“3P”路径诊断特发性肺动脉高压

“ 3P ”路径诊断特发性肺动脉高压

范粉灵1 张松林1 宋强1 谢学刚1 张瑜平1 霍晓薇1 邹余粮2 1西安交通大学第一附属医院肺动脉高压多学科诊疗中心710061；西安交通大学第一 附属医院医务部710061 通信作者:范粉灵，Email: finny1115@126.com

【摘要】 近年来肺高血压越来越受到重视，其与多个学科数十种疾病相关。目前根据病因不同将肺高血压分为五大类，许多中心不同学科相继开展了肺高血压的分类诊断与治疗，然而分类诊断的准确率有待进一步提高。尤其是特发性肺动脉高压（IPAH），作为第一大类肺动脉高压的一个亚型，其诊断需排除所有其他类型肺高血压以及其他亚型肺动脉高压，是肺高血压诊断中的难点和重点。该文提出了“3P”诊断路径以确诊IPAH，以期提高临床上IPAH诊断的准确率。

【关键词】 高血压，肺性；诊断

基金项目：西安交通大学医学院第一附属医院临床研究项目（XJTU1AF‑CRF‑2019‑010）

Diagnosis of idiopathic pulmonary arterial hypertension by "3P" algorithm

Fan Fenling 1 , Zhang Songlin 1 , Song Qiang 1 , Xie Xuegang 1 , Zhang Yuping 1 , Huo Xiaowei 1 , Zou Yuliang 2 1 MDT‑PH Center, First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710061, China; 2 Office of Medical Affairs, First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710061, China Corresponding author: Fan Fenling,Email: finny1115@126.com

作为人体循环的另一半，近年来肺循环越来越受到关注，肺循环的高血压——肺高血压，与机体其他生理系统密切关联，涉及多个学科多种疾病，是多学科分布疾病的典范，是临床上的重要话题。肺高血压的正确诊断是精准治疗的必要条件。然而，目前肺动脉高压的诊断水平参差不齐，尤其是特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonaryhypertension，IPAH），其没有明确的病因，诊断更多依靠排除法，需排除所有肺动脉高压相关疾病和因素，是肺高血压特别是肺动脉高压诊断中的重点和难点，只有通过多学科诊疗中心，才能做出正确的IPAH的诊断。

一、IPAH与“3P”路径的概念及意义

IPAH 是排除所有引起肺动脉高压的继发性因素后，原因不明的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增加和肺动脉压力升高，在静息状态下右心导管检查肺动脉平均压力（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥ $25\ \mathrm{mmHg}$ （ $1\ \mathrm{mmHg}{=}0.133\ \mathrm{kPa})$ ），同时肺毛细血管嵌顿压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP） ${<}15~\mathrm{mmHg}$ 、 $\mathrm{PVNR}{>}3$ wood 单位，最终可导致右心功能不全甚至死亡。早

在1951年其首次由美国学者Dresdale提出［1］，与遗传性肺动脉高压（heritable PAH，HPAH）统称为原发性肺动脉高压。之后随着对该疾病认识的深入，尤其是伴随着基因诊断学的发展，将有家族致病基因突变或携带者称为HPAH，而可能与某些基因相关的散在病例或尚未发现潜在致病基因且排除其他原因所致的肺动脉高压则称为IPAH。

值得注意的是，诊断IPAH 需要排除其他类型肺高血压及其他亚型的肺动脉高压，需要一个系统精细的流程和规范的路径，更需要多学科共同做出诊断。因此，目前临床上做出的IPAH 诊断值得商榷，有些中心因条件和经验所限将自身未查出原因的肺动脉高压轻易诊断为IPAH，而在其他中心则可能进一步明确病因而诊断为其他亚型的肺动脉高压。而某一阶段做出的IPAH，随着二次打击因素出现、经过长时间随访以及PAH 基因诊断学的发展等，也可能明确病而诊断为其他亚型的肺动脉高压。究其原因，我们认为当前缺乏明确诊断IPAH 的规范化流程与方法。作为我国大型综合医院中最早成立肺动脉高压多学科中心的机构之一，根据目前国际指南推荐的肺动脉高压诊断流程，结合我

们中心的经验，概括出“3P”临床诊断路径，将IPAH 的诊断概括为3个阶段：第1 阶段为可能（possible）IPAH 诊断阶段，第2 阶段为很可能（probably）IPAH 诊断阶段，第3 阶段为真正（pure）IPAH 诊断阶段；并在诊断后患者的中长期随访中动态应用和理解“3P”路径，以期提高IPAH 诊断的准确率。

二、IPAH的流行病学与病因学

IPAH 的流行病学存在地区和民族差异，也存在性别和年龄差异。法国的流行病学调查显示2002年10月至2003年10月PAH 的患病率为15人/百万，其中 $39.2\%$ 为IPAH。2005年苏格兰的一项资料显示，IPAH 的发病率为7.6人100 万，而患病率为26人/百万［2］。目前我国尚缺乏有关IPAH 发病率的报道。IPAH 以年轻成年女性多见，20 世纪80年代美国国立卫生研究院（NIH）注册研究显示，IPAH患者平均年龄36岁，其中女性患者占 $63\%^{[3]}$ 。近年来美国和欧洲（包括法国、西班牙和英国）的多项更大规模的注册研究结果进一步证实IPAH女性多发，比例高达 $60\%\sim80\%$ ，但平均年龄较NIH 注册研究大10\~20岁［4‑7］，提示其流行病学特征发生了改变。尽管在西方IPAH 的发病年龄有逐渐增大的趋势，但中国的研究显示IPAH 患者的平均发病年龄为30\~39岁［8］。近年来的资料也显示IPAH 的发病率总体来说并不高，其患病率约（5\~20）人/百万，年患病率为（1.0\~3.3）人/百万［9‑12］。故在2018年国家卫生健康委员会等5 部门联合制定了《第一批罕见病目录》，将IPAH 收录入罕见病行列。

IPAH 的病因不明，目前认为与许多心血管疾病一样其发病也是在遗传基因敏感基础上许多后天因素综合作用的结果［13］。患者在出生前可能就存在了某些致病基因、母体因素以及胎盘影响等，从而影响胎儿时期肺血管发育发展的编程过程，出生时就潜在一些表观基因机制和发生发展损伤机制，出生后随着不同程度有害环境因素的暴露，如免疫、感染、药物毒物作用、空气饮食成分、血流改变、血管剪切力增加等，进一步导致不同程度的肺血管损伤，某些患者在成年甚至儿童时期即出现肺动脉高压病理生理改变及临床表现。

IPAH 相关的敏感基因报道最多的是骨形成蛋白受体2（bone morphogenetic protein receptor2，BMPR2）基因，BMPR2 与HPAH 相关。2012年Liu 等［14］研究显示在中国 $14.5\%$ 的IPAH 患者也存在BMPR2 基因异常，该结果与2011年Pfarr 等［15］国外学者研究发现 $14.4\%$ 的IPAH 的患者存在BMPR2 基因异常一致。BMPR2 基因是β 转换生长因子家族中的一员，其主要参与间质细胞和上皮细胞的生长、分化和凋亡过程，在介导损伤应答中起关键作用，而BMPR基因突变可使血管稳定性降低，导致肺动脉压升高。其他与IPAH 发病有关的基因包括5‑羟色胺载体（serotonintransporter，SERT）基因、活化素受体样激酶1，6（activinreceptor‑like kinase l，6，ALK1‑6）基因、小窝蛋白‑1（caveolin‑1，CAV‑1）基因等。后天因素中，近年来报道

较多的是免疫因素，新近研究显示肺动脉高压患者中自身免疫性甲状腺疾病的发病率达 $49\%$ ，并且在 $30\%$ 的患者中检测出抗甲状腺抗体［16‑17］。此外，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、右芬氟拉明等食欲抑制剂也是两种公认的IPAH 危险因素，可卡因、抗癌剂、雌激素治疗及避孕药也有可能与IPAH的发病有关。

因此，目前认为IPAH 是一类在遗传敏感基因基础上，由表观遗传因素、细胞代谢及DNA 损伤等引起的遗传病理学改变。在先天基因多样性或突变、性别的敏感性基础上，不同生长阶段的危险因素，如宫内感染、缺氧、药物或毒物作用，甚至病原体、血管应激力或剪切力等，均可作为重要的触发因素——“扳机”，在免疫及相关危险因素暴露下，在不同的生命阶段发病［18‑19］。

三、IPAH 诊断“3P”路径的内容及实施

由病因学可见，IPAH 不只是先天性基因或母体因素导致，更与宫内或出生后相关危险因素有关，即使发病时没能或难以识别，但仍可能存在一些潜在因素［13］。而作为第一大类肺动脉高压，动脉性肺动脉高压中的一个亚类，IPAH的诊断是一种“排除诊断”，是在现有的诊断方法下排除所有可能导致肺动脉高压的因素和病因，甚至基于基因测查的结果排除HPAH，才能做出IPAH 的诊断。掌握了IPAH的诊断思路，相当于掌握了所有肺动脉高压的诊断思路。即使明确了IPAH 的诊断，也仅限于该中心、该阶段对本次发病的诊断，随着环境因素的暴露、阳性生物标记物的出现、新基因的发现以及检测手段的进步，一些IPAH 患者很可能修正诊断为其他类型的肺动脉高压。可见IPAH 无明确病因，缺乏特异性临床表现和诊断方法，诊断主要依赖于层层排除肺动脉高压相关疾病或病因，涉及多个学科多种疾病，又与许多相关高危因素存在千丝万缕的联系，明确诊断IPAH，好似抽丝剥茧或剥洋葱皮，IPAH 是存在于核心的茧或洋葱的核心（图1）。明确诊断IPAH甚至对专业肺动脉高压中心来说也是一个较大的挑战。我们中心根据目前国际指南推荐的肺动脉高压的诊断流程及我们中心临床诊断思维，提出了诊断IPAH的“3P”路径。

 图1 特发性肺动脉高压（IPAH）诊断与排除示意图

IPAH：特发性肺动脉高压，MDS：骨髓增生异常综合征，代谢病：代谢性疾病，先心病：先天性心脏病，瓣膜病：心脏瓣膜病，SLE：系统性红斑狼疮，COPD：慢性阻塞性肺疾病

1. 可能（possible）IPAH 诊断阶段（图2）：首先从右心导管检查确诊的肺高血压患者中分辨出第一大类肺动脉高压。IPAH 缺乏特异的临床表现和诊断方法，诊断主要依赖于排除肺动脉高压相关疾病或病因。排除具体流程：1）第1 步排除：对于通过临床症状、体征及病史采集不能排除肺动脉压力升高的患者，将超声心动图作为一线的无创辅助诊断检查，根据超声心动图测得的右心室/左心室基底部直径比值、右心房和右心室大小、右心室流出道加速时间和/或收缩中期凹陷、三尖瓣反流、三尖瓣环位移、下腔静脉吸气塌陷率等，中度甚至高度提示肺高血压者，先通过病史、体格检查、心电图、血气分析、胸部CT、包括 $\mathrm{CO}_{2}$ 肺弥散量等肺功能检查，排除肺部疾病或左心疾病。2）第2 步排除：排除第二大类左心疾病相关的肺高血压以及第三大类肺部疾病或低氧相关肺高血压后，仍原因不明的患者，考虑行高分辨率CT 检查，以排除纵隔病变和其他原因导致的肺动脉外压内生性病变，同时行肺动脉CT 血管造影（CTPA）和/或肺通气/血流灌注或肺灌注扫描，以排查第四大类肺高血压——肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压，尤其是其中最常见的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）。（3）第3 步排除：经上述排除第四大类肺动脉阻塞导致的肺高血压，经右心导管检查明确诊断为肺高血压，符合毛细血管前肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）者［即海平面水平静息状态下 $\mathrm{mAP}{\geqslant}25~\mathrm{mm}\mathrm{Hg}$ ，PCWP 或左心室舒张末期压力（LVEDP）<15 mmHg，同时PVR>3 wood 单位，心排血量（CO）正常或减少］，提出可能（possible）IPAH 的诊断，然后进入下一阶段。

（possible）IPAH的患者，应进一步行血液生化、炎症指标、免疫、自身抗体、甲状腺功能、HIV 甚至药物毒物检测，以排查第一大类肺动脉高压中的其他亚型。必要时可行腹部超声以筛查肝门静脉高压。如仍未找到明确原因，应进一步考虑其他罕见病因，如肺毛细血管瘤病（PCH）和/或肺静脉闭塞症（PVOD），通过家系采集、基因连锁分析和等位基因EIF2AK4突变等可以明确诊断。如仍未找到病因则可做出很可能（probably）IPAH的诊断。

3. 第3 阶段真正（pure）IPAH 诊断阶段（图3）：在IPAH 的病理遗传机制中，转化生长因子 $\upbeta\,(\,\mathrm{TNF}\,\upbeta$ ）家族起着重要的作用，该基因家族影响肺血管形成的完整性。目前研究显示 $75\%$ 的HPAH 及 $25\%$ 的散发肺动脉高压患者存在杂合BMPR2 基因突变。BMPR2 基因是转换生长因子家族中的一员，通过参与间质细胞和上皮细胞的生长、分化和凋亡过程介导损伤应答，该基因突变可使血管稳定性降低，导致肺动脉压升高。对于同时患有遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者，还可检测出激活素受体样激酶1（ALK1）及内皮素基因突变，它们也属于TNFβ 家族。此外，近10 余年来随着检测方法的进步，又发现了一些新的杂合基因突变，如通过全外显子测序法在非BMPR2 突变的HPAP 患者体内发现了编码对酸碱度敏感的钾通道的KCNK3 基因及编码小窝蛋白的CAVl 基因突变。KCNK3 突变通过降低钾通道活性促进钙通道介导的血管收缩，引发肺动脉高压。CAV1 突变引发肺动脉高压的具体机制尚不明确，有研究显示可能与BMPR2 通路相关。小窝蛋白同时还能降低内皮一氧化氮合酶的活性，促使肺血管收缩、肺动脉压力升高。除此之外，还

 IPAH：特发性肺动脉高压，PAH：肺动脉高压，mPAP：平均肺动脉压力，PAWP：肺毛细血管嵌顿压，PVR：肺血管阻力 $1\ \mathrm{mmHg}{=}0.133\ \mathrm{kPa}$ 图2 “3P”路径第1阶段可能（possible）IPAH诊断流程图

![可能的（可能的(possible)IPAH? possible）IPAH？PAH特异性检查诊断 PAH特异性检查诊断[1]结缔组织病结缔组织病 先天性心脏病先天性心脏病 药物-毒物原因 药物‑毒物原因 门脉高压 门脉高压[21 [2]人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 血吸虫病血吸虫病 很可能的（很可能的（probable)IPAH? probable）IPAH?31 [3]遗传性肺毛细 遗传性肺毛细 特发性肺毛细 特发性肺毛细血管瘤病与 血管瘤病与 血管瘤病与血管瘤病与 肺静脉闭塞 肺静脉闭塞 肺静脉闭塞肺静脉闭塞 IPAH IPAH症 症基因测查基因测查 [4] [4]真正（真正(pure)IPAH? pure）IPAH? 遗传性肺动脉高压遗传性肺动脉高压 定期复查、长期随访 定期复查、长期随访](https://venus-llm-1258344701.cos-internal.ap-guangzhou.tencentcos.cn/userUpload/is-62e36cd9/2025-04-04/31d0cc45-e844-418f-870e-654087217086/31d0cc45-e844-418f-870e-654087217086.jpg?q-sign-algorithm=sha1&q-ak=AKID61g5D5fy1TjiRv84nEOHtFJ8gyzjCPL0&q-sign-time=1743761410%3B1743765010&q-key-time=1743761410%3B1743765010&q-header-list=host&q-url-param-list=&q-signature=01e45e44fddabedae956a64ce439b896d4d32047) IPAH：特发性肺动脉高压，PAH：肺动脉高压图3 “3P”路径第2阶段很可能（probably）、第3阶段真正（pure）IPAH诊断流程图

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利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参 考 文 献

有Endoglin、Smad8、SERT 等基因突变，但多数都与TNFβ 家族基因有关。对现有基因检测阳性者，进一步进行细致深入的家系采集和基因连锁分析，排除HPAH，从而最终做出真正（pure）IPAH 的诊断。

然而，尽管以上基因检测已经可以解释 $70\%{\sim}80\%$ 的家族性HPAH 的遗传病因，但却仅能解释 $10\%{\sim}20\%$ 的IPAH。2019年阜外医院团队发表了一个全新的致病基因BMP9 基因，该基因突变可以解释 $6.7\%$ 的中国IPAH 患者的病因［20］。剩余的部分很可能（probably）IPAH 患者，可能随着新的致病基因和疾病相关基因的发现［21‑22］，以及定期复查和长期随访而发现潜在的暴露因素或新暴露因素，遵循“3P”路径，注意与肺动脉高压相关的多种因素或疾病并存现象，再次排除第五大类肺动脉高压可能，必要时再次进行基因检测，进一步明确真正（pure）IPAH的诊断。

综上所述，IPAH 诊断是一个多学科系统的思维过程，即使经过规范的流程排除了其他肺高血压的相关疾病或病因，仍很难做出IPAH 的明确诊断，只是将很可能（probably）推进为真正（pure）IPAH，最终诊断需要基因诊断证实。但由于存在尚未发现的基因、不同时期不同中心基因检测结果存在差异等因素的影响，致使基因诊断率不高。因此，IPAH 诊断是一个动态过程，需要有经验的肺高血压多学科诊疗中心或多家中心长期随访，有针对性地进行相关基因诊断，才能做出真正（pure）IPAH的诊断。

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思考题（单选）

1. 特发性肺动脉高压属于哪一大类肺高血压？

A. 肺动脉高压 B.遗传性肺动脉高压 C.两者均是 D.两者均不是

2. 传统的原发性肺动脉高压包括？

A.特发性肺动脉高压B.遗传性肺动脉高压C.二者均是 D.二者均不是

3. 海平面水平，肺动脉高压右心导管检查的诊断标准包括？

A.肺动脉平均压力≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） B.肺毛细血管嵌顿压 ${<}15~\mathrm{mmHg}$ C.肺血管阻力>3 wood单位 D.以上均是

4.“3P”诊断路径包括？

A.可能（possible） B.很可能（probably）C.真正（pure） D.以上均是

5. 特发性肺动脉高压可能的基因突变包括？

A.骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）B.激活素受体样激酶1（ALK1） C.钾通道基因KCNK3 D.以上均是

答题方法详见插页

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