中国Richter转化诊疗指南（2025)

中国 Richter 转化诊疗指南(2025)

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组

通讯作者:李建勇,南京医科大学第一附属医院,江苏省人民医院血液科、淋巴瘤中心,南京210029,Email: lijianyonglm@126.com;赵维莅,上海血液学研究所,医学基因组学国家重点实验室,转化医学国家重大科技基础设施(上海),上海交通大学医学院附属瑞金医院,上海200025,Email: zhao. weili@yahoo.com;牛挺,四川大学华西医院血液内科,血液病研究所,生物治疗全国重点实验室和生物治疗协同创新中心,转化医学国家重大科技基础设施(四川),成都610041,Email: niuting@wchscu.cn

执笔:吴奕君、赵艾琳、朱华渊

【摘要】 Richter转化(Richter transformation, RT)是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤组织学转化为侵袭性淋巴瘤的严重事件,传统治疗手段效果有限,显著影响患者生存。近年来,新型靶向药物及免疫疗法的突破为RT治疗提供了新方向。为规范我国RT的诊断、治疗及全程管理,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组组织相关专家,基于临床实践与最新国际前沿进展,讨论并共同制订本指南。

DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20250818-00118

The guidelines for diagnosis and treatment of Richter transformation in China(2025)

Lymphoid Disease Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association

Corresponding author: Li Jianyong, Lymphoma Center, Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Province Hospital, Nanjing 210029, China, Email: lijianyonglm@126.com; Zhao Weili, Shanghai Institute of Hematology, State Key Laboratory of Medical Genomics, National Research Center for Translational Medicine at Shanghai, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China, Email: zhao. weili@yahoo.com; Niu Ting, Department of Hematology, Institute of Hematology, West China Hospital, Sichuan University, State Key Laboratory of Biotherapy, Collaborative Innovation Center of Biotherapy, National Facility for Translational Medicine (Sichuan), Chengdu 610041, China, Email: niuting@wchscu.cn

【Abstract】 Richter transformation (RT), a critical event characterized by the histological transformation of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma to aggressive lymphoma, is associated with limited efficiency of conventional therapies and worse patients' survival. Recent breakthroughs in novel targeted agents and immunotherapies have provided new therapeutic directions for RT. To standardize the diagnosis, treatment and comprehensive management of RT in China, the Lymphoid Disease Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association convened a panel of experts to develop this guideline based on clinical practice and the latest international advances.

DOI: 10.3760/cma.j.cn5511693-20250818-00118

Richter转化(Richter transformation, RT),又称 Richter综合征(Richter's syndrome, RS),是一种罕见的淋巴增殖性疾病进展形式,特指慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma, SLL)患者进展为侵袭性淋巴瘤,最常见向弥漫大B

细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)转化[1],少数转化为经典型霍奇金淋巴瘤(Classic Hodgkin lymphoma, cHL),罕见转化为浆母细胞白血病(淋巴瘤等少见情况。

Richter 转化的诊断标准与定义经历了重要的

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历史演变。1928年,Maurice Richter 首次报道了一例特殊病例,其病理学特征表现为淋巴结和肝脏中同时存在小淋巴细胞样细胞和大淋巴瘤细胞两种不同形态的组织学成分,骨髓以成熟小淋巴细胞浸润为主,而回肠病变则以大细胞淋巴瘤成分为,但当时尚未能阐明这两种成分的克隆相关性[2],这一开创性发现为后续研究奠定了基础。直至1964年,Lortholary 等通过对4例CLL病例(表现为发热、体重减轻、淋巴结肿大、肝脾肿大和/或淋巴细胞增多)的系统研究,首次正式提出了“Richter综合征”的命名[3]。这些病例均进展为高度恶性的淋巴瘤,其最具特征性的病理学改变是淋巴结组织中可见小淋巴细胞样肿瘤细胞与大淋巴瘤细胞的混合增殖模式。这些重要发现确立了Richter 综合征作为CLL/SLL特殊转化形式的基本概念框架。

面对 Richter 转化这一高侵袭性、预后极差事件,亟需建立规范化、个体化的诊疗路径,以提高早期识别能力、优化治疗策略、改善患者生存结局。为响应这一迫切需求,基于国内外最新研究成果和循证医学证据,结合我国临床实践现状与资源可及性,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组组织国内相关领域权威专家,共同制订《中国 Richter 转化诊疗指南(2025)》。

一、指南制订过程

(一)制订机构本指南由中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组发起。指南编制过程由四川大学华西医院中国循证医学中心、兰州大学健康数据科学研究院、中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元、中华医学会杂志社指南与标准研究中心、世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心共同提供方法学支持。

(二)制订方法本指南制订严格遵循《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》与《GIN Public Toolkit: patient and public involvement in guidelines》。同时,参考了世界卫生组织(WHO)的《WHO 指南制订手册》(WHO Handbook for Guideline Development),强调多学科协作、系统性证据检索、利益冲突透明管理和患者参与,以确保指南的适用性和公平性。此外,本指南采用GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)方法,对证据质量进行分级评估(从高到极低),并据此确定推荐强度(强

推荐或条件推荐),从而提升推荐意见的科学性和可靠性。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(http://www guidelines-registry.cn)完成中英文双语注册,注册号:IPGRP-2025CN1171。指南制订计划书见附件。

(三)范围与目的

本指南涵盖 Richter转化的流行病学特征、预防策略、诊断标准、治疗原则及预后评估。目标人群为血液系统疾病患者(尤其是慢性淋巴细胞白血病患者,Richter转化的高危人群)、Richter转化患者及其照护者,以及相关医疗专业人员。

(四)制订工作组

本指南工作组由来自全国23个省市43家单位专家组成,专业覆盖血液病学、病理学、肿瘤学、影像学、核医学、循证医学等多个领域。根据职责分成专家委员会、秘书组、证据收集与评价组,起草组。专家委员会指导确定指南范围、目标人群、临床问题,参与推荐意见共识投票。秘书组负责起草计划书、注册、收集临床问题、组织会议、记录过程、协调事务。证据收集与评价组负责证据的系统检索、筛选与评价。起草组负责指南撰写。

(五) 利益冲突声明

所有工作组成员均依据《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》的相关要求进行利益冲突评估。经评估确认所有成员均不存在与本指南相关的利益冲突。本指南未接受任何商业资金资助。

(六)临床问题的确定

本指南的临床问题遴选由3个步骤组成:(1)对Richter转化领域相关已发表的指南进行系统查找和阅读,在此基础上,结合对部分临床医师的调研和访谈结果,初步拟定临床问题。(2)通过在线问卷的形式,对初步拟定的临床问题进行重要性调研,邀请临床医师和患者补充重要但尚未纳入的问题,并以PICO原则的形式进行解构。(3)召开专家组会议,对临床问题调研结果和新增问题清单进行讨论,最终确定本指南所关注的临床问题。

(七)证据检索与筛选

系统检索 PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据、中国生物医学文献数据库(CBM)的中英文文献,检索词包括“Richter transformation”、“Richter's syndrome”、“Richter转化”等,纳入随机对照试验、队列研究、系统评价及指南等文献。同时补充检索世界卫生组织(World Health Organization, WHO)、国际指南协作网

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(Guidelines International Network, GIN)、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)、美国血液学会(American Society of Hematology, ASH)及中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)官网的RT 相关指南和规范,并对指南和文献引用的参考文献进行溯源。检索截止日期为2025年6月30日。证据评价组两名成员独立筛选文献,主要纳入Richter转化相关的指南、系统评价和和关键研究,并对筛选结果进行交叉核对。

(八)证据质量评价

本指南采用标准化工具对纳入的证据进行质量评价:系统评价/Meta 分析采用 AMSTAR 2(A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews, version 2),随机对照试验采用 Cochrane 偏倚风险评估工具 RoB 2(Version 2 of the Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials),观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle - Ottawa Scale)。并采用推荐意见分级的评估、制订及评价(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE)方法对证据质量与推荐强度进行分级,具体见表1。

|等级|定义| |---|---| |证据质量分级|| |高(A)|我们非常确信真实效应接近效应估计值| |高(A)|我们非常确信真实效应接近效应估计值| |中(B)|真实效应很可能接近效应估计值,但两者可能存在较大差异| |低(C)|真实效应可能与效应估计值大不相同| |极低(D)|对效应估计值的确信度极低| |推荐强度分级|| |强推荐(1)|干预的总体获益明确大于风险(或相反)| |弱推荐(2)|利弊权衡不确定或相近,建议在情境与偏好下权衡|

(九)推荐意见的形成

证据评价组基于检索到的证据,综合考虑患者偏好与价值观、干预措施的风险获益比等因素,起草初步的推荐意见及其依据。通过两轮德尔菲调研和一次专家共识会议,所有推荐意见均达成共识。

(十)更新计划

为保证指南的时效性和适用性,工作组将根据

Richter 转化领域的研究进展和新证据的出现,适时启动指南更新工作。更新过程将严格遵循既定的方法学框架和流程。

二、流行病学及发生率

RT 的发生机制仍未被阐述清楚,可能是CLL/SLL 克隆在遗传损伤累积、表观重塑和免疫微环境塌陷共同驱动下的一种恶性演进过程[4]。RT 发生率受多种因素影响,包括患者群体异质性、诊断方法、临床特点及随访时间等。RT 可发生于CLL/SLL 的任何病阶段,从CLL/SLL 诊断到RT发病的中位时间约为2至4年。免疫化疗时代开展的多项CLL/SLL 大型临床试验(中位随访时间为4~6年)报道的RT发生率为0.4%~10.7%[5-11],其中,一项国内研究报道了10.7%(16/149)的RT发生率10。在靶向治疗时代,不同的临床试验和回顾性研究显示,接受伊布替尼(Ibrutinib)初治或经治疗治疗的CLL/SLL 患者中,RT 发生率为3%~7%[12-15]。一项国外研究显示,不排除治疗前既存的转化,维奈克拉(Venetoclax)治疗CLL/SLL 后的RT 发生率为25.4%(17/67)[16]。在排除了既存转化的另一项研究中显示,RT 发生率为5.5%(5/91)[17]。然而,根据目前的临床试验数据,CLL/SLL 治疗方式的选择与Richter转化风险并不相关,但转化前的治疗方案及治疗线数会影响患者预后[18]。综上所述,RT 发生率受多种因素影响,文献报道存在显著差异,总体发生率为1%~10%,且暂无明确证据发现其与CLL/SLL 治疗选择相关。

三、诊断、鉴别诊断、危险因素及预期预后

(一)临床症状及影像学表现

推荐意见1:对于临床疑似 Richter转化的CLL/SLL患者,推荐采用PET/CT进行初始影像学评估,以识别转化病灶并指导后续活检部位的选择(证据等级:B,推荐强度:强推荐)。

CLL/SLL 患者若迅速出现全身症状(如新出现的B症状:发热、盗汗、体重下降)、体力下降、淋巴结迅速肿大(直径≥3cm)、结外受累、血细胞减少、乳酸脱氢酶(LDH)升高(>正常上限值1.5倍)、高钙血症等表现,需要怀疑是否存在Richter转化[9-10,19-23]。

对于临床表现怀疑发生RT的患者,需进一步行影像学检查,以识别RT受累部位。PET/CT是首选检查方式,可以通过病灶的高代谢活性来反映CLL/SLL是否向侵袭性淋巴瘤转化。其中,最大

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标准化摄取值(SUVmax)是关键的量化诊断指标。当SUVmax阈值设置为5.0时,其敏感度达91%且阴性预测值高达97%,可作为初筛阈值排除低风险患者。然而,该阈值的阳性预测值仅53%,需进一步结合组织学确认[24]。当SUVmax≥10.0时,诊断特异性显著提升至95%,敏感度91%,且独立预示不良预后[25]。当PET-CT 显示SUVmax<5时,RT可能性较低,此时可优先考虑其他解释。

(二)病理诊断

推荐意见2:RT的确诊需要通过获取足量肿瘤组织(首选手术切除活检,次选多点穿刺)进行综合性病理评估,推荐进行克隆同源性分析以区分克隆相关与克隆无关型RT,以指导临床选择治疗策略和评估预后(证据等级:B,推荐强度:强推荐)。

RT的精准诊断依赖于获取足量肿瘤组织进行综合性病理评估,包括细胞形态学、免疫组化、EB病毒(EBV)检查、流式细胞术、荧光原位杂交(FISH)、免疫球蛋白基因重排鉴定测序及二代基因测序等。手术切除活检是金标准,可完整保留组织结构以识别转化区域特征;若无法手术,则需通过穿刺获取多条完整组织(推荐尽可能采用粗针多点穿刺),以提高阳性率,并推荐针对PET-CT高代谢灶(SUVmax>5)取样。另外,对于RT患者,转化可能仅发生于局部病灶(如单个淋巴结或结外部位),并非全身同步转化,因此活检部位的选择直接影响诊断准确性。如果可能,尽量对高SUVmax、新发或迅速增大的病灶进行取检,以规避假阴性风险和提高检出率[26-28]。

组织病理学上,DLBCL-RT 主要表现为DLBCL 的形态特点,其诊断核心要求为:在连续切片中观察到成片分布、核仁显著的转化大细胞形成融合性区域,且几乎无残留的典型CLL/SLL小细胞浸润,符合DLBCL的侵袭性生长模式。诊断时需重点鉴别加速期CLL/SLL:1)组织学侵袭型:虽存在扩大、明显/融合增殖中心(直径>10×20倍镜视野)或高增殖活性(增殖中心 Ki-67>40%或每个增殖中心>2.4个有丝分裂象),但增殖中心内为形态呈中等大小的幼淋巴细胞和副免疫母细胞,而非单一性大细胞片状浸润,亦缺乏成片融合的大细胞区域;2)幼淋巴细胞进展型:外周血或骨髓幼稚淋巴细胞比例增加(≥15%),通常伴有TP53异常,且排除套细胞淋巴瘤。加速期CLL/SLL提示肿瘤生物学行为进展,但未达到RT诊断阈值,部分可能属于CLL/SLL与Richter转化的中间状态。对于罕见经典型霍奇金变异型RT(cHL-RT),其特征为

HRS样细胞(Hodgkin Reed/Sternberg-like cells)散在分布于由T细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞组成的炎症背景中。

DLBCL-RT 表达 CD20、CD79a、CD19、CD22等广谱B细胞标记,绝大多数为生发中心后免疫表型(表达MUM1/IRF4),仅少数病例呈生发中心亚型(表达CD10和BCL6)。CD5和CD23表达可减弱至阴性,增殖标志物 Ki-67在转化大细胞中常呈高表达,EBV常阴性。cHL-RT 大细胞表达PAX5和CD30,CD15表达不定,常不表达LCA/CD45和CD20,EBV阳性或阴性。对于怀疑RT的患者,免疫组化检测组合推荐包括B细胞标记(CD20、CD79a、CD19、CD22、PAX5、OCT2、BOB1)、CD10、BCL6、MUM1/IRF4、C-MYC、BCL2、CD21、CD3、CD5、CD23、LEF1、CD30、CD15、P53、Cyclin D1和Ki-67等。同时需检测EBV状态。所有标记必须针对形态学明确的“成片大细胞区域”或HRS样细胞仔细判读,并同步对比残留CLL/SLL区域的表达差异。值得一提的是,RT病理诊断仍有较高误判率(18%)[29],因此推荐由经验丰富的病理医师进行综合判读。

大多数cHL-RT 病例与原始的CLL/SLL克隆无关[30],而DLBCL-RT大部分与原始的CLL/SLL克隆相关。因此,诊断需包含克隆同源性分析,以明确Richter转化后的淋巴瘤是否起源于转化前的CLL/SLL克隆,该结果直接指导治疗决策并具有重要的预后价值。标准检测需同步比对初诊CLL/SLL样本(外周血/骨髓/淋巴结)与转化灶活检组织的免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因重排序列,根据相似度判定为克隆相关型RT或克隆无关型RT。克隆相关型DLBCL-RT具有高度侵袭性生物学行为,高频伴随TP53/NOTCH1/EGR2突变及CD5/CD23表达丢失;克隆无关型DLBCL-RT的IGHV重排模式与转化前CLL/SLL克隆无关联,预后相似于原发(De novo)DLBCL,对RCHOP方案可能敏感[31-32]。FISH检测是辅助诊断RT的重要分子遗传学方法之一,可帮助鉴别克隆演变和预后评估(如MYC重排)[33]。总之,RT诊断需整合临床特征、PET-CT、病理学活检及分子遗传学检测等综合判断。

(三) 鉴别诊断

推荐意见3:诊断RT时需进行系统性鉴别诊断,重点鉴别加速期CLL/SLL、原发霍奇金淋巴瘤、克隆无关DLBCL及BTK抑制剂相关假性转化等;鉴别诊断需依据克隆同源性分析结果(证据等级:

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C,推荐强度:强推荐)。

RT 的鉴别诊断须重点区分以下疾病:(1)伴扩大、融合增殖中心或高增殖活性的加速期 CLL/SLL:根据病理 HE 形态学特征鉴别,详见病理诊断部分。(2)原发(De novo)DLBCL:同源克隆鉴定未见既往 CLL/SLL克隆相同的IGHV重排序列,通常不携带 CLL/SLL相关遗传学异常(RT-DLBCL常出现复杂核型),免疫表型上 CD5/CD23常表达阴性,但原发 DLBCL可表达CD5,鉴别的关键是寻找病灶内是否存在CLL/SLL成分,或外周血、骨髓是否有CLL/SLL,或既往是否有CLL/SLL病史。(3)伴有HRS样细胞的CLL/SLL:少数未发生转化的CLL/SLL病例中,也可见散在HRS样细胞(EBV阳性或阳性),但其分布于CLL/SLL的瘤细胞中,而无cHL诊断所需的微环境[34-35]。(4)原发cHL:因为大多数cHL-RT与原始的CLL/SLL克隆无关,因此同源克隆鉴定分析对区分两者意义不大,鉴别要点在于组织中是否存在CLL/SLL表型(CD5+/CD23+)的小B淋巴细胞,或外周血、骨髓是否有CLL/SLL,或结合病史等鉴别;(4)BTK抑制剂(BTKi)停药期间出现的假性Richter转化:恢复BTKi治疗后临床和病理学表现消退为CLL/SLL[36];(5)部分cHL型和DLBCL型的RT病例是由于潜在的免疫缺陷/失调所致,大多发生在CLL/SLL的(联合)化疗之后。这些病例通常与原始CLL/SLL克隆无关且EBV阳性,应将其诊断为医源性环境中与免疫缺陷/失调相关的B淋巴细胞增殖性疾病和淋巴瘤。此外,还应与其他惰性淋巴瘤,如滤泡性淋巴瘤等的侵袭性转化鉴别。

(四)危险因素

推荐意见4:建议对CLL/SLL患者进行RT发生风险分层,以识别高危患者并加强监测(证据等级:C,推荐强度:强推荐)。

CLL/SLL 患者发生 RT 的高危人群特征及风险因素: ①60岁以上男性[19]; ②Binet 分期 B/C 期[37]; ③分子遗传学特征[5,10,20-22,37-39]; TP53 缺失/突变、NOTCH1 突变、EGR2 突变、CDKN2A 缺失、MYC 基因异常扩增/重排、复杂核型(≥3种染色体异常; 核型复杂性越高, 风险越大)、未突变 IGHV (尤其未突变 IGHV4-39/IGHD6-13/IGHJ5 基因重排)、11q 缺失; ④免疫标志[5,10,21-22]; CD38 高表达、ZAP-70 阳性; ⑤其他临床特征[9,23,40-41]; 大包块病灶(直径>5cm)、血清胸苷激酶(TK)水平增高、LDH 进行性升高及高钙血症等。一项研究根据染色体核型、IGHV 突变状态及 TP53 突变将 RT 发生风险进行三级分层(表 2)[37]。

(五) 预期预后

推荐意见5: 推荐综合评估患者体能状态(ECOG评分)、肿瘤负荷(如LDH水平、大包块)、CLL/SLL治疗反应及TP53等分子遗传学异常,以辅助临床进行RT患者的预后判断与治疗选择(证据等级:C,推荐强度:强推荐)。

Richter 转化患者的预后受多种因素影响,包括患者基线特征、疾病负荷、治疗反应及分子遗传学异常等。体能状态较差(ECOG评分>1)[9]及既往接受过CLL/SLL治疗(≥2个既往治疗线数)[9]往往提示更差的生存结局。疾病相关因素如高肿瘤负荷(肿瘤直径>5cm[9]、LDH≥1.5倍正常上限[9]、低血红蛋白[42]/血小板(<100×10$^{9}$/L)[43]、高FDG-PET 代谢肿瘤体积(TMTV>1200 cm$^{3}$)[44]以及治疗反应不佳[42]均与预后不良显著相关。此外,分子层面特征(如TP53突变)是独立高危因素,可导致治疗耐药和生存期缩短[43]。推荐二代基因测需及特定突变检测用于阐明RT预后。总之,综合评估这些指标有助于风险分层并指导个体化治疗选择。

|风险等级|风险特征|RT 风险比(HR)| |---|---|---| |低风险|突变型 IGHV(存在突变)8.无复杂核型(CK)8.无TP53异常|基线(HR=1.0)| |中风险|满足以下任一条:未突变型 IGHVdel (11q)TP53异常Binet 分期 B-C 期满足以下任一条:高复杂核型(高CK)(≥5种染色体异常)CK2(含主要结构异常:不平衡易位/染色体添加/插入/重复/环状/双着丝粒/标记染色体)|HR=3.4| |高风险|4.高复杂核型(高CK)(≥5种染色体异常)CK2(含主要结构异常:不平衡易位/染色体添加/插入/重复/环状/双着丝粒/标记染色体)|HR=9.2|

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三、治疗

(一) 治疗前评估

推荐意见6:在RT治疗前,应对患者进行全面评估,推荐参考侵袭性淋巴瘤的标准流程,包括全身PET-CT(或增强CT)和克隆同源性分析,以指导治疗决策和预后判断(证据等级:C,推荐强度:强推荐)。

治疗前应对患者进行全面评估,可参考侵袭性淋巴瘤的标准流程,包括病史和体格检查、体能状态、常规检验(血常规、生化、LDH、血清β2-MG及M蛋白等)、影像学检查(优先推荐全身PET-CT,次选颈、胸、腹部、盆腔增强CT)、心电图、心脏彩超、感染相关检查(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒等)、骨髓检查(细胞形态学、活检病理及流式细胞学)、染色体核型分析、同源克隆鉴定分析(BCR克隆重排测序、二代基因测序或毛细管电泳法基因重排检测)等。必要时检测 del (13q)、+12、del (11q)、del (17p), TP53、IGHV、CDKN2A/B、MGA、MYC等基因情况。

(二) DLBCL-RT

确诊RT后需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案,其中最常见的组织转化类型为DLBCL。对于克隆无关的DLBCL,则参照DLBCL标准处理流程进行治疗。除了推荐参加临床试验,克隆相关的DLBCL或不明克隆起源RT的治疗方案可参考如下选择:

推荐意见7:传统免疫化疗可作为克隆相关RT的治疗选择,但疗效有限,更适用于无法获得新药或克隆无关型患者(证据等级:C,推荐强度:弱推荐)。

(1) 免疫化疗方案:基于蔥环类药物的 R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺/阿霉素/长春新碱/泼尼松)或R-EPOCH方案(利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素)[45-46]。其他免疫化疗方案包括 R-HyperCVAD(A方案)、奥法木单抗 (Ofatumumab) + CHOP[47] 等。

推荐意见8:对于克隆相关的DLBCL-RT,维奈克拉联合R-CHOP(VR-CHOP)方案可作为治疗选择(证据等级:C,推荐强度:弱推荐)。

(2) BCL-2 抑制剂:单药维奈克拉的I期临床试验提示疗效有限(7例中3例PR,中位PFS仅1个月)[48],而联合免疫化疗方案显著提升疗效。维奈克拉(400mg,周期1第22-27天$\rightarrow$后续周期第1-10

天)联合 R-DA-EPOCH 的 II 期试验显示 CR 率 50%、ORR 62%, 中位 PFS 10.1 个月、OS 19.6 个月, 但血液学毒性显著(≥3级中性粒细胞减少 65%, 发热性中性粒细胞减少 38%, 血小板减少 50%)[49]。后续维奈克拉联合 R-CHOP(强制 G-CSF 支持)的 II 期临床试验显示同等疗效, 且血液毒性更低。最近的一项多中心回顾性分析评估了以维奈克拉为基础的方案(V+BTKi, n=28; VR-CHOP, n=13; V+强化化疗, n=21), 其中 VR-CHOP 方案获益明显, ORR 为 54%, CR 为 46%, 中位 PFS 14.9 个月、OS 未达到[50]。在整个队列中, del(17p)或 TP53 突变 CLL/SLL 患者与较低的 CR 率相关。基于上述证据, VR-CHOP 方案因其疗效与较好的安全性, 被推荐作为目前 DLBCL-RT 的治疗方案选择之一。

推荐意见9:泽布替尼或新型非共价BTK 抑制剂匹妥布替尼可作为治疗选择,尤其对于不适合强化疗或特定靶点的患者,但鼓励将其与化疗或其他新药联合应用以提高疗效(证据等级:B,推荐强度:强推荐)。

(3) BTK 抑制剂: BTKi 通过阻断 B 细胞受体信号通路在 RT 治疗中展现治疗潜力。Richter 转化不是一个孤立事件,而是 CLL/SLL 克隆在持续抗原刺激和基因突变积累下恶性演进的结果。这个演进过程度依赖于 BCR 信号——直接驱动CLL/SLL 细胞增殖的作用,而不需要共刺激信号[51]。伊布替尼作为首个共价 BTK 抑制剂(cBTKi),单药治疗RT的回顾性研究显示4例患者中1例CR、2例PR,中位缓解持续时间(DoR)仅6.1个月(95% CI: 2.8~10.8个月),提示疗效短暂[52]。第二代 cBTKi 阿可替尼(Acalabrutinib)的I/II 期临床试验中,25例RT患者ORR为40%(CR为2例,PR为8例),中位DoR为6.2个月(95% CI: 0.3~14.8个月),PFS 3.2个月,且既往接受伊布替尼治疗的患者应答率显著降低(3/12)[53]。泽布替尼(Zanubrutinib)表现更优,在I/II期临床试验中的13例RT患者ORR达61.5%,CR达15.4%,中位PFS为17.3个月,为目前共价BTK 抑制剂单药最长生存数据[54]。然而,共价BTK 抑制剂的临床试验入组例数相对有限,疗效和安全性仍需更大样本量的试验进一步验证。

作为新一代的BTK 抑制剂,匹妥布替尼(Pirtobrutinib,非共价BTK 抑制剂,ncBTKi)在BRUIN试验的大样本RT队列(n=82,90%既往接受过靶向治疗)中仍实现了ORR 50%和CR 13%,

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且安全性良好,结果代表性强[55]。Nemtabrutinib 是一种选择性较低的 ncBTKi,在 I/II 期 BELLWAVE-001 研究中,6 例 RT 想者接受 Nemtabrutinib 单药治疗,仅 1 例达到 PR[56]。基于上述证据,泽布替尼和匹妥布替尼可作为 RT 优先选择的单药 BTKi。然而,所有单药方案均面临缓解持续时间短的局限,需积极联合免疫化疗或新型疗法,匹妥布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗的联合方案正在临床验证中(NCT05536349),其结果值得期待。

推荐意见10:不推荐常规使用PI3K抑制剂单药或联合方案治疗RT。PI3K抑制剂联合 BCL-2抑制剂(如度维利塞+维奈克拉)等方案显示出初步潜力,但仅限于临床试验或特殊情况下考虑(证据等级:D,推荐强度:弱推荐)。

(4)PI3K 抑制剂:基于患者来源的RT异种移植模型证实 P3K 与 BCL-2 双靶向治疗具有协同增效作用[57]。在 I/II 期临床试验中,9例RT患者接受 PI3K 抑制剂度维利塞(Duvelisib)联合维奈克拉治疗,3例(33.3%)获得CR,1例序贯异基因造血干细胞移植后持续缓解>2年[58]。另一PI3K 抑制剂厄利塞(Umbralisib)联合维奈克拉及抗CD20单抗乌妥昔单抗(Ublituximab)的I/II期临床试验结果显示,5例RT患者中2例CR(40%),3例出现疾病进展[59]。因此,PI3K与BCL-2双靶向治疗策略在RT治疗中具有一定的潜在价值,但仍需扩大样本进一步验证。

推荐意见11:免疫检查点抑制剂(ICI)的联合治疗方案可作为治疗选择,更推荐适用于不耐受化疗或复发/难治性患者(证据等级:B,推荐强度:强推荐)。

(5) 基于免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor, ICI)的联合方案:RT肿瘤B细胞普遍较CLL/SLL高表达PD-1,且表达阳性率与克隆同源性相关[60]。两项帕博利珠单抗治疗RT的II期临床试验结果[61-62]提示单药缓解率有限,因此ICI联合其他疗法可能具有一定潜力:

1) ICI联合BTKi:纳武利尤联合IP合伊布替尼治疗复发/难治RT的II期临床试验提示疗效较单药ICI提升(ORR 42%),中位OS达13个月,且45%伴有del(17p)和/或TP53突变的患者出现应答[63]。其中,既往未接受BTKi治疗的患者缓解率更高(64% vs 23%)。泽布替尼联合替雷利珠单抗的RT1研究[18](n=48)疗效鼓舞人心,ORR 58.3%,CR 18.8%,中位PFS 10个月,12个月OS率

74.7%,该方案已获 NCCN 指南推荐[64]。

2)ICI联合 BCL-2 抑制剂:针对不耐受强化疗者,无化疗三联方案(维奈克拉+阿替利珠单抗+奥妥珠单抗,MOLTO试验)展现显著抗肿瘤活性(N=28,ORR 67.9%,CR 28.6%),12个月PFS率42.9%、OS率64.3%。该联合疗法能有效重塑RT肿瘤微环境,减少免疫抑制细胞[65]。

3)ICI联合PI3K抑制剂:强效泛PI3K抑制剂可泮利塞(Copanlisib)+纳武利尤单抗治疗难治RT(n=14)的ORR达31%(2例CR),中位缓解持续时间15.2个月。帕博利珠单抗联合BCR通路抑制剂(BTKi伊布替尼或PI3K抑制剂艾德拉尼Idelalisib)将ORR提升至62.5%(CR 25%,PR37.5%),但需警惕≥3级血液学毒性(中性粒细胞减少38%、血小板减少27%)。

推荐意见12:对于复发/难治性RT患者,推荐考虑双特异性抗体或CAR-T细胞疗法(证据等级:B,推荐强度:强推荐)。

(6)双特异性T细胞衔接器(BiTE):作为RT的新型免疫疗法,BiTE通过靶向激活T细胞杀伤B细胞恶性肿瘤展现显著临床潜力。一项评估格菲妥单抗(Glofitamab, CD3×CD20)的I期研究中,6例可评估患者的ORR达83%(CR 50%,PR33%)[66]。Epcoritamab(CD3×CD20)在EPCORECLL-1试验中治疗35例RT患者的ORR达50%,CR达39%,但细胞因子释放综合征(CRS)发生率高达80%(以1~2级为主)[67]。一项纳入9例患有复杂核型RT患者的II期临床试验显示,高剂量单药贝林妥欧单抗(Blinatumomab, CD3×CD19)具有一定治疗潜力,4例淋巴结累及减少,其中1例持续CR达1年以上,且耐受性良好[68]。另一项BLINART试验中,25例RT患者接受序贯治疗(2周期R-CHOP未达CR者接受112µg/天×8周贝林妥欧单抗诱导),其中5例(20%)达CR,4例(16%)达PR,6例(24%)SD,且毒性可控[69]。老年或脆弱的复发/难治RT患者(中位年龄70岁,n=20)采用Mosunetuzumab(CD3×CD20)治疗,ORR40%,CR 20%,4名CR患者中2名获>20个月持续缓解,且CRS可控(仅5%为3级),可能为不耐受强化疗患者提供可耐受的去化疗替代方案[70]。

(7)嵌合抗原受体T细胞(CAR-T):一项多中心回顾性研究纳入69例CAR-T治疗的RT患者(84%既往接受过BTK/BCL-2抑制剂),ORR达63%,CR达46%,且CR患者中位DoR达27.6个月;然而,中位PFS仅4.7个月(95%CI:2.0~

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6.9个月),OS 8.5个月(95%CI:5.1~25.4个月)[71]。另一项回顾性研究对比 CAR-T 治疗 RT (n=30)与侵袭性B和磁脂淋巴瘤(N=283),RT组100天 ORR 为57%,CR 47%,但中位总生存期(OS)显著劣于DLBCL组(9.9个月 vs 18个月),12个月OS 率仅45%(vs 62%)[72]。另一项欧洲CLL 研究组国际回顾分析显示,54例RT患者接受CAR-T治疗的ORR为65%,CR达50%[73]。来自国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)注册的140例患者的研究显示,抗CD19 CAR-T 治疗RT的2年PFS和OS分别为32.5%和46.6%,体能状态差及输注前疾病活动与较差的预后及进展相关[74]。一项国内回顾性研究报告了16例接受CAR-T治疗的难治RT-DLBL患者(前期治疗中位线数为5[2-7]),93.8%的患者BTKi治疗失败,75%的BCL-2抑制剂治疗失败,70%的患者存在TP53基因异常,绝大多数有骨髓受累及髓外病灶),结果显示,3个月CR 56.3%,ORR 68.8%,中位随访时间为19.1个月,2年OS与PFS分别为67.5%和61.1%[75]。鉴于上述证据,CAR-T可考虑作为前线治疗失败后RT患者的挽救方案,当前多项Ⅱ期临床试验正探索CAR-T联合增效策略。

推荐意见13:对于诱导治疗后达到缓解(特别是CR)的适合移植患者,强烈推荐进行造血干细胞移植(SCT)巩固治疗。达到CR者优先考虑自体SCT,而难治性或多次复发者可考虑异基因SCT(证据等级:B,推荐强度:强推荐)。

(80造血干细胞移植:所有在诱导治疗后达到缓解的RT患者都应考虑进行造血干细胞移植,可显著改善长期生存[76-81]。自体或异基因SCT分别适用哪些患者仍存在争议。一项EBMT大型回顾性研究[78]报道了197例接受移植的RT患者(自体72例,异基因125例),两组在基线特征上最主要的一差异为异基因SCT组中位年龄显著低于自体SCT组(57岁vs 61岁,P=0.006)。疗效分析显示,异基因SCT组的2年OS和PFS分别为46%和38%,其复发和非移植相关死亡率均较高(均为31%),且死亡主要原因包括复发、植物抗宿主病和感染。在自体SCT组中,2年OS达69%,PFS为47%,尽管复发率较高(46%),但治疗相关死亡率低(7%)。在多因素分析中,无论移植类型如何,患者功能状态(Karnofsky评分≥90%)、移植时达到CR以及既往治疗线数≤2线,均与更好的生存结局和更低的复发风险显著相关。综上所述,尽管异基因SCT适用于更年轻的患者,但其治疗相关风

险较高;自体SCT则显示出更高的生存率和更好的安全性,但复发仍是主要挑战。

(三)cHL-RT:按照晚期 cHL 患者治疗方案, 参考《中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南(2022年版)》[82]及《中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2025》的霍奇金淋巴瘤章节[83]。

四、疗效评估及随访

推荐意见14:推荐在RT治疗期间(1-3个周期后)或疑诊疾病进展时,采用PET/CT(按 Lugano标准)进行疗效评估。若治疗方案包含免疫检查点抑制剂,应同步采用LYRIC标准进行评估(证据等级:B,推荐强度:强推荐)。

推荐在治疗后1~3个周期内或怀疑疾病出现进展时行 PET/CT 进行疗效评估。当治疗方案含ICI时,应同步采用免疫调节治疗淋巴瘤反应标准(Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria, LYRIC标准)[84]进行评估。

治疗前骨髓受累者,治疗后需行骨髓活检明确CLL/SLL浸润程度。相比骨髓形态的血液学复发,外周血流式检测到的微小残留水平的复发,相对来说更便捷。基于此,治疗结束时外周血流式检测到CLL/SLL克隆者无需重复骨髓活检来评估CLL疗效。如不明确残留疾病是CLL/SLL还是RT,则需要进行活检。骨髓活检中可能发现淋巴样结节,这些结节可能提示残留病灶[85-86],此类结节可记录为“结节性部分缓解(nodular partial remission)”。

RT与CLL/SLL成分的疗效须分开独立评估,RT遵循 Lugano 标准[87](整合了结构影像学评估CT/MRI与功能代谢评估PET/CT),既往存在的CLL/SLL成分按国际慢性淋巴细胞白血病工作组iwCLL标准评估[88]。Lugano 标准的双重验证机制提高了缓解判断的精确度,其对IWG[89]和Deauville 五分法(Deauville 5-point scale,D5PS)[90]进行了扩展,对于18F-FDG 高摄取的淋巴瘤亚型,推荐优先使用PET/CT作为标准评估方法;对于18F-FDG低摄取或摄取变异较大的组织学亚型,推荐仍以CT检查作为主要评价手段。iwCLL疗效评估需包含全面体格检查及血液/骨髓检测。对于疗程明确的治疗方案(如化学免疫疗法),应在治疗结束后至少2个月进行评估。疗效判定需评估并记录两组参数:A组参数评估淋巴肿瘤负荷及全身症状;B组参数评估血血系统功能。

参与指南修订的专家(以专家所在单位拼音首字母排序):安徽医科

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大学第一附属医院(葛健);北京大学第三医院(景红梅);北京大学人民医院(张晓辉、莫晓冬、杨申森);北京医院(刘辉);重庆大学肿瘤医院(刘耀);大连医科大学附属第二医院(高贝贝);福建医科大学附属协和医院(骆晓峰);广西医科大学第一附属医院(罗军);哈尔滨血液病肿瘤研究所(赵东陆、宋航);河南省人民医院(朱粤民);华科技大学同济医学院附属协和医院(胡豫、梅恒、方峻、张璐);华中科技大学同济医学院附属同济医院(魏佳);吉林大学第一医院(白鸥);南京医科大学第一附属医院(李建勇、范磊、朱华渊、李冉);南通大学附属医院(施文瑜);南门大学第一附属医院(李菲);解放军总医院(黄文荣);陆军军医大学第二附属医院(高力);内蒙古自治区人民医院(金阿荣),宁夏医科大学总医院(崔丽娟);青岛大学附属医院(王伟);山东大学齐鲁医院(叶静静);山东省立医院(周香香);山西省肿瘤医院(苏丽萍);上海交通大学医学院附属瑞金医院(赵维莅、王黎、许彭鹏、易红梅);首都医科大学附属北京同仁医院(王亮);首都医科大学附属北京友谊医院(王昭、吴晶晶);同济大学附属同济医院(傅建非);石河子大学第一附属医院(农卫霞);四川大学华西医院(牛挺、徐才刚、赵莎、王婕、赵艾琳、吴奕君);苏州大学附属第一医院(吴德沛,黄海雯、曲昌菊);西藏自治区人民医院(白玛央金);西安交通大学医学院第一附属医院(贺鹏程、吴迪);新疆维吾尔自治区人民医院(李燕);厦门大学附属第一医院(徐兵、查洁);徐州医科大学附属医院(桑威);浙江大学医学院附属第一医院(胡永仙、谢万均);浙江大学医学院附属第二医院(钱文斌);宁波大学附属人民医院(陆清);郑州大学第一附属医院(宋永平);郑州大学附属肿瘤医院(周可树),中国医学科学院北京协和医院(张薇);中国医学科学院血液病医院(黄亮)

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