联盟SS疾病活动度指数（ESSDAI)。临床医师对病情整体评估(PGA)往往是风湿免疫科医师最终的评判，通常 $\mathrm{PCA}\!<\!1$ 分表示CTD病情处于临床相对缓解状态，而PGA评分增加0.3分提示病情有活动表现。

2.PAH的评估：因目前尚无单独指标能准确判断PAH病情和预后评估，故需联合多项临床指标进行评估。应针对PAH进行功能评估、影像学评估、血清学标记物评估和血流动力学评估，及生活质量评估。

(1)功能评估，是临床上最为重要且简便易行的评估方法，包括：

$\textcircled{1}$ WHO心功能分级：是PAH患者评估病情严重程度和预测生存的重要指标之一，而治疗前后的心功能分级变化亦是评估疗效的主要指标之一。WHO心功能分级分为1\~IV级，其分级原则与纽约心脏病协会心功能分级相似，但增加了晕蕨症状的描述。WHO心功能分级1/Ⅱ级患者生存期显著长于Ⅲ/IV级者，WHO心功能分级恶化是疾病进展的重要指标之一。

$@6$ 分钟步行距离：是指患者在可耐受状态下6分钟步行的最长距离，是测试PAH患者运动耐量及评价疗效的重要客观检查方法，且与预后密切相关。其结果受多种因素影响，包括性别、年龄、身

高、体重、并发症、需氧量、认知水平、积极性及有无下肢关节受损等，可与Borg呼吸困难指数联合用于评估PAH患者的心肺功能和尽力程度。

$\textcircled{3}$ 心肺运动试验：是一项客观、定量评价心肺储备功能、运动耐量的重要检查项目，可用于评估PAH患者的治疗效果和判断预后。PAH患者运动耐量、有氧代谢能力和通气效率明显受损，可表现为呼气末二氧化碳分压降低，二氧化碳通气量 $(\mathrm{VE/VCO}_{2}$ )升高，氧脉搏( $\mathrm{VO}_{2}/\mathrm{HR}.$ )和峰值氧摄取 $\left(\mathrm{PeakVO}_{2}\right.$ )降低。PAH患者最大摄氧量 $10.4\;\mathrm{{ml\cdotmin^{-1}\cdot k g^{-1}}}$ 提示病死率明显升高。

(2影像学评估：是临床重要的无创评估右心功能的方法，主要包括超声心动图和心脏磁共振成像（MRI)。经胸超声心动图提示PAH病情严重和预后不佳的征象包括：右心室或右心房增大，右心房面积增大，右心室面积变化分数减低，右室心肌做功指数（Tei指数)升高，心包积液，及三尖瓣环收缩期位移（TAPSE） ${<}15~\mathrm{mm}$ 等。二维斑点追踪超声心动图能有效评价不同PAH严重程度患者的右心室功能。有研究发现，右心室纵向应变与CTD相关PAH的右心衰竭和临床恶化明确相关，右心室纵向 ${<}22.9\%$ 是PAH恶化的独立危险因素。需特别强调，单纯根据三尖瓣反流速度估算肺动脉压与PAH严重程度之间无确切相关性。

心脏MRI是目前评价右心大小、形态和功能的金标准，且具有较高的可重复性。心脏MRI可无创评估血流动力学状态、估测每搏量、心输出量、肺动脉弹性和右心室质量指数，具有较高的可重复性。提示PAH严重程度及预后的指标包括右心室射血分数、右心室搏出量、右心室舒张末期容积、左心室舒张末期容积、心室质量指数、主肺动脉面积变化、室间隔偏移程度、平均肺动脉血流速度及延迟强化等。有条件的医院推荐对CTD相关PAH患者行心脏MRI检查。

（3）血清学标记物：利钠肽（BNP)和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP)最常用37，已广泛用于评价右心功能、PAH危险分层和预后。BNP、NT-proBNP水平升高提示PAH预后不良，BNP、NT-proBNP水平降低提示PAH病情好转。研究表明，BNP与PAH血流动力学指标关系更紧密，而NT-proBNP更好地用于PAH的预后评估。与BNP比，NT-proBNP水平受患者年龄、肾功能影响较大。近年发现，红细胞分布宽度与CTD相关PAH预后不良相关。

(4)血流动力学评估：是最可靠的评估PAH严重程度的方法。RHC所测右心房压升高、心指数下降、PVR升高和 $\mathrm{SwO}_{2}$ 降低均提示PAH病情进展，预后不佳。推荐CTD相关PAH患者在治疗前行RHC检查以评价PAH的严重程度，在随诊过程中可通过复查RHC检查有效地评判PAH病情变化，以辅助决定是否已达到治疗目标或仍需加强治疗。

近年来，PAH危险分层的理念已深人人心。法国3瑞典[3德国4等多项PH前瞻性多中心队列研究均已证实，2015年ESC/ERS制定的PH指南中危险分层量表能很好地预测PAH患者转归。美国REVEAL研究显示，PAH危险分层公式亦可有类似的预测价值4。并且已有多项队列研究证实，在SSc相关 $\mathrm{PAH}^{\left[42\right]}$ 、SLE相关PAH、SS相关 $\mathrm{PAH}^{\left[43\right]}$ 者中该危险分层同样适用于CTD相关PAH患者群体。当然，2015年ESC/ERS制定的PH指南的PAH危险分层量表存在一定的局限性，部分PAH患者在各种参数中可能分属于不同的风险等级，且纳入参数较多，临床工作中操作难度较大。2018年WSPH提出简化版PAH危险分层，能更贴近于临床应用（表2)44，根据PAH患者1年预期病死率将患者分为低危、中危、高危，低危、中危、高危患者1年预期病死率分别为 ${<}5\%{\sim}10\%{\sim}10\%{\sim}10\%$ 。同时还强调在CTD相关PAH患者规律随访中，不断修订

表2简化版PAH危险分层量表

|序号|预后因素|低危|中危|高危| |---|---|---|---|---| ||WHO功能分级|I级、Ⅱ级|血级|IV级| |B|6分钟步行距离|>440 m|165~440 m||

注：低危为至少符合三项低危标准且不具有高危标准；高危为符合两项高危标准，其中包括心指数(CI)或混合静脉血氧饱和度 $(\operatorname{sv}\mathrm{O}_{2})$ 危为不属于低危和高危者均属于中危;PAH为肺动脉高压;WHO为世界卫生组织;BNP为利钠肽;NT-proBNP为N末端B型利钠肽原;RAP为石心房压

风险等级并据此调整治疗方案，能使患者获得更好的预后[45]。

问题5：如何根据CTD相关PAH的治疗原则设定治疗目标

推荐意见5：CTD相关PAH治疗原则是早期、个体化治疗，最大程度的延缓疾病进展、降低器官损害，最终延长患者生存期，提高生活质量，改善预后。治疗目标应是CTD和PAH“双重达标” $\left(9.74{\pm}0.66\right)$

CTD相关PAH的治疗目标是及时改善患者症状、提高患者生活质量，最大程度地改善患者预后，实现这一目标的基础是CTD与PAH的“双重达标”（图2）。

（1)CTD病情缓解：以 $\mathrm{PCA}\!<\!1$ 分表示CTD处于临床缓解状态。以三种常见CTD为例，SLE低疾病活动度为SLEDA1 分，BILAG各系统评分为C级、D级、E级， $\mathrm{PCA}\!<\!1$ 分，泼尼松 ${\leqslant}7.5\;\mathrm{mg/d}$ ，未使用免疫抑制剂；SLE临床缓解为SLEDAI为O分，0.5分，仅用抗疟疾药物。SS低疾病活动度为ESSDAI 分；SS治疗目标为ESSDAI降低 ${\geqslant}3$ oSSc虽无确切的活动性评估体系，但短期内无进展性皮肤或肺纤维化病变或血管病变（指端溃疡，PAH)可作为治疗目标。同时有研究显示，SLE相

关PAH亦可能存在不同临床亚型，根据临床特征和疾病活动度可考虑分为“血管病型”和“血管炎型”，两者预后存在一定差异，治疗策略可能会有所不同[46]。

（2)PAH临床达标：即根据简化版PAH危险分层量表评估患者处于低危状态。

需特别指出，虽然SLE、SS及SSc的疾病活动性评分均未将PAH纳入评估，但不能片面地将PAH完全隔离出来，应将PAH作为CTD系统受累的一部分进行全面的综合评估，在临床实践中进行个体化治疗。

问题6：如何制定CTD相关PAH个体化免疫抑制治疗策略

推荐意见6：强化免疫抑制治疗有助于CTD相关PAH病情改善。应根据CTD类型、疾病活动度、病程、受累器官及严重程度制定个体化的免疫抑制治疗方案［ $\mathbf{(9.60\pm0.77)}$

与特发性PAH（IPAH)比，CTD相关PAH的治疗更为复杂，在治疗PAH的同时还需积极控制CTD病情，进而实现“双重达标”，方能改善远期预后，提高患者生活质量。

炎症反应导致的肺血管损伤在PAH发病机制中起重要作用47。在疾病早期和病情活动者，尤其

 强化免疫抑制治疗为一线免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、钙调蛋白抑制剂；WHO为世界卫生组织图2结缔组织病(CTD)相关肺动脉高压(PAH)诊疗流程

是SLE或混合性CTD相关PAH患者中，使用大剂量糖皮质激素（以下简称激素)联合免疫抑制剂抗炎诱导缓解治疗可有效控制甚至“治愈"PAH[48-49]免疫抑制剂可考虑环磷酰胺、吗替麦考酚酯50钙调蛋白抑制剂等作用较强的药物，其中环磷酰胺治疗CTD相关PAH拥有最多的循证医学证据，建议结合患者原发病类型及脏器受累情况进行个体化选择。对病程长、CTD病情稳定的患者，建议维持缓解期的免疫抑制治疗，即小剂量激素，及能长期应用的免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或羟氯喹等药物。对SSc相关PAH患者，目前的研究均显示激素和免疫抑制剂不能改善患者症状、血流动力学及预后1。因此，是否加用激素和免疫抑制剂，建议根据SSc疾病分期及其他脏器受累情况决定。

有个案报道，经充分积极的免疫抑制治疗后SLE病情完全缓解，PAH亦可能呈现可逆性改变[52]。CSTAR关于SLE相关PAH的多中心前瞻性队列研究结果显示，经强化免疫抑制治疗能更早实现PAH达标，且长期预后显著改善[53]。SS相关PAH患者亦可通过强化免疫抑制治疗获益4。提示部分CTD相关PAH患者可通过强化免疫抑制治疗获益，甚至逆转病情。

问题7：CTD相关PAH的一般与基础治疗包括哪珊些

推荐意见7：建议CTD相关PAH治疗时重视针对PAH的一般与基础治疗，包括严格避孕、康复锻炼、预防感染、心理支持，以及利尿、吸氧、强心、抗凝等治疗[ $\mathbf{(9.69{\pm}0.77)}$

1.一般性治疗及日常注意事项：

(1)严格避孕：PAH患者妊娠期病死率显著升高，CTD患者多数为育龄期女性，应嘱患者严格避孕。含有性激素的避孕药物存在增加血栓风险，通常推荐工具避孕的方式。若妊娠期间确诊为CTD相关PAH，应尽快终止妊娠，坚持继续妊娠者，必须尽快转至CTD相关PAH诊治中心进行全面评估和调整治疗。

(2）康复锻炼：病情相对稳定的CTD相关PAH患者应进行适度运动和康复训练，有助于提高运动耐量、心肺功能和改善生活质量54。建议在有经验的心脏或呼吸病中心接受康复训练，运动以不引起明显气短、眩晕、胸痛为宜。

（3）预防感染：CTD患者固有的免疫缺陷及长期使用激素、免疫抑制剂，需重视感染及其对加重

病情的危害，平衡免疫抑制治疗的强度，并定期进行流感疫苗、肺炎疫苗及其他灭活疫苗的接种。

(4)心理支持：CTD相关PAH患者易产生不同程度的焦虑和/或抑郁状态35，应充分考虑并评估患者的精神心理状态，鼓励家属给予心理支持，教育患者及家属应坚定治疗信心，避免悲观和放弃治疗的情绪，积极配合诊治。必要时请专科医师进行干预和疏导。

（5）出行：对WHO心功能分级Ⅲ\~IV级或动脉血氧分压 ${<}60~\mathrm{mmHg}$ 者应避免缺氧条件的旅行（如 $\mathrm{>}1\;500{\sim}2\;000\;\mathrm{m}$ 的高原，飞行，潜水）。

2.基础治疗：

（1)利尿：CTD相关PAH患者出现失代偿右心袁竭往往合并水钠潴留，表现为中心静脉压升高、肝淤血、腹水和外周水肿，利尿剂可有效改善上述症状。常用利尿剂包括攀利尿剂和醛固酮受体拮抗剂"。应用利尿剂时应监测肾功能和血生化指标，避免出现电解质素乱和血容量下降引起肾前性肾功能不全。临床中对容量不足，尤其RHC测定右心房压偏低，超声心动图提示左心室严重受压且血压偏低者，应谨慎使用利尿剂。

（2）吸氧：有研究证实，对PAH患者，长期氧疗有助于降低mPAP和PVR，当外周静脉血氧饱和 ${\tt<}91\%$ 或动脉血氧分压 ${<}60~\mathrm{mmHg}$ 时建议吸氧，使动脉血氧分压维持在 $60\;\mathrm{mmHg}$ 以上。特别是针对CTD合并ILD者，长期氧疗对患者有益。

（3)地高辛：地高辛可增加心脏收缩力，改善PAH患者心输出量，控制心室率，但长期疗效尚不清楚。

(4)铁剂：铁缺乏在PAH患者中较为普遍，尤其是CTD相关PAH患者57，其可使CTD相关PAH患者运动耐量下降，病死率增加。铁缺乏的病因考虑PAH存在铁代谢障碍，同时长期慢性炎症亦是重要原因之一,严重者会出现缺铁性贫血[58-60]。建议在随诊中常规监测，必要时使用补铁药物加以红山正

（5)抗凝：口服抗凝药物在CTD相关PAH治疗中的风险-获益比尚不明确，应评估患者血栓风险程度后制定抗凝策略[6-63]。CTD患者核素肺通气/灌注显像提示存在中、高度可疑肺栓塞，尤其是合并抗磷脂抗体阳性的患者，建议口服维生素K拮抗剂长期抗凝，国际标准化比值（INR)目标为3.0。新型口服抗凝药在CTD相关PAH中的角色尚不明确。

（6)钙离子拮抗剂（CCBs）：只有急性血管反应试验（AVC)阳性的特发性PAH患者才可能从CCBs治疗中获益，而AVC阳性的CTD相关PAH患者接受CCBs治疗获益情况不明确：如使用CCBs，需每3个月评估治疗反应，对疗效不佳的患者应逐渐减量至停用。

问题8：如何选择CTD相关PAH的靶向药物

推荐意见8：推荐CTD相关PAH患者根据PAH危险分层决定靶向药物单药或联合治疗，并在规律随访过程中根据PAH危险分层调整治疗方案，最终实现“低危状态” $(\mathbf{9.88\pm0.33})$

靶向药物极大改善了PAH患者的预后，现有的靶向药物主要包括内皮素受体拮抗剂（ERAs）l64-65」前列腺环素类似物（PGs）L66-67）、前列环素IP受体激动剂、5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）l68」鸟甘酸环化酶激动剂（表3）,除作用于肺血管平滑肌细胞抑制收缩外，亦有拮抗平滑肌细胞增殖、改善血管内皮细胞功能的作用，已证实所有靶向药物可单独或联合治疗尚未达标的CTD相关PAH。目前在我国有PAH注册适应证的药物已扩至7种,包括波生坦[6]、安立生坦[70]、马昔腾坦[""、伊洛前列素[72]曲前列尼尔[3]、司来帕格[4和利奥西呱[7]。包括马昔腾坦治疗PAHⅢ期临床研究（SERIPHIN研究）[73】司来帕格治疗PAHⅢ期临

床研究（GRIPHON研究）7、安立生坦和他达拉非起始联合治疗PAN的临床研究（AMBITION研究）%在内的大部分靶向药物治疗PAH的ⅡI/Ⅲ期临床研究均纳人相当比例的CTD相关PAH患者，且在CTD相关PAH亚组分析中，CTD患者特别是SSc 患者均可显著获益[77-80]。国际上已批准西地那非\*1、他达拉非2、伐地那非等5型磷酸二酯酶抑制剂用于PAH的治疗，尽管我国暂无PAH适应证，但由于其疗效可靠、价格相对低廉，已在国内广泛使用：

尽管近年来PAH药物治疗取得巨大进展，但患者长期预后仍不理想。对PAH这种已明确有多个致病通路的疾病，理论上联合治疗较单药治疗效果更好3。PAH靶向药物联合治疗包括序贯联合治疗和起始联合治疗两种策略。近年发布的关于PAH靶向药物治疗的多项随机对照临床试验结果显示，序贯联合治疗和起始联合治疗均可显著减少PAH患者临床恶化事件的发生。因此，除PAH危险分层为低危的患者、老年患者和疑诊肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤病患者，危险分层为中危或高危的患者均推荐起始联合治疗。随着PAH靶向药物的种类增多，药费的显著减少及医保政策支持，我国CTD相关PAH患者接受联合治疗的比例显著增加，但起始接受联合治疗或接受充分强度联合治疗

表3PAH靶向药物的类型、推荐用法和不良反应

|药物|适应证|推荐用法(成人用法)|不良反应| |---|---|---|---| |内皮素受体拮抗剂|||| |波生坦|PAH|口服,62.5~125 mg,2次/d|转氨酶升高、外周水肿、贫| |安立生坦|PAH|口服,5~10 mg,1次/d|头痛、外周水肿、贫血| |马昔腾坦|PAH|口服,10 mg,1次/d|贫血| |前列环素类似物|||| |伊洛前列素|PAH|雾化吸入,每次10~20 μg,每日吸入6~9次,需特殊雾化装置| 面部潮红、低血压、咳嗽、 实蒲 | |曲前列尼尔|PAH| 需滴定,皮下输注和静脉持续泵入;起始1.25ng·kg·min-， 可逐渐增至20~40ng·kg·min-i | 注射部位疼痛、头痛、消化 道症状 | |贝前列素|暂无|口服,40~120 μg,4次/d|头痛、面色潮红| |前列环素受体激动剂|||| |司来帕格|PAH| 需滴定，口服;200 μg,2次/d,每周增加200μg至耐受剂量， 最大剂量1600μg，2次/d |头痛、消化道症状、下颌疼| |5型磷酸二酯酶抑制剂|||| |西地那非|暂无|口服,20~80 mg,3次/d| 面部潮红、视觉障碍 潮热、肌痛 | |他达那非|暂无|口服,10~40 mg,1次/d| 面部潮红、视觉障碍 潮热、肌痛 | |伐地那非|暂无|口服,5~10 mg,2次/d|潮热、肌痛| |鸟甘酸环化酶激动剂|||| |利奥西呱|PAH和CTEPH| 需滴定，口服，1mg,3次/d起始，每2周增加1次,每次增加 0.5mg，逐渐增量至最大可耐受剂量，最大剂量2.5mg，3次/d |低血压、消化道症状、头痛|

注：PAH为第一大类肺动脉高压；CTEPH为慢性血栓栓塞性肺动脉高压

的患者比例仍非常低。

经充分联合PAH靶向药物治疗（至少使用过包括静脉或皮下前列环素类药物在内的联合治疗）仍不佳者，可考虑肺移植或心肺联合移植术[84]CTD相关PAH患者可以接受器官移植术。有研究显示，SSc相关PAH患者与IPAH患者器官移植后预后相当[5。但由于CTD相关PAH患者大部分长期应用激素和免疫抑制剂，往往处于免疫功能耐受状态，器官移植围术期及术后机会性感染风险显著增加，需加强监测。

问题9：如何开展CTD相关PAH患者的规范化管理

推荐意见9：规律随诊有助于CTD相关PAH的病情控制及改善预后，建议CTD相关PAH患者转诊至CTD相关PAH诊治中心随诊管理 ${\bf(9.48\pm$ 0.74）分]

CTD相关PAH是高危状态，应规律随诊，遵瞩服药，对患者进行疾病相关知识的教育。随诊应由风湿免疫科、心内科、呼吸科等多个专业的医务人员共同参与完成。

1.随诊目的：旨在评判疗效，以实现最短时间内的双重达标。

2.随诊频率：需根据患者特点（性别、年龄）、CTD相关PAH临床分型、PAH分级、合并症（肺部感染、ILD、心功能不全)酌情调整。总之，随诊间隔在CTD或PAH病情活动（初治或复发)或免疫抑制治疗尚未稳定时需每1\~3个月随访1次，此后根据治疗反应调整随诊间隔。通常在CTD病情缓解、PAH病情达标后可调整为每3\~6个月随访1次，当出现临床恶化或并发症时应随时就诊。

3.随诊评估：借助无创方法进行CTD和PAH评估。CTD：包括原发病活动度、脏器损害、并发症评估等。PAH：包括WHO心功能分级、6分钟步行距离、心肺运动试验（有条件的医院可进行）、BNP/NT-proBNP、超声心动图或心脏磁共振检查等，在病情加重原因未明或评估治疗是否达标时可考虑再次行RHC检查。风湿免疫科医师要坚决摒弃仅靠超声心动图估测的肺动脉压来判断PAH病情。

大多数CTD相关PAH患者同时应用多种药物，随诊过程中还需特别关注药物的相互作用及相关不良反应。如以三唑类抗真菌药物为典型代表的CYP3A家族同工酶4（CYP3A4）抑制剂和CYP2C9抑制剂，可能导致波生坦血药浓度显著升高而禁止联合应用。卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、

利福平等CYP3A4诱导剂，可能显著降低5型磷酸二酯酶抑制剂的血药浓度。

附录：我国CTD相关PAH诊治中心建设标准

一、科室基本标准

1.三级综合医院，卫生行政部门核准登记的风湿免度科。

2.开展CTD相关PAH临床诊疗工作2年以上，有独立的床位且年收治经RHC检查确诊的CTD相关PAH患者10例以上，能为CTD相关PAH患者提供紧急危重病情的求数治

3.具有固定的风湿免疫科CTD相关PAH专病门诊，随诊CTD相关PAH患者50例以上，能为此类患者提供持续的门诊服务。

4.与心内科、呼吸科和放射科协作，能完善右心导管（20例/年）、超声心动图、和/或心脏MRI检查，并对CTD相关PAH患者进行规范评估。

5.具有参加CTD相关PAH临床研究的意愿和经历。

6.具有丰富的教学培训经验，每年CTD相关PAH培训≥2次。

二、人员基本标准

1.三级医院，至少有3名风湿免疫科医护人员负责CTD相关PAH诊治工作，其中至少有1名副主任医师及以上职称医师，1名中级职称医师，1名研究助理（可为护士）。

2.三级医院，至少有2名心内科、呼吸科或放射科中级职称以上的医师负责CTD相关PAH患者的血流动力学和影像学评估。

共识专家组成员名单（按姓氏笔画排序）

王迁（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）：王言（哈尔滨医科大学第一附属医院风湿免疫科）；王怡宁（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院放射科）；王嫣（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；卢昕（中日友好医院风湿免疫科）；叶霜（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科）；田庄（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科）；田静（中南大学湘雅二医院风湿免疫科）；史晓飞（河南科技大学第一附属医院风湿免疫科）：朱平（空军军医大学西京医院风湿免疫科）；刘升云（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；刘永太（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科）；李梦涛（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；李鸿斌（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科)；李懿莎（中南大学湘雅医院风湿免疫科)；杨媛华（首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科）：吴婵媛（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；库尔班江·依麦提（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；张永锋（首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫

科）；张洪峰（大连医科大学第一附属医院风湿免疫科）；张娜（大津医科大学总医院风湿免疫科）；张晓（广东省人民医院风湿免疫科）；张榕（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）：郑毅（首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科）；赵久良（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；郝燕捷（北京大学第一医院风湿免疫科）：荆志成（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科）；柳志红（中国医学科学院阜外医院心内科）；段新旺（南昌大学第二附属医院风湿免疫科）；施春花（江西省人民医院风湿免疫科）；姜振宇（吉林大学第一附属医院风湿免疫科）；洪小平（深圳市人民医院风湿免疫科）；贾俊峰（空军军医大学西京医院风湿免疫科）：霍阳（广东省人民医院风湿免疫科）；霍若玫（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）；董馨（首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科）；程永静（北京医院风湿免疫科）；鲁芙爱（包头医学院第一附属医院风湿免疫科）：曾小峰（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）：雷云霞（厂东省人民医院风湿免疫科）；谭淳予（四川大学华西医院风湿免疫科）；翟振国（中日友好医院呼吸与危重症医学科）；熊长明（中国医学科学院阜外医院心内科）；薛静（浙江大学第二附属医院风湿免疫科）；魏蔚（大津医科大学总医院风湿免疫科）

兰山士仙山点

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读者·作者·编者

什么样的临床研究需要注册

目前，临床研究注册的要求是，前瞻性随机对照研究必须在研究开始前注册，观察性研究目前尚无统一要求，但有需要注册的趋势。该规定自2004年开始实行，但我国学者在临床研究注册方面的意识较薄弱，须进一步加强。国际认可的临床研究注册网站均为免费注册，美国、澳大利亚、英国、日本及中国均有国际认可的注册网站。

WHO国际临床试验注册平台一级注册机构：澳大利亚-新西兰注册中心（ANCTR）、中国临床试验注册中心（ChiCTR）、印度临床试验注册中心（CTRIndia）、英国ISRCTN、伊朗临床试验注册中心（IranCTR）、斯里兰卡临床试验注册中心（SLCTR）、荷兰临床试验注册中心（NLCTR）、德国临床试验注册中心（GCTR）、日本临床试验注册协作网（JRCTR）、美国临床试验注册中心（ClinicalTrial.gov）泛非临床试验注册中心（PACTR）拉美临床试验注册中心（LACTR)等。

我国一级注册机构是中国临床试验注册中心（www.chictr.org）。2005年10月中国临床试验注册中心开始正式接受临床试验注册。要求：所有在人体中和采用取自人体的标本进行的研究，包括各种十预措施的疗效和安全性的有对照或无对照试验（如随机对照试验、病例-对照研究、队列研究及非对照研究）、预后研究、病因学研究以及包括各种诊断技术、试剂、设备的诊断性试验，均需注册并公告。中国临床试验注册中心为非营利机构，一律免费注册。具体的注册程序请登录我国的一级注册机构网站（http://www.chictr.org/cn/registry.aspx）见详细介绍。

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