糖尿病肾脏病早期筛查与管理_专家共识 （2025 版）

DKD概述

一、DKD定义

DKD是指由糖尿病引起的肾脏结构损伤和功能障碍,临床上以持续的尿白蛋白升高和(或)肾功能逐渐下降为主要特征,包括UACR≥30 mg/g和(或)估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$,且持

要点提示：

1. 糖尿病肾脏病(DKD)是指由糖尿病引起的肾脏结构损伤和功能障碍,主要表现为尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g和(或)估算肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$,且持续3个月以上,并排除其他原因的肾脏疾病(A)

2. 高血糖和高血压是DKD可干预的主要危险因素(B)

3. 控制血糖、血压达标能够降低患慢性肾脏病的风险或延缓病情发展(A)

续3个月以上,并排除其他原因的肾脏疾病[10]。DKD可发生于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)或其他类型的糖尿病患者中,是糖尿病常见并发症之一,也是导致ESKD的主要原因[11]。值得注意的是,糖尿病患者也可能出现由其他原因引起的肾脏损伤,即糖尿病合并非糖尿病肾脏病。因此,当糖尿病患者出现肾损害时,应特别注意进行病因的区分,必要时应考虑进行肾活检,以防止漏诊或误诊[12]。

二、DKD的危险因素

DKD的发病机制复杂,涉及糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、肾小球血流动力学异常、炎症反应及遗传因素等多个方面,了解危险因素对早期识别和干预至关重要。

1. 高血糖:是DKD最重要的致病因素。长期血糖水平控制不佳会导致肾小球基底膜增厚、系膜扩展及肾小管间质纤维化,最终导致肾功能下降[13-14]。

2. 高血压:是糖尿病患者常见的合并症,也是DKD的独立危险因素。高血压进一步使糖尿病患者肾小球内“高压力”“高滤过”等血流动力紊乱恶化,加速了肾脏损伤的进程。长期的高血压会导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾动脉硬化[15]。

3. 高脂血症:尤其是总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平升高是DKD的重要危险因素。高脂血症可通过脂质代谢紊乱导致肾小球系膜细胞增生、基底膜增厚和硬化,影响肾脏的正常功能。

4. 遗传因素:DKD具有显著的遗传倾向。如果

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患者的直系亲属有DKD病史,患者发生DKD的风险较高。此外,一些特定的基因变异(如APOL1基因、ACE基因等)可能与DKD的易感性相关。

5. 其他:糖尿病病程、高龄、肥胖和代谢综合征、慢性炎症、吸烟以及不良的生活方式等也与DKD的发生和进展密切相关[15]。

控制相关危险因素对于预防和延缓DKD的进展至关重要。高血糖和高血压是DKD可干预的主要危险因素[13],控制血糖、血压达标能够降低患CKD的风险或延缓病情进展[16-19]。临床大型随机对照试验结果显示,通过强化血糖控制达到接近正常血糖水平可以延缓T1DM[20-21]和T2DM[22-24]患者白蛋白尿的发生和进展,并降低肾功能的下降速度。控制血压也能降低肾脏并发症的发生风险,收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者,血压每降低10 mmHg,白蛋白尿的发生风险下降17%[25]。因此,糖尿病患者应通过干预上述危险因素,最大程度地预防和延缓DKD的发生与进展。

DKD的诊断

一、临床诊断

目前DKD的临床诊断是依据病史、体格检查和实验室指标做出的诊断,在2~30分诊断在T2DM确诊时及T1DM诊断5年后,至少具备下列一项者可诊断为DKD[26]。具体包括:(1)排除干扰因素的情况下,在3~6个月内的3次检测中至少2次UACR>30 mg/g;(2)EGR<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$,且持续

要点提示:

1. 糖尿病患者在排除干扰因素的情况下,在3~6个月内的3次检测中至少2次尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g作为糖尿病肾脏病(DKD)的主要诊断依据(A)

2. 糖尿病患者出现估算肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$,且持续3个月以上作为DKD的主要诊断依据(A)

3. 根据eGFR和UACR对DKD患者进行疾病分期和预后风险分层(C)

4. 肾活检病理是DKD诊断的金标准,当不能依据病史、临床特征做出诊断或难以排除其他原因引起的CKD时,建议行肾活检病理检测明确诊断(B)

3个月以上。国内外指南均建议根据eGFR和UACR对DKD患者进行疾病分期和预后风险分层[26-31],依据2022年改善全球肾脏病预后组织指南[28],按照eGFR划分为G1~G5期,按照尿白蛋白水平分为A1~A3期(表2)。

二、病理诊断

肾活检病理是诊断DKD的金“标准”。当不能依据病史、临床特征作出诊断或难以排除其他原因引起的CKD时,建议行肾活检病理检测明确诊断。如果存在导致CKD的其他全身性疾病,或不存在视网膜病变(尤其是在T1DM患者中)或具有糖尿病不常见的CKD体征(如肾小球源性血尿、eGFR短期内快速下降等)时,应考虑糖尿病以外的CKD

表2 基于eGFR和UACR的疾病分期和预后风险分层

|依据eGFR的分期描述及指标范围|依据eGFR的分期描述及指标范围|基于UACR的尿白蛋白分级描述及指标范围|基于UACR的尿白蛋白分级描述及指标范围|基于UACR的尿白蛋白分级描述及指标范围|基于UACR的尿白蛋白分级描述及指标范围| |---|---|---|---|---|---| |CKD分期|肾功能状态|eGFR水平 [ml·min-1·(1.73 m2)·1]|A1期正常 <30 mg/g(<3 mg/mmol)|A2期微量白蛋白尿 30~299 mg/g(3~29 mg/mmol)|A3期大量白蛋白尿 ≥300 mg/g(≥30 mg/mmol)| |G1期|正常或升高|≥90|筛查 (每年随访1次)|治疗 (每年随访1次)|治疗并转诊 (每年随访2次)| |G2期|轻度下降|60~89|筛查 (每年随访1次)|治疗 (每年随访1次)|治疗并转诊 (每年随访2次)| |G3a期|轻~中度下降|45~59|治疗 (每年随访1次)|治疗 (每年随访2次)|治疗并转诊 (每年随访3次)| |G3b期|中~重度下降|30~44|治疗 (每年随访2次)|治疗并转诊 (每年随访3次)|治疗并转诊 (每年随访3次)| |G4期|重度下降|15~29|治疗并转诊 (每年随访3次)|治疗并转诊 (每年随访3次)|治疗并转诊 (每年随访≥4次)| |G5期|肾功能衰竭|<15|治疗并转诊 (每年随访>4次)|治疗并转诊 (每年随访>4次)|治疗并转诊 (每年随访≥4次)|

注:eGFR为估算肾小球滤过率;UACR为尿白蛋白/肌酐比值;CKD为慢性肾脏病。背景颜色代表CKD进展风险,其中绿色表示低风险或无CKD,黄色表示中风险,橙色表示高风险,红色及深红色表示极高风险

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原因。

2010年美国肾脏病理学会根据肾脏组织光学显微镜、电子显微镜及免疫荧光的改变制定了DKD肾小球病理分级标准,将肾小球损伤分为4级(表3)[32]。同时,对肾小管间质和血管病变程度进行了半定量评估,肾小管和间质病变根据肾小管萎缩程度、炎症细胞浸润和肾间质纤维化的范围进行评分;肾血管的损伤根据小血管透明变性和大血管动脉粥样硬化进行评分(表4)[32]。以上分型及评分在T1DM及T2DM同样适用。

DKD 的早期筛查与评估

要点提示:

1. 病程≥5年的1型糖尿病(T1DM)患者和所有2型糖尿病(T2DM)患者在确诊时就建议开始进行糖尿病肾脏病(DKD)的早期筛查(A)

2. 估算肾小球滤过率(eGFR)是评估肾小球滤过功能的重要指标,推荐采用2021年慢性肾脏病流行病学协作(CKD-EPI)公式,根据血肌酐、年龄和性别估算肾小球滤过率(A)

3. 尿白蛋白是评估肾小球损伤的重要指标,推荐采用随机尿液样本测定尿白蛋白,同时检测尿肌酐对白蛋白进行校正,即尿白蛋白/肌酐比值(UACR)(A)

4. 糖尿病视网膜病变(DR)是DKD诊断的重要依据,但DR并非诊断T2DM导致的DKD的必备条件(B)

DKD 早期筛查是指对糖尿病患者进行多项临床指标检测,依据检测结果制定个性化的监测计划,并尽早识别DKD以进行有效管理。通过在早期阶段及时干预,不仅能够延缓甚至逆转疾病的发生与进展,还能显著降低ESKD的发生率。因此,

早期筛查是减少DKD发生及改善患者预后的核心手段。

一、早期筛查目标人群及时机

T1DM患者通常在诊断5年后可能出现尿白蛋白水平的升高,而T2DM患者的发病时间通常难以确定,在诊断糖尿病时即可能有尿白蛋白升高[33-34]。因此,建议病程≥5年的T1DM患者和所有T2DM患者在确诊时开始进行DKD的筛查[26]。

二、目前的筛查评估指标

(一) eGFR

1. 临床价值: eGFR 是评估肾功能(尤其是肾小球滤过功能)的重要指标,在CKD及DKD的诊断和监测中具有重要作用。推荐成人患者(≥18岁)使用酶法检测血肌酐水平,采用2021年慢性肾脏病流行病学协作(CKD-EPI)公式,根据血肌酐、年龄和性别估算肾小球滤过率[35]。使用该公式当eGFR<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$时,视为eGFR下降,即表明肾功能受损。近年来,基于血肌酐及胱抑素C的CKD-EPI 肌酐-胱抑素C公式(CKD-EPIscr_cys-c)被推荐用于CKD患者的肾功能评估[36-37],并已在中国糖尿病患者中显示出较高的准确性[38]。

2. 局限性:首先,eGFR 计算依赖于血肌酐水平,而肌酐的浓度易受多种因素的影响,如患者的肌肉量、饮食、急性病状态、药物使用等,因此可能导致eGFR的估算不准确。此外,DKD早期阶段通常不会伴随明显的血肌酐升高,提示在DKD早期eGFR可能无法及时反映肾脏功能的微小变化。因此,eGFR在早期筛查中可能低估肾脏损伤的程度,特别是在DKD初期,可能未能充分反映肾脏的早期损害。

(二) UACR

1. 临床价值:尿白蛋白是评估肾小球损伤的重要指标,被广泛用于DKD的早期筛查。推荐采用

表3 DKD肾小球病变分级标准

|分级|描述|分型标准| |---|---|---| |I级|单纯肾小球基底膜增厚|光学显微镜下无或轻度特异性改变; 电子显微镜下肾小球基底膜厚度*:女性>395 nm,男性>430 nm(年龄>9岁); 不符合Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级特征| |Ⅱa级|轻度系膜基质增宽|>25%的肾小球轻度系膜基质增宽;不符合Ⅲ或Ⅳ级特征| |Ⅱb级|重度系膜基质增宽|>25%的肾小球重度系膜基质增宽;不符合Ⅲ或Ⅳ级特征| |Ⅲ级|结节性硬化(Kimmelstiel-Wilson结节)|肾小球系膜区至少可见1个Kimmelstiel-Wilson结节;不符合Ⅳ级特征| |Ⅳ级|晚期糖尿病肾小球硬化|超过50%的肾小球出现球性硬化,同时存在I~Ⅲ级病理病变|

注:DKD为糖尿病肾脏病。"肾小球基底膜厚度以电子显微镜下直接测量为准,其他肾小球基底膜测量方法亦可参考本数值

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表4 DKD肾小管间质和肾血管病变评分标准

|病变判断标准|评分(分)| |---|---| |肾小管间质病变|| |IFTA|| |无|0| |<25%|1| |25%~50%|2| |>50%|3| |肾间质炎症|| |无|0| |仅在IFTA周围出现炎症细胞浸润|1| |无IFTA的间质出现炎症细胞浸润|2| |肾血管病变|| |肾小动脉透明变性|| |无|0| |1处小动脉透明变性|1| |多处小动脉透明变性|2| |肾大血管病变|有/无| |肾动脉粥样硬化(病变最重的血管)|| |无内膜增厚|0| |内膜增厚小于中膜厚度|1| |内膜增厚大于中膜厚度|2|

注:DKD为糖尿病肾脏病;IFTA为肾小管萎缩和间质纤维化。评分越高,代表损伤越严重

随机尿液样本测定尿白蛋白,同时检测尿肌酐对白蛋白进行校正(即UACR),以便能够快速反映尿白蛋白的排泄情况,有助于早期识别和诊断DKD。根据UACR的测定结果,通常将其分为3个阶段:UACR<30 mg/g为正常(A1期),30~299 mg/g为微量白蛋白尿(A2期),≥300 mg/g为大量白蛋白尿(A3期)。

2. 局限性:尽管它是常用的检测方法,但其在灵敏度、特异度以及检测窗口等方面仍存在不足[39-41]。例如,部分DKD患者在病程早期甚至发展过程中可能并未出现蛋白尿,导致假阴性结果,从而漏诊[42-43]。同时,尿白蛋白的排泄受多种因素的影响,如运动、感染、发热、血糖或血压过高、月经期、酮症酸中毒等,这些因素可能导致假阳性结果。此外,UACR的变异性较大,超过20%的变异率使得单次检测结果的可靠性受到影响,因此,通常需要在3~6个月内重复检测。只有在排除干扰因素后,且3次检测中至少2次UACR异常,才可以确认尿白蛋白排泄增加。虽然24h尿白蛋白排泄率在DKD诊断中的效能与UACR相当,但由于其操作复杂,通常在UACR变异较大时,尿白蛋白排泄率才作为补充检测方法。因此,UACR在DKD筛查中的

临床应用具有一定的局限性,需要结合其他因素进行综合评估,以提高诊断的准确性。

(三)糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)

1. 临床价值:DR与DKD同为糖尿病的主要微血管并发症,两者在发病机制上具有高度相似性,且常伴随发生。大量临床研究结果证实,DR可作为DKD筛查的重要评估指标。一项基于20个队列研究的系统评价和Meta分析结果显示,存在DR是T2DM患者发生DKD的独立危险因素[44]。另一项荟萃分析结果也显示,DR(尤其是增殖期视网膜病变)是预测T2DM患者发生DKD的高度特异性指标[45]。此外,DR的严重程度与尿微量白蛋白水平和eGFR具有显著相关性。国内一项针对T2DM患者肾活检的研究结果显示,DKD患者中DR患病率高达86.4%,且DR对DKD的诊断具有较高灵敏度(86.4%)和特异度(78.8%);随着DR严重程度的增加,肾小球病变的严重程度及Kimmelstiel-Wilson结节(简称K-W结节)出现率显著升高,进一步提示DR是DKD可靠的预测因子[46]。以上结果提示,DR与DKD在病理生理过程及临床进展上具有密切的关联,可作为DKD的预警指标。DR的早期诊断技术如眼底照相和光学相干断层扫描技术可以与其他生物标志物(如尿微量白蛋白和eGFR等)联合应用,从而提升DKD筛查的准确性和可靠性。

2. 局限性:并非所有的DKD患者都伴有DR,部分T2DM患者早期可无DR表现,提示DR可作为T2DM患者DKD的重要诊断依据,但并非诊断的必备条件。单独依赖DR进行DKD筛查可能会导致漏诊或误诊。此外,DR的进展可能受到多种因素的影响,如血糖控制、血压水平和遗传因素等,因此,需要综合考虑多种因素进行DKD的筛查和诊断。

DKD早期筛查生物标志物

近年来,随着分子生物学和组学技术的发展,越来越多的潜在生物标志物被发现可能用于DKD的早期筛查。这些标志物涉及肾小球损伤、肾小管损伤、炎症、氧化应激、纤维化等多种病理生理过程[47-48],基于发病机制开发的新型标志物具有一定的临床转化前景。然而,目前对于这些生物标志物的临床应用仍缺乏统一的认识和规范。本共识编写组系统梳理了当前可规模化检测的蛋白标志物,

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要点提示：

1. 尿液结合珠蛋白水平能够预测早期肾功能下降,与尿白蛋白/肌酐比值(UACR)联合检测可显著提高肾功能损伤的预测能力(C)

2. 尿液胱抑素C、尿液视黄醇结合蛋白等新型标志物的水平能够反映肾小管和肾小球损伤, 预测糖尿病肾脏病(DKD)发生发展,是DKD早期诊断的潜在生物标志物(C)

基于循证医学证据等级、临床意义、检测可及性及成本效益分析等多维度评估,遴选具有一定临床应用价值的生物标志物,并建议尿液标志物使用尿肌酐进行校正后作为DKD早期筛查的检测指标。由于各项标志物的参考值范围尚未标准化,各医疗机构应依据本单位检测方法确定正常参考值范围。同时,针对目前尚处于科研阶段、未实现临床常规检测的潜在标志物,本共识中也予以简要概述,旨在为具备相应检测条件的医疗机构提供参考。

一、可用于临床检测的早期筛查尿液标志物

1. 尿液结合珠蛋白(haptoglobin, Hp):结合珠蛋白又名触珠蛋白,是一种主要由肝脏合成的急性时相反应蛋白,其经典的生物学功能是与游离血红蛋白结合形成结合珠蛋白-血红蛋白复合物,防止铁丢失并减少血红蛋白介导的肾脏氧化损伤[49]。近年来,多项研究发现Hp在DKD的诊断和预后评估中具有重要的临床意义,尿液Hp在DKD患者中显著升高,且与肾功能下降密切相关,使其成为DKD早期诊断和预后评估的潜在生物标志物。有研究者通过液相色谱-质谱联用技术筛选出多个候选标志物,其中尿液Hp在预测早期肾功能下降方面表现最佳;另外,在肾功能正常,即eGFR≥60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$且UACR<300 mg/g的T2DM患者中,尿液Hp/尿肌酐比值最高三分位数患者肾功能下降风险较最低三分位患者增加2.7倍,提示尿液Hp可作为预测患者早期肾功能下降的有效指标[50]。在亚洲T2DM患者中也发现,肾功能快速进展组[即eGFR年下降>5 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$]患者的基线尿液Hp水平较非进展组增加11倍,且在CKD 3期患者中,尿液Hp预测能力优于传统的尿白蛋白检测[51]。

尿液 Hp 检测和传统标志物结合在 DKD 中还具有协同作用[52]。一项尿液蛋白质组学研究结果显示,基线尿液 Hp≥20 ng/min的患者发生慢性肾功能不全的风险增加3.27倍[53]。值得注意的是,尿液

Hp与微量白蛋白尿联合检测可进一步提高慢性肾功能不全的预测效能。研究证实,尿液Hp/尿肌酐比值的预测能力显著优于尿白蛋白测定,同时尿液Hp与UACR联合检测可进一步提高肾功能损伤的预测准确性,使其成为传统尿白蛋白检测的重要补充[54]。基于以上研究证据,尿液Hp已被视为DKD早期筛查的敏感指标,甚至可作为尿白蛋白的补充,提供额外诊断价值。尿液Hp检测试剂盒已获批临床应用[55],为DKD的早期干预提供了新工具。

然而,尿液Hp的特异性仍受限于急性肾损伤、非糖尿病性肾病及全身性炎症等因素的干扰[56-58],需通过多中心大样本研究进一步验证其临床适用性。未来推广尿液Hp标准化检测方法,并联合其他肾小球及肾小管损伤标志物,有望提高DKD诊断的准确性,为糖尿病患者的肾脏健康管理提供更精准的评估策略。

2. 尿液胱抑素C(Cystatin C, Cys C): Cys C是一种低分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,主要通过肾小球滤过,并在近端小管内被重吸收和分解[59]。由于Cys C生成速率恒定,不受炎症、性别、年龄等因素的显著影响,近年来在DKD早期诊断中展现出具有重要价值。尿液Cys C水平在DKD患者中显著升高[60],并与肾小管损伤密切相关[61],可作为评估肾小管损伤的重要指标。在DKD早期阶段,特别是当患者尚处于正常白蛋白尿时期,尿液Cys C水平即可出现显著升高[61],提示与传统的尿白蛋白检测相比,尿液Cys C具有更高的灵敏度和特异度,能更早识别患者的肾损伤,是DKD早期诊断的敏感标志物[62]。此外,尿液Cys C水平升高还与DKD患者肾功能进展等不良预后相关[63-64],这使其不仅具有诊断价值,还具备一定的预后评估潜力。

3. 尿液视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein,RBP):RBP是一种低分子蛋白,能自由通过肾小球滤过膜,其中绝大部分(99.97%)被近端肾小管上皮细胞重吸收并分解,仅有少量从尿液中排出。因此,尿液中RBP水平直接反映了近端肾小管的重吸收功能。研究表明,尿液RBP的排泄量与肾小管间质病变的严重程度呈正相关,且与肾间质纤维化显著相关,是评估肾小管损伤和预测肾间质纤维化的理想指标[65]。在糖尿病患者中,与无糖尿病微血管并发症的患者比较,糖尿病微血管并发症患者尿液RBP显著升高[66-68],提示其可作为糖尿病微血管并发症的潜在肾脏生物标志物。荟萃分析结果显示,RBP在T2DM患者中对DKD的诊断具有较

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高的灵敏度(0.76, 95%CI 0.71~0.80)和特异度(0.81, 95%CI 0.76~0.85)[69]。

4. 尿液 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-d-glucosaminidase, NAG): NAG 主要存在于细胞的溶酶体中, NAG活性的测定是肾小管损伤的敏感指标。当肾小管受损时,NAG会从肾小管上皮细胞的溶酶体中释放出来,使得尿液中NAG浓度升高。研究表明,在DKD早期,尿液NAG的水平即可升高,且其升高往往早于eGFR的下降和尿白蛋白的升高[70-71]。因此,尿液NAG被认为是DKD早期肾小管损伤的敏感预测因子。

5. 尿液 β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG): β2-MG 是一种由淋巴细胞产生的低分子量蛋白,主要通过肾脏排泄。生理状态下,血液中 β2-MG可经肾小球自由滤过,通常几乎全部被近曲小管重吸收,然后在体内分解,因此正常人尿液中 β2-MG含量很低。当肾小管重吸收功能受损时,尿 β2-MG的水平显著升高[72]。在DKD早期,即使尿白蛋白尚未明显升高,尿液 β2-MG水平已可显著增加,因此其被认为是DKD肾小管损伤的敏感指标[73]。

6. 尿液α-1微球蛋白(α1-microglobulin, α1-MG):α1-MG是一种淋巴组织、肝脏分泌的小分子糖蛋白,可经由肾小球滤过并被肾小管重吸收。在糖尿病组患者中,尿α1-MG水平显著高于非糖尿病组,且比白蛋白更早出现在尿液中[73-74]。此外,尿α1-MG/尿肌酐比值升高可出现在尿白蛋白阴性的T2DM患者中,且与eGFR呈显著负相关(r=-0.37,P<0.05)[75]。因此,α1-MG被认为是肾小管损伤的特异性标志蛋白,对临床早期诊断DKD具有重要意义。

7. 尿液转铁蛋白(transferrin, TF):TF是一种铁结合蛋白,主要存在于血浆中,负责铁离子的转运。

在生理状态下,由于肾小球滤过屏障的电荷选择性和孔径选择性,TF极少出现在尿液中。然而,当肾小球滤过屏障受损时,滤过膜孔径增大和负电荷减少,导致TF滤出增多,且由于其分子量较大,很难被肾小管重吸收,从而使尿液TF排泄增加。研究表明,由于TF带有较少的负电荷,受到的电荷排斥力较白蛋白小,更容易漏出,因此,在T2DM患者中,尿液TF的升高往往早于白蛋白尿的出现,成为反映早期肾小球电荷屏障损伤的敏感标志物[76-78]。此外,尿液TF排泄增加对于预测正常白蛋白尿的T2DM患者发生微量白蛋白尿具有一定的临床价值[78-80]。与UACR相比,尿液TF升高可能是更敏感的DKD早期诊断指标[81]。

8. 尿液免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG): IgG是一种150kDa的大分子量免疫蛋白。在生理情况下,由于肾小球滤过膜的屏障作用,IgG几乎不通过滤过膜。然而,当肾小球基底膜受损和通透性增加时,IgG会漏出且无法被肾小管重吸收,使其在尿液中的含量升高。研究表明,尿液IgG排泄随DKD的进展而增加[82]。一项前瞻性队列研究显示,基线尿液IgG排泄增加可以预测微量白蛋白的发生风险[78]。在正常白蛋白尿的糖尿病患者中,尿液IgG排泄也可能因肾小球血流动力学异常而升高[83]。这些研究发现提示,尿液IgG可能是预测T2DM患者微量白蛋白尿发生的有效标志物。

DKD早期筛查新型生物标志物及其临床应用价值见表5。

二、其他新型标志物

1. 肾损伤分子-1 (kidney injury molecule-1, KIM-1):是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白,在肾脏主要表达于肾脏近曲小管上皮细胞中。生理情况下其表达量较低,当肾脏受损时其表达可明显增加。血浆和尿液 KIM-1 水平均与 DKD 发生发展相关。

|标志物名称|肾脏损伤部位|潜在应用价值| |---|---|---| |结合珠蛋白[48-51, 53-54]|肾小管、肾小球|DKD早期预测与诊断| |胱抑素C[59-64]|肾小管|DKD早期预测与诊断、疾病进展监测| |视黄醇结合蛋白[65-69]|肾小管|DKD早期预测与诊断| |N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶[70-71]|肾小管|DKD早期预测与诊断| |β2-微球蛋白[72-73]|肾小管|DKD早期预测与诊断| |α1-微球蛋白[73-75]|肾小管|DKD早期预测与诊断| |转铁蛋白[76-81]|肾小球|DKD早期预测与诊断、预测白蛋白尿发生| |免疫球蛋白G[78, 82-83]|肾小球|DKD早期诊断、预测白蛋白尿发生、疾病进展监测|

注:DKD为糖尿病肾脏病

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ACCORD研究和NEPHRON-D队列研究结果显示,基线血浆KIM-1水平升高与肾功能进行性下降(eGFRcr-cys年降幅≥3.3%),进展至CKD3期及发生ESRD的风险显著相关,且这种关联独立于肾小球损伤标志物(如尿白蛋白、IgG2)及其他临床因素,提示其可作为DKD进展的预测指标[84]。同时,血浆KIM-1与T2DM患者早期肾功能下降风险增加独立相关(OR值为1.41,95%CI 1.13~1.75)[85]。此外,尿液KIM-1也具有预测DKD进展的价值。在T2DM患者中,尿液KIM-1水平升高与eGFR降低呈负相关,有助于早期评估T2DM患者的肾脏疾病[76, 85-87]。在DKD早期,尿液KIM-1可能是与白蛋白尿相关的独立因素[88]。

2. 肿瘤坏死因子受体1和2(tumor necrosis factor receptor, TNFR-1/2); TNFR-1/2是肿瘤坏死因子-α的循环受体,通过参与炎症反应在DKD发生发展中发挥重要作用。研究显示,血浆TNFR-1/2与糖尿病患者早期肾功能下降的风险密切相关[85, 89]。对2553例正常白蛋白尿的T2DM患者随访了6.1年(中位随访时间)后发现、基线血浆TNFR-1 (HR值为4.2, 95%CI 1.8~9.6)和TNFR-2 (HR值为2.3, 95%CI 1.5~3.6)水平倍增与肾脏结局风险显著升高独立相关[90]。研究显示,TNFR-2最高四分位数的T1DM患者随访12年后,eGFR<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$的累积发生率为60%,而其余TNFR-2四分位数的T1DM患者累积发生率为5%~19%,最高TNFR-2四分位数的T1DM患者经历肾功能下降的可能性是其他四分位数患者的3倍(HR值为3.0,95%CI 1.7~5.5)[91]。

3. 肝型脂肪酸结合蛋白(liver type fatty acid binding protein, L-FABP): L-FABP是一种主要在近端小管细胞质中产生的蛋白质,参与长链脂肪酸的代谢。当肾小管受损时,尿液中L-FABP水平升高,并在DKD的早期阶段就可以出现异常。研究显示,糖尿病患者尿液 L-FABP水平的升高早于尿蛋白的升高,可提示早期DKD的发生[92-93]。一项前瞻性研究结果显示,在正常白蛋白尿及微量白蛋白尿的T2DM患者中,最高三位数尿L-FABP与eGFR下降和不良心血管事件的发生相关,校正HR值为1.93(95%CI 1.13~3.29)[94]。

4. 组学技术:目前,以高通量组学技术为支撑的生物标志物开发范式为DKD早期诊断标志物的研究提供了新的思路。一项多中心、前瞻、观察性研究和嵌入式随机对照试验(PRIORITY研究)的结

显示,在正常白蛋白尿的T2DM患者中,尿蛋白组学分类器CKD 273的高风险评分与中位时间2.5年内进展为微量白蛋白尿的风险增加相关[95]。在无蛋白尿的糖尿病患者中,CKD 273能够有效预测DKD的发生(HR值为1.9,95%CI 1.3~2.7)[96]。基因组学、蛋白质组学、转录组学和代谢组学等多组学技术的整合应用,不仅能够系统揭示DKD发生发展的分子机制,还能筛选出具有高灵敏度和特异度的新型生物标志物组合。特别值得关注的是,单细胞测序技术和空间转录组学等新兴技术的应用,使研究者能够在单细胞分辨率水平上解析DKD肾脏微环境中不同类型细胞的分子特征及其互作网络,为发现更精确的早期诊断标志物提供了新的技术路径。此外,人工智能辅助的多组学数据整合分析有键建立DKD早期诊断的预测模型,进一步提高诊断的准确性和临床实用性。

上述标志物在DKD的早期诊断中显示出良好的应用前景,但目前受限于检测需要依赖特殊设备且费用昂贵,并且需要更多的、更高级别的临床循证医学证据,未来需要继续开发新的可临床普及的检测方法。

DKD早期筛查流程

病程≥5年的T1DM患者、所有T2DM患者在确诊时开始DKD早期筛查,DKD初次筛查应检查UACR、血清肌酐并计算eGFR,对既往未诊断DR的患者建议进行DR筛查。推荐进行尿液结合珠蛋白、尿液胱抑素C、尿液转铁蛋白等肾小管和肾小球损伤生物标志物检测,并联合UACR和eGFR,以早期诊断DKD。

对于上述DKD早期筛查指标阴性的患者,推荐以后每年至少筛查1次上述指标。

对于eGFR和UACR检测未达到现有DKD临床诊断标准,但出现≥1项DKD相关生物标志物阳性的患者,建议对异常指标在3~6个月内重复检测,在排除干扰因素的条件下,3次检测中有2次异常者,考虑DKD可能性大,建议增加eGFR和UACR的检测频率,每年1~2次,可联合肾脏超声评估肾损伤情况,必要时进行肾脏病理学检查,以便早期诊断DKD。

对于根据UACR和eGFR检测确诊为DKD的患者,推荐根据eGFR和UACR水平进行DKD分期,评估CKD并发症、心血管疾病、ESKD及死亡风险,根据风险分层决定筛查频率(表2)。

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要点提示：

1. 推荐病程≥5年的1型糖尿病(T1DM)患者和所有2型糖尿病(T2DM)患者在确诊时进行糖尿病肾脏病(DKD)筛查,包括尿白蛋白/肌酐比值(UACR)检测和估算肾小球滤过率(eGFR)评估,以后每年至少筛查1次(B)

2. 推荐在DKD早期筛查的同时进行糖尿病视网膜病变(DR)筛查,并建议此后每年至少进行1次DR评估,如诊断为DR,建议每年增加eGFR和UACR的检测频率1~2次(B)

3. 对于UACR和eGFR尚未达到DKD诊断标准的患者,推荐检测尿液结合珠蛋白及其他肾小管和肾小球损伤生物标志物,以早期诊断DKD(C)

4. 对于DKD早期筛查指标阴性的患者,推荐此后每年至少进行1次DKD相关生物标志物的检测(B)

5. 对于≥1项DKD相关生物标志物阳性的患者,建议在3~6个月内对异常指标进行重复检测。在排除干扰因素的条件下,3次检测中有2次结果异常,则考虑DKD可能性大,需动态监测UACR和eGFR(C)

6. 对于≥1项生物标志物阳性的患者,建议增加eGFR和UACR的检测频率(每年1~2次),可联合肾脏超声评估肾损伤情况;必要时可行肾脏病理学检查,以实现DKD的早期诊断(C)

DKD 早期筛查评估流程见图1。

尿液生物标志物实验室检测方法

患者自行收集尿液标本,并记录收集尿液的时间。避免在感染期(尤其是泌尿系统感染)、发热、运动、手术、高蛋白饮食后等可能影响检测结果的时期收集标本,女性应同时注意避免在月经期留尿。推荐留取清晨空腹且运动前的晨尿,留样容器必须确保洁净、无渗漏、不含防腐剂且便于运输。

标本送至实验室后建议将尿液样本离心(3000 r/min, 10 min)后再进行检测。送检样本应尽量在2h内完成检测,如无法在2h内完成检测,建议置于2~8℃冰箱保存,但各蛋白具体保存时间需提前进行稳定性评估。

指标检测推荐使用自动化设备在实验室完成,并按照检测说明书操作,严格进行质量控制,以确保结果的可靠性。对于尿液中检测蛋白浓度过高超出检测范围时,应对样本进行稀释后再检测,必要时对可疑样本进行重复检测。建议尿液标志物检测采用尿肌酐进行校准。

DKD筛查后管理

要点提示:

1. 对于已确诊糖尿病肾脏病(DKD)的患者,应立即进行估算肾小球滤过率(eGFR)分期及尿白蛋白分级(C),并根据风险分层决定监测频率(B)

2. 当 eGFR<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$ 时,对确诊DKD的患者应及时进行肾心不良预后风险以及死亡风险的综合评估(A)

3.2型糖尿病(T2DM)伴DKD患者的血糖药物管理推荐首选具有心肾获益证据的降糖药,如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA),以减少肾脏疾病进展和心血管事件(A)

4. 当糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)水平持续升高和(或)eGFR持续下降,或考虑存在其他原因的肾病时,建议转诊至肾内科,必要时进行肾活检明确诊断(B)

结合国内外指南和共识建议[26-31],推荐从以下方面进行DKD筛查后管理。

对于DKD早期筛查指标阴性的患者,关键在于预防和早期的综合管理。密切监控危险因素,通过定期尿液、肾功能、眼底等检查,及早发现异常,每年至少筛查1次。医疗团队应重点指导患者进行糖尿病综合管理,包括医学营养治疗,调整生活方式(如饮食控制、规律运动、戒烟等),控制体重,控制血糖、血压、血脂。

对于DKD早期筛查指标中eGFR或UACR阴性,但出现≥1项生物标志物阳性,且异常指标在3~6个月内复查,3次检测中出现2次阳性的患者,推荐纳入DKD患者管理,例如优先使用具有心肾保护作用的药物,并动态监测eGFR、UACR、血液和尿液新型生物标志物。

对于根据现有诊断标准确诊为DKD的患者,

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![graph TD\n A1[具有以下情况之一的患者:(1)TIDM(病程>5年)(2)所有T2DM] --> A2[常规筛查项目:(1)尿常规(2)UACR(3)血肌酐]\n A2 --> A3[推荐筛查项目:(1)DR筛查(2)尿结合珠蛋白等生物标志物检测]\n A3 -->|阴性| A4[未达到DKD临床诊断标准，但出现≥1项生物标志物检测阳性]\n A3 -->|阳性| A5[根据UACR或eGFR临床诊断DKD]\n A4 --> A6[再次评估异常指标(3~6个月内)]\n A5 --> A9[(1)疾病分期和预后风险分层(2)确定筛查频率(3)评估慢性肾脏病并发症及进展风险(心血管并发症、终末期肾病、死亡风险)]\n A6 -->|阴性| A7[定期筛查(1次/年)]\n A6 -->|阳性| A8[进一步明确DKD诊断:(1)增加UACR和eGFR检测频率(2)联合肾脏超声等(3)必要时行肾脏病理评估]\n A8 -->|阴性| A7\n A8 -->|阳性| A9\n](1/parseimages/figure90cdc8ee7ce543a48c582b1a8726acc6_0_2.png) 注:DKD为糖尿病肾脏病;T1DM为1型糖尿病;T2DM为2型糖尿病;UACR为尿白蛋白/肌酐比值;DR为糖尿病视网膜病变;eGFR为估算肾小球滤过率

图1 DKD早期筛查评估流程图

应采取全面综合的治疗策略。以患者的主动自我管理为核心,包括个性化生活方式干预及自我管理教育,内分泌科监测及管理(评估疾病严重程度及进展风险、评估CKD并发症、评估肾心不良预后及死亡风险、药物治疗),必要时转诊至肾内科。通过全面、个性化的方法,改善患者的肾脏和心血管预后。

一、生活方式干预及自我管理教育

1.饮食管理:合理控制总热量,达到或维持理想体重,低盐、优质蛋白饮食。

2. 运动干预: 推荐每周进行至少150 min与心肺功能匹配的运动。运动类型包括有氧运动、抗阻运动以及柔韧性训练等。避免在糖尿病酮症酸中毒、空腹血糖>16.7 mmol/L或<3.9 mmol/L等急性或严重疾病的情况下进行运动。

3. 戒烟限酒:糖尿病患者需要戒烟限酒,并保持规律作息,积极配合治疗。

4. 体重管理:超重或肥胖T2DM患者建议至少减重5%,所有糖尿病患者应控制并维持在理想体重水平。

5. 建议对DKD患者实施结构化的自我管理教育项目。

二、内分泌科监测及管理

1. 疾病严重程度及进展风险评估:对于已确诊DKD的患者,应立即进行eGFR分期及尿白蛋白分级。根据eGFR及尿白蛋白水平确定对血肌酐、

UACR、血电解质等的监测频率,以评估疾病进展、指导治疗方案调整等。根据肾脏疾病的阶段,建议每年监测尿白蛋白(如UACR)和eGFR 1~4次。

2. CKD并发症评估:eGFR<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$时(CKD G3~5期),患者更容易出现CKD并发症,包括血压升高、容量负荷过重、电解质紊乱、代谢性酸中毒、贫血及代谢性骨病等,并且随肾病进展而逐渐加重。DKD患者在每次临床诊疗中均应进行血压和容量负荷评估;DKD G3期患者应至少每6~12个月进行1次生化检测,而CKD G4期和G5期患者应分别至少每3~5个月和每1~3个月抽血检测1次;当临床症状变化或治疗方案调整时,也应进行并发症评估。

3. 肾心不良预后及死亡风险评估:当eGFR<60 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$时,对确诊DKD的患者应及时进行肾心不良预后风险以及死亡风险的综合评估。eGFR下降幅度(2年下降30%~40%)和速度[每年下降>5 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$]与CKD并发症、ESKD进展和死亡风险密切相关[97-98]。UACR异常(≥30 mg/g)可早于eGFR下降,对于提示肾单位及血管内皮损伤、预测早期CKD进展及心血管风险更为敏感。此外,定期进行心电图检查和心脏超声,评估心脏功能和心血管疾病风险。同时应注意其他并发症筛查和管理,每年进行1次眼底检查,早期发现和治疗DR;每年进行1次神经功能检查,评估周围神经病变和自主神经病变的情况;每年进

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行1次生化检查,包括肝功能、肾功能、电解质、尿酸等。对于有肾功能损伤的患者,应定期监测钾、钠、钙、磷等电解质水平以及酸碱平衡状态。

4. 药物治疗:以控制血糖、血压、血脂达标及减少尿蛋白为主要目标。T1DM患者的血糖控制以胰岛素为基础,T2DM伴DK患者的血糖药物管理推荐首选具有心肾获益证据的降糖药,如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucoseco-transporter 2 inhibitor, SGLT2i)、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA),以减少肾脏疾病进展和心血管事件。eGFR≥20 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$的患者,推荐使用具有心肾获益证据的SGLT2i(如达格列净[99]、恩格列净[100]),并在耐受的情况下继续治疗,直到开始透析或移植。eGFR≥15 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$的患者,推荐使用有心肾获益证据的长效GLP-1RA(如司美格鲁肽、利拉鲁肽等[101])。FLOW研究结果显示,在UACR为100~500 mg/g且eGFR为25~75 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$的患者中,使用司美格鲁肽1.0 mg显著降低肾脏复合事件风险达24%[102]。

优化血压控制有助于降低CKD的风险或延缓其进展,降低心血管风险[105]。建议DKD患者控制血压水平为<130/80 mmHg,建议对于糖尿病、高血压和白蛋白尿的患者,开始使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗,并将这些药物的剂量调整至最大耐受剂量。

建议对于T2DM、eGFR≥25 ml·$min^{-1}$·$(1.73 m^2)^{-1}$、血清钾浓度正常且已经接受最大耐受剂量肾素与血管紧张素醛固酮抑制剂仍有蛋白尿(UACR>30 mg/g)的患者,使用已证明对肾脏或心血管有益的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(如非奈利酮$^{[104]}$)。

建议所有DKD患者使用他汀类药物,推荐将LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)作为血脂控制目标。推荐将中等强度他汀类药物作为基础降脂治疗,若LDL-C不达标,需联用胆固醇吸收抑制剂或前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK)抑制剂。如果LDL-C达标后仍有TG增高或非HDL-C不达标,考虑联用ω-3脂肪酸或贝特类药物,联合用药时应依据肾功能调整剂量[105]。

三、肾内科转诊

如果糖尿病患者持续UACR水平升高和(或) eGFR下降,或eGFR<30 ml·min$^{-1}$·(1.73 m$^{2}$)$^{-1}$,需要

讨论ESKD的肾脏替代疗法,或出现活动性尿沉渣(含有红细胞或白细胞或细胞管型)、尿白蛋白或总蛋白尿迅速增加、存在肾病综合征、eGFR迅速下降或无视网膜病变等提示肾脏疾病的其他原因时,应考虑转诊至肾病专科,必要时行肾活检。

对于DKD的诊疗需要内分泌代谢科与肾内科、心血管科、神经内科、营养科、病理科等多个科室协作,并开展系统的DKD患者自我管理及健康教育。对于病情复杂的患者,如出现难以控制的肾脏并发症(顽固性高血压、严重电解质紊乱或代谢性酸中毒等)、考虑为非糖尿病肾脏病,或已进入CKD G4期时,多学科协作诊疗模式不仅有助于有效控制病情,还能显著减少医疗费用,延缓患者进入透析阶段的时间。

总结与展望

DKD的发病机制极其复杂,临床积极治疗干预的同时,仍然不可避免地有进展至ESKD的风险。目前UACR和eGFR仍是临床应用最广泛的筛查指标,但这些传统手段存在不少局限性,需要结合新型生物标志物以提高早期诊断率。多标志物联合检测可能是未来DKD早期筛查的发展方向。未来研究应着重于采用高通量组学技术筛选生物标志物,并验证新型生物标志物的临床价值,探索最佳标志物组合,并建立标准化的检测方法和参考值范围,以推动DKD早期筛查的临床应用。

执笔者:

杨芳远 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院 王 源 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院 李小亚 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院

专家组组长:

杨金奎 北京市糖尿病研究所首都医科大学附属北京同仁医院

专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):

陈丽 山东大学齐鲁医院

陈莉明 天津医科大学朱宪彝纪念医院

陈香美 解放军总医院第一医学中心

董哲毅 解放军总医院第一医学中心

窦家庆 安徽医科大学附属巢湖医院

高家林 皖南医学院第一附属医院

纪立农 北京大学人民医院

季磊 学安徽省芜湖市第二人民医院

林 波 浙江省人民医院

刘煜 南京医科大学附属逸夫医院

中华糖尿病杂志 2025年7月卷第7期 Chin J Diabetes Mellitus, July 2025, Vol. 17, No. 7

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冉兴无 四川大学华西医院

邢昌赢 江苏省人民医院

薛耀明 南方医科大学南方医院

杨金奎 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院

叶山东 安徽省立医院

易斌 中南大学湘雅三医院

于森 中国医学科学院 北京协和医院

曾天舒 华中科技大学同济医学院附属协和医院

张朝云 复旦大学附属华山医院

张琳 首都医科大学附属北京同仁医院

朱晓蓉 首都医科大学附属北京同仁医院

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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