儿童与青少年人乳头状瘤病毒疫苗接种指南(2025)

1 指南修订情况

2024年由中国优生科学协会妇幼健康管理分会和上海市免疫学会儿科免疫专业委员会共同主导，在"上海指南"基础上,启动了补充和修订工作,形成了针对全国的本指南。对HPV感染的免疫机制和疫苗使用方法部分不再重复,相关内容可参见"上海指南"。指南撰写组成员由儿科感染、免疫、风湿以及疾病预防、妇产科、皮肤科和肿瘤科等专业相关专家组成。

根据指南制订要求，专家组检索了现有的HPV疫苗相关文献，并根据疫苗接种可实施性和我国疫苗供应等具体情况制订本指南。检索网站包括:世界卫生组织(World Health Organization,WHO)、PubMed、临床试验网站、SciELO、Embase、Cochrane Library、万方数据、维普网等数据库。检索关键词包括:青少年、HPV、疫苗、感染、尖锐湿疣、肿瘤等主题词，“指南”检索关键词包括:指南、国家指南、临床实践指南、管理指南、共识、建议等主题词。文献出版日期截至2025年4月。文献质量采用英国牛津大学循证医学中心制订的关键质量评估技能项目(critical appraisal skills programme,CASP)评价体系进行评估，优良文献率占参考文献96.04%。

本指南制订依据美国预防医学工作委员会(U.S.Preventive Services Task Force,USPSTF)的分级方法评价文献证据质量$^{[6]}$，通过衡量HPV疫苗接种的风险与获益来制订，并推荐等级。推荐等级分为A级(强烈推荐)、B级(建议推荐)、C级(选择性推荐)、D级(不推荐)、I级(用前应告知利弊的不确定性)，推荐等级依据见“上海指南”$^{[5]}$。同时将国内外相关研究作为制订指南的依据，并对国内外HPV疫苗种类、制作工艺等进行阐述，主要参考《WHO关于HPV疫苗的立场的文件(2022)$^{[7]}$《2022年美国ACIP关于小于18岁儿童和青少年免疫规划推荐意见》$^{[8]}$。

2 肿瘤预防

青少年预防HPV感染是肿瘤一级预防措施，在我国有效降低HPV感染相关肿瘤发病是指南制订的主要终极目标。

根据国际肿瘤 2018 年数据库资料 ${}^{[9]}$ ,全球因感染导致的肿瘤 220 万例,年龄标准化发病率( age-standardized incidence rates, ASIR)为25/10万·年。主要病因为幽门螺杆菌(81 万例,8.7/10万·年)、HPV(69 万例,8例/10万·年)、乙型肝炎病毒(36 万例,4.1/10万·年)、丙型肝炎病毒(16 万例,1.7/10万·年)。HPV感染导致的肿瘤占感染引起肿瘤的第2位。

HPV家族的基因组高度保守，可分为3个结构域:早期基因编码区(E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7)、晚期基因编码区(L1、L2)和长控区(long control region,LCR)。不同亚型HPV病毒的生物学和致病机制基本相似。HPV将DNA整合到宿主细胞基因组中，并产生干扰正常细胞功能的病毒肿瘤蛋白，是导致恶性肿瘤的主要原因。目前已知HPV肿瘤蛋白主要是E6和E7,E6和E7蛋白的主要作用是分别降解肿瘤抑制蛋白p53和视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRb),导致细胞生长增殖异常。

HPV是已明确的人类肿瘤病因之一。目前已知有200多种HPV相关亚型 ${}^{[10]}$ ,包括 $\alpha$ 、 $\beta$ 、 $\gamma$ 、 $\mu$ 和 $\nu$ 等5个

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主要族。$\alpha$ 族主要感染生殖和咽喉部位黏膜，是恶性肿瘤主要病因，而β、γ、μ和 v族主要靶向皮肤，导致皮肤疣病变 ${}^{[11]}$ 。根据目前已知诱发肿瘤的毒力大小，通常可细分为HPV低风险和高风险亚型，14种HPV亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)被归类为高风险亚型，尤其HPV16、18可显著诱导宫颈、咽喉部、肛门、外阴、阴道和阴茎恶性肿瘤发病 ${}^{[12]}$ 。2020年全球每年因HPV感染所致的肿瘤病例超过60万例 ${}^{[13]}$ ，女性HPV相关肿瘤死亡数>34万例 ${}^{[14]}$ 。

另外，肺癌(lung cancer,LCa)仍是全球癌症高死亡率的主要原因，其侵袭性和诊断延误导致了高死亡率。德国雷根斯堡大学Karnosky等[15]对36项亚洲、25项欧洲和17项美洲大陆LCa的研究进行了系统综述，共纳入9385例患者，31.3%的LCa病例HPV检测呈阳性。在LCa肺组织中已鉴定出HPV16、18、33、42、44、51、56和58等多种亚型[16-17]。近年来有研究报道，前列腺癌(prostate cancer,PCa)手术组织样本中,HPV DNA的阳性率达到32.7%[18],也有研究者认为,HPV感染与PCa转移和病情加剧相关[19]。虽然目前尚未将LCa和PCa列为HPV感染直接相关的肿瘤，但这些大样本研究仍可能加深我们对HPV感染危害的认识。

3 HPV疫苗接种推荐意见

接种HPV疫苗的主要目的是降低HPV相关恶性肿瘤和生殖器部位尖锐湿疣的发病率。社区卫生中心儿童保健人员和各级医院儿科医师应积极推动和鼓励男女儿童和青少年接种HPV疫苗，应与儿童和青少年及其监护人分享和宣传HPV疫苗的相关知识和公共健康益处[20-22]。儿童和青少年HPV疫苗接种性别、年龄、接种时间推荐意见，见表1。

表1按性别和年龄HPV疫苗接种的时间和方法

Table 1 HPV vaccination timing and methods according to age and sex

|性别|接种起始年龄(岁)疫苗剂次|疫苗种类|剂次间隔时间(月)|| |---|---|---|---|---| |女性|9~14|2|2价、4价或9价HPV疫苗|0;6~12| |男性|9~14|2|4价或9价HPV疫苗|0;6~12|

注:HPV:人乳头状病毒HPV:human papilloma virus

3.1 目前我国可选择的HPV疫苗 2价(16,18)HPV疫苗可预防宫颈病变和宫颈癌,4价(6,11,16,18)HPV疫苗和9价(6,11,16,18,31,33,45,52,58)HPV疫苗可预防尖锐湿疣和HPV各亚型感染所致的相关恶性肿瘤。因此推荐女性儿童和青少年接种2价、4价或9价HPV疫苗;男性儿童和青少年接种4价或9价HPV疫苗(推荐等级:A级)。

<BeginOfPara>3.2 接种年龄 无论男性或女性儿童和青少年均建议在9~14岁常规接种HPV疫苗。如14岁前未接种的儿童和青少年，建议在26岁应前应完成HPV疫苗接种(推荐等级:A级)。

3.3接种剂次和间隔时间推荐健康男女儿童或青少年应在9~14岁启动2剂次HPV疫苗接种 $^{[23-25]}$(推荐等级:A级)。

第1剂次HPV疫苗接种的年龄决定疫苗总的接种剂次(推荐等级:B级)。

第2剂次HPV疫苗建议与第1剂次接种间隔时间为6个月(即0月和6个月);如特殊原因需要缩短接种间隔时间，建议至少间隔5个月，过早接种第2剂次HPV疫苗时需再次接种，再次接种的时间至少应在第1剂次接种5个月后接种(推荐等级:A级)。

免疫功能损害的儿童和青少年患者，如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AID)、器官移植受者或接受免疫抑制治疗等，推荐3剂次HPV疫苗接种，并建议选择9价HPV疫苗接种[26](推荐等级:C级)。

3剂次推荐接种安排分别为0月、6个月和12个月。建议最短接种间隔时间:第1剂次和第2剂次至少需间隔4周,第2剂次与第3剂次至少需间隔16周;或第1剂次和第3剂次间隔时间必须≥5个月;所有3剂次接种均应在1年内完成。如果在最短接种间隔时间之前接种了HPV疫苗，则按照对应的最小接种间隔时间给予再次接种，即在最近接种剂次后的另一个最短接种间隔时间后接种 ${ }^{[8]}$ (推荐等级:A级)。

如果HPV疫苗接种剂次中断的时间大于疫苗接种剂次要求的间隔时间，建议仍按正常间隔时间完成疫苗接种，而无需重复接种。

15岁前已完成2价或4价HPV疫苗接种的儿童和青少年，可确认已完成了HPV疫苗的接种程序 ${}^{[27]}$ (推荐等级:B级)。

4 HPV疫苗的安全性和有效性

目前我国尚缺乏HPV疫苗相关的长期随访研究。近十几年来国外回顾性研究表明，HPV疫苗接种可显著降低HPV感染，早期使用HPV疫苗，10年后疫苗所覆盖的HPV亚型毒株流行率显著下降 ${}^{[28-29]}$ 。

我国浙江9价HPV疫苗开放标签、Ⅲ期临床试验表明，9~19岁儿童和青少年女性，在第3剂次疫苗接种后1个月，99.8%的受试者抗HPV各亚型抗体均转阳，与16~26岁女性组和27~45岁女性组相比，抗体几何平均浓度(geometric mean concentrations,GMCs)无差异，疫苗的耐受性和安全性良好 ${}^{[30]}$ 。同样，越南的开放标签、单中心、Ⅲ期临床研究也表明，9~26岁男女受试者接种3剂次9价HPV疫苗，对比接种前和接种后第7个月(即第3剂接种后1个月)的结果，受试者均对HPV具有高度的免疫原性，HPV疫苗各亚型抗体均转阳。研究表明儿童和青少年对9价HPV疫苗的有效性和耐受性

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均良好 ${}^{[31]}$ 。

一项国际多国的联合研究对 9~15 岁男女儿童和青少年接种 9价 HPV 疫苗 3剂次随访 8年的中期结果表明,在接种后第 7个月左右, 9价 HPV 疫苗的抗 HPV 各亚型抗体的 GMCs达到峰值,并在第 90 个月逐渐下降,但抗体阳性率仍超过 90%,证明 HPV 疫苗可获得至少 7~8年的有效和持久的保护性抗体 ${}^{[32]}$ 。另一项针对 14~34 岁美国女性 HPV 患病率的研究,比较了 2003年至 2006 年 HPV 疫苗接种前和 2009年至 2012年接种 4价 HPV 疫苗4年后的患病率。结果显示,疫苗接种后14~19岁青少年女性 HPV 的感染率下降了 63%, 20~24岁青年女性 HPV 感染率下降了34% ${}^{[33]}$ ;2015年至2018年的后续研究进一步显示,14~19岁青少年女性HPV 感染率下降了88%,20~24岁青年女性下降了81%,女性易感人群 HPV 疾苗接种可显著降低 HPV 感染率 ${}^{[34]}$ 。美国加州大学旧金山分校的随机对照试验研究显示,16~26岁男男性行为者(men who have sex with men,MSM)接种 4价 HPV 疫苗可降低 59.4% 肥肛周 HPV 感染率 ${}^{[35]}$ 。加拿大魁北克大学对 HPV 疫苗接种率超过50%的部分国家的1702个研究进行了Meta分析,结果显示接种HPV 疫苗5~8年后,13-19岁女性青少年HPV16和18感染率下降了83%;HPV31、33和45的感染率下降了54%;15~19岁女性青少年被诊断为尖锐湿疣的发病数降低了67%;15~19岁男性青少年被诊断为尖锐湿疣的发病数减少了48%;15~19岁女性青少年筛查宫颈上皮内瘤变 2+下降 51% ${}^{[36]}$ 。澳大利亚墨尔本莫纳什大学Chow 等 ${}^{[37]}$ 对25岁以下男性接种4价HPV 疫苗进行了回顾性研究,纳入1466个异性恋男性尿液和尿道拭子样本检测结果,研究发现4价疫苗接种前后(2004年至2005年与2014年至2015年)HPV基因型31、33、45、52和58的感染率无变化,HPV 基因型6和11感染率从12%降至3%;基因型16和18从13%降至3%,均P<0.0001;非疫苗靶向基因型的HPV 感染率从16%增加至22%(P<0.0001),这个研究结果表明,4价HPV疫苗可显著降低感染率,但疫苗仍更广泛覆盖常见感染的HPV 亚型,推荐接种9价疫苗或更高价的疫苗是必然趋势(推荐等级:A级)。

<BeginOfPara>这些研究表明，疫苗的群体免疫在降低青少年HPV感染中发挥重要作用。

<BeginOfPara>接种HPV 美苗后多克隆抗体的亲和力较自然感染后高，但增加接种剂次并不增加抗体亲和力。对单剂次、2剂次和3剂次HPV疫苗接种的比较研究发现，单剂次或2剂接种的受试者抗体GMCs指数并不低于3剂次的受试者，但单剂次的抗体浓度较低 ${}^{[38]}$ 。临床试验验证，即使单剂次接种HPV疫苗也具有显著的有效性和最低保护性抗体滴度。HPV的颗粒抗原[病毒样

颗粒(virus-like particles,VLP)]可在淋巴结中持续多年,可能是单剂次HPV疫苗接种有效的机制[39]。

目前单剂次HPV疫苗接种方案仍属超说明书使用方案，WHO认为单剂次HPV疫苗可用于9~20岁男女儿童和青少年[7]。单剂次HPV疫苗接种可能有助于提高接种的覆盖率和缓解中低收入国家和地区疫苗的可及性(推荐等级:C级)。

5 男性儿童和青少年是重要的 HPV疫苗接种人群

HPV是生殖器和咽喉部常见的病毒感染病原体之一,持续感染可导致头颈部、咽喉部、肛门生殖区域疣和幼年型复发性呼吸道乳头瘤病(juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis,JRRP) ${}^{[40]}$ 。长期持续感染也可转化为癌前病变。

近期35个国家荟萃分析结果显示，男性总的HPV感染率为31%，感染率最高的人群年龄为25~29岁[41]。异性恋男性在阴茎、阴囊、会阴(肛周)、其他部位的HPV感染率分别为18.7%、13.1%、7.9%、21.0%[41]。Vardas等[42]研究招募了来自非洲、亚太、欧洲、拉丁美洲和北美等18个国家71个采样点的3463名16~24岁男性和602名16~27岁MSM者，经HPVDNA检测，非洲男性感染率最高，远东、东南亚、南亚或太平洋岛屿的男性感染率较低。HPV感染率在性活跃男性中最高，生殖会阴区域是主要的HPV储存库。另外，加拿大Patel等[43]对2001年至2012年全球尖锐湿疣原始研究文献进行回顾性分析发现,20~40岁普通人群中,男性新发尖锐湿疣发病率中位数为137例/10万·年，女性为121例/10万·年，男性感染率超过女性。并且多种HPV亚型均能引起皮肤黏膜良性增殖性疣病变，其中HPV6感染占所有皮肤黏膜疣病例的90%(包括新发和复发病例)，发病率为(160~289)例/10万·年。

上述研究表明，将男性纳入预防HPV感染的重要性，降低男性HPV感染率对减少和消除宫颈癌同样具有重要意义，男女共防对降低HPV相关肿瘤同等重要。应积极推荐我国男性儿童和青少年HPV疫苗接种(推荐等级:A级)。

6 免疫损害儿童和青少年的HPV疫苗接种

免疫损害患者HPV感染风险增加，应优先考虑接种HPV疫苗 ${}^{[39]}$ 。推荐免疫损害患儿家长在HPV疫苗接种前咨询相关专业的疫苗门诊或免疫风湿等专科门诊，医患应根据免疫损害不同疾病和不同阶段共同探讨HPV疫苗接种的利弊(或损益)。

6.1 HIV 恢染 HIV 感染者接种HPV疫苗后，可很好转换相关亚型的抗体。一项荟萃分析结果提示 ${}^{[44]}$ ,接种3剂次2价(Cervarix®)、4价(Gardasil®)、9价HPV疫苗(Gardashil®9®)28周后，抗体阳性率分别为HPV16:

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99% 、99% 、100% 和 HPV18:99% 、94% 、100%;2~4年后抗体滴度和阳性率随时间的推移有所下降，但至少可维持有效抗体滴度2~4年。另有报道，17~18岁女性HIV感染的青少年接种单剂次 2价 HPV疫苗( Cervarix®) 24个月后，与HIV阴性已接种疫苗的健康青少年女性相比，HPV感染率相似$^{[45]}$。

值得注意的是，CD4+细胞计数较低(<200个/μL)或血浆HIV病毒载量较高的HIV感染患儿接种3剂次HPV疫苗后，其HPV各亚型相关抗体滴度和转化率较低，但仍能产生有效的抗体滴度[44]。

6.2 AID 目前认为 HPV疫苗接种与 AID 风险增加无明显关系。

法国 Grimaldi-Bensouda等 $^{[46]}$ 对 11~25 岁女性青少年或青年接种 HPV疫苗后持续监测6年,观察包括中枢中脱髓鞘/多发性硬化症、结缔组织病、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎和特发性血小板减少性紫癜等可能的疫苗不良反应发病情况,结果显示与同龄未接种HPV疫苗比较,HPV疫苗接种后的AID发病数两者并无差异。

HPV疫苗接种的安全性仍有待持续关注，即疫苗可能诱导自身免疫的分子模拟机制[46]。较为罕见的儿童皮肤黏膜 AID是线状 IgA大疱性皮肤病(linear IgA bullous dermatosis,LABD) 〔47〕。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是AID常见的类型。SLE患者接种HPV疫苗是安全和有效的。荷兰RotsteinGrein等[48]研究结果显示，与健康青少年(接种后血清抗体阳性率100%)相比较，SLE青少年患者接种2~3剂次HPV疫苗后,HPV16和HPV18血清抗体阳性率分别为93%和83%,并且首剂次HPV疫苗接种1年后,HPV16和HPV18血清抗体阳性率仍分别为91%和84%。鉴于SLE患者能对HPV疫苗接种具有良好的抗体转化率，推荐应给予3剂次的HPV疫苗接种。RotsteinGrein等[48]的研究结果还提示,2014年3月至2016年3月,256例SLE患儿接种4价HPV疫苗2~3剂次，未发生与疫苗接种相关的严重不良事件，也未增加SLE活动性，部分病例SLE活动性有所降低。

6.3 肿瘤 儿童和青少年肿瘤患者因肿瘤疾病和肿瘤治疗造成免疫损害而导致对HPV16和HPV18等易感，并可继发HPV相关肿瘤。但美国的一项研究纳入了9~26岁453例肿瘤患者，其中47%为白血病，其余为其他肿瘤患者;女性占42%;非西班牙裔白人占64%。给予这些肿瘤患者接种3剂次4价或9价HPV疫苗的免疫原性和安全性良好，与普通人群接种HPV疫苗无显著性差异 $^{[49]}$。该研究提示，儿童常见肿瘤患者可接种

HPV疫苗。

6.4 先天免疫缺陷免疫缺陷与严重感染有关，包括严重的HPV感染。随着造血干细胞移植(haemopoietic stem-cell transplantation,HSCT)技术的成熟和应用,对重症联合免疫缺陷(severe combined immune deficiency,SCID)患儿救治成功率不断升高，SCID患儿生存年龄不断增加，HSCT后的预防HPV感染成为临床需求。法国的一项研究对41例HSCT后存活10年以上的SCID患者进行了回顾性分析，结果发现有9例患者发生了广泛皮肤慢性HPV感染，中位发病时间为HSCT后8年，其中4例为典型疣状表皮发育不良(epidermodysplasia verruciformis,EV)。这9例SCID患者的HSCT移植手术方案、免疫状况和染色体嵌合等与其他患者无显著差异。9例移植后合并HPV感染的SCID患者均与y链(yc)受体细胞因子亚基或Janus激酶-3(JAK-3)缺陷相关，自然杀伤细胞或角化细胞抗HPV感染主要依赖于ycr/JAK-3信号。另外,SCID患者在树突状细胞调节白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-15和IL-21受体下游的ycJ/AK-3依赖的信号传导也受到了损害，直接导致了对HPV的易感性 $^{[50]}$ 。

EV是一种罕见的遗传性皮肤病。EV患者因17号染色体q25编码EV1致病基因(EV1 gene,EVERI)的跨膜通道样蛋白6(transmembrane channel-like protein 6,TMC6)或编码EVER2的TMC8双等位基因突变，缺乏角化细胞对β-HPV的E5和E8蛋白固有免疫应答，导致对β-HPV高度选择性易感，但患者通常对其他病毒和皮肤致病菌仍有抵抗力。β-HPV与皮肤鳞状细胞癌发生有关。另外，钙-整合素结合蛋白1(calcium- and inte-grin-binding protein 1,CIB1)主要与α-HPV16和γ-HPV4编码的E5和E8蛋白相互作用，是HPV的重要的限制因子，CIB1蛋白缺失可导致患者对α-HPV16和γ-HPV4高度易感，也有患者可因CIB1的双等位基因缺失或突变造成EV。EV患儿早期主要临床表现为持续、播散的扁平疣和由β-HPV诱导的花斑样皮肤病变[51]。澳大利亚有个案报道对EV患者采用9价HPV疫苗治疗成功案例，其可能的机制是EV患儿对HPV的L1蛋白仍存在有效的免疫应答，可阻止病毒持续感染，有效回避了HPV的E5和E8蛋白免疫应答缺陷[52]。

皮肤多发疣、低γ球蛋白血症、感染和骨髓增生异常(warts,hypogammaglobulinemia,infections,and myelo-kathexis,WHIM)综合征是一种罕见的联合免疫缺陷病,由半胱氨酸-X-半胱氨酸趋化因子受体4(cysteine-X-cysteine chemokine receptor 4,CXCR4)基因c端突变引起。WHIM患者B淋巴细胞和T淋巴细胞均减少,是HPV易感和皮肤疣发生的主要原因 ${}^{[53]}$ 。T淋巴细胞部分功能缺陷与严重的皮肤HPV感染有关，尤其是常染

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色体显性遗传的获得性CXCR4和GATA2功能缺失这两种突变对HPV高度易感 $^{[54]}$ 。这类疾病均为罕见病，目前尚无HPV疫苗接种建议。

重组激活基因1(recombination-activating genes 1,RAGI)和RAG2是编码免疫球蛋白抗原结合可变区外显子可变多样连接(variable,diversity,or joining genes,VDJ)基因重组并启动T淋巴细胞抗原受体和抗体形成的重要基因，RAGI/RAG2的无义突变可导致最严重的SCID。但这类患者在HSCT后不会出现HPV皮肤感染[55]。另外，CD28+T淋巴细胞共刺激通路在HPV相关寻常疣中起关键作用 ${}^{[56]}$ ,网状内皮细胞发育不全或T淋巴细胞缺陷与HPV感染有关，但大部分SCID的患者未能来得及实施HSCT已在2岁前死亡，而皮肤HPV感染往往在学龄期儿童呈逐渐增加趋势，10~15岁达到高峰 ${}^{[54]}$ ,因此目前尚未有该类缺陷并发HPV感染的报道。6.5免疫抑制剂和免疫调节剂近年来，临床上对免疫损害儿童和青少年更多使用生物靶向制剂和静脉用丙种球蛋白等特异性免疫治疗，目前尚无大样本随机对照临床试验资料证明这些生物制剂(尤其是单克隆抗体制剂)对HPV疫苗接种的影响，有待今后临床资料的研究和积累。

7 我国市场供应的HPV疫苗及生产工艺

7.1主要供应 HPV疫苗的公司目前我国主要有4家供应HPV疫苗的公司(表2),其中提供2价HPV疫苗的有3家,分别为英国葛兰素史克公司(进口)、云南沃森生物技术有限公司(国产)和北京万泰生物药业有限公司(国产);美国默沙东公司提供9价HPV疫苗和4价HPV疫苗(进口)。

7.2 HPV疫苗生产工艺的差异 HPV亚单位疫苗主要由病毒的衣壳蛋白L1和佐剂自我组装的VLP组成。生产多价L1-VLP疫苗的复杂性是目前尚无覆盖所有HPV亚型疫苗的主要原因$^{[57]}$。

VLP类似于病毒形态的空心纳米结构，其表面具有高密度的重复表位颗粒结构，无病毒致病性，可成为疫苗开发和药物输送的理想载体。HPV疫苗的研发表明VLP结构具有很好的免疫原性。HPV疫苗的生产主要依赖于原核生物大肠杆菌 ${}^{[58]}$ 、真核生物酵母 ${}^{[59]}$ 和昆虫飞蛾等细胞中表达VLP ${}^{[60-61]}$ (表3)。

表2 目前市场供应的HPV疫苗种类

与原核生物大肠杆菌生产工艺不同,利用真核细胞(酵母和哺乳动物等)生产的VLP不含内毒素 $^{[62]}$ ,重组L1蛋白的翻译后修饰、蛋白折叠自组装和溶解度更好，但生产成本较高[63]。酿酒酵母和法菲酵母较大肠杆菌培养生产系统是有较好的细胞内组装VLP的生物系统，在重组蛋白翻译后修饰方面具有显著优势 ${}^{[64]}$ 。目前国内市场提供的4价和9价HPV疫苗均利用了酵母生产体系。

8 HPV接种的不良反应

美国波士顿儿童医院 Gidengil等 ${}^{[65]}$ 综述了56 603篇文献,其中有338项研究涉及儿童麻疹-腮腺炎-风疹疫苗(MMR)、轮状病毒、脑膜炎球菌B和9价HPV等新型疫苗接种的监测报告，综合这些研究结果，目前尚无证据证明这些新型疫苗与严重不良事件之间存在关联性，但罕见的不良反应仍有待深入研究，疫苗的任何不良反应都应与疫苗所提供的保护性益处进行权衡取舍[7,66-67]。

根据WHO的全球疫苗安全咨询委员会(Global Advisory Committee for Vaccine Safety,GACVS)定期审查报告，自2006年启动HPV疫苗接种至2022年，已使用了5亿多剂HPV疫苗，除部分罕见的过敏反应病例报告外，总体上HPV疫苗接种是安全的 ${}^{[68]}$ 。

与HPV疫苗接种有关的轻度全身反应不良事件包括头痛、头晕、肌痛、关节痛和胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛)。据报道，2价HPV疫苗(Cervarix®和Cecolin®)以及4价HPV(Gardasil®)®疫苗接种后出现轻度全身反应不良事件概率分别为69%、49%、55% ${}^{[69]}$ ，并且全身反应通常较轻且具有自限性。9价HPV疫苗(Gardosil-9®)与4价疫苗发生不良反应情况基本相同，仅肌注部位疼痛略为多见 ${}^{[70]}$ 。2价HPV疫苗(Cervarix®和Cecolin®)、4价HPV(Gardasil®)®和9价HPV(Gardosil-9®)疫苗各组间在严重不良事件或新发慢性疾病(如AID)等方面无显著性差异 ${}^{[70]}$ 。

虽然有少量病例报道涉及接种疫苗后不良事件的发生,如有些疫苗可导致潜在免疫介导的疾病(potential immune-mediated diseases,pIMDs),但HPV疫苗上市后的儿童或青少年安全性监测表明,HPV疫苗与GBS、面神经麻痹(Bell's palsy)、复杂性局部疼痛综合征(complex

Table 2 Types of HPV vaccines currently available on the market

|HPV疫苗种类|全球上市 时间(年)|国内上市 时间(年)|覆盖HPV种类|适合接种 年龄(岁)|生产工艺| |---|---|---|---|---|---| |9价HPV疫苗(美国默沙东公司)|2014|2018|HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52、HPV58|9~45|酿酒酵母| |4价HPV疫苗(美国默沙东公司)|2006|2017|HPV6、HPV11、HPV16、HPV18|9~45|酿酒酵母| |2价HPV疫苗(英国葛兰素史克公司)|2007|2016|HPV16、HPV18|9~45|粉纹蛾蛾| |2价HPV疫苗(云南沃森生物技术有限公司)|-|2022|HPV16、HPV18|9~30|毕赤酵母| |2价HPV疫苗(北京万泰生物药业有限公司)|-|2019|HPV16、HPV18|9~45|大肠杆菌|

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表3利用多种生物系统生产HPV疫苗差异比较

Table 3 Comparison of the different biosystem used as a host for the production of HPV

|特征|细菌|酵母|昆虫细胞|哺乳动物细胞| |---|---|---|---|---| |生产成本|低|低|高|高| |培养基|简单|简单|简单|复杂| |生长周期|快速|快速|缓慢|缓慢| |VLP分泌|不分泌|分泌|分泌|分泌| |VLP包裹折叠|不包裹|可能包裹|可能包裹|可能包裹| |转化速度|很快|较快|慢|慢|

注:HPV:人乳状瘤病毒;VLP:病毒样颗粒HPV:human papilloma virus;VLP:visr-like particles

regional pain syndrome,CRPS)或体性位直立性心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome,POTS)等发病无关[71-73]。

目前学龄前儿童接种HPV疫苗安全性的研究资料很少。南美部分国家的4~6岁女性儿童接种2剂次2价HPV疫苗(Cervarix®)Ⅲ期临床试验结果提示，随访30个月未发生严重不良反应，提示即使是学龄前儿童，HPV疫苗仍具有较好的安全性，这些儿童也均可产生高滴度的有效抗体 ${}^{[74]}$ 。

国内目前尚缺乏HPV疫苗接种后长期不良反应监测报告。

9与其他疫苗的联合接种

对于儿童和青少年，HPV疫苗与其他常规疫苗联合接种可最大限度地减少疫苗接种的次数，可提高疫苗接种的依从性。2价HPV疫苗(Cervarix®)和4价HPV疫苗(Gardasil®)与其他包括白百敏疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗等联合接种，并未增加全身不良事件发生的风险。同样，9价HPV疫苗(Gardasil®9®)与其他疫苗联合接种，两组间的特异性抗体转化率相同，也未发现不良反应的增加 ${}^{[75]}$ 。

10 小结

截至2025年4月，WHO会员中149个国家已将HPV疫苗接种纳入国家免疫接种程序，76个国家采用了男女儿童或青少年共同疫苗接种策略[76]。我国男性儿童和青少年HPV疫苗接种尚处于起步阶段，儿童和青少年HPV疫苗接种覆盖率与先进发达国家仍存在很大差距。积极推荐和推进儿童和青少年HPV疫苗接种工作有望实现远期HPV相关疾病和肿瘤预防的群体免疫目标。

HPV疫苗接种已有充分证据显示可有效预防HPV相关疾病。HPV疫苗研发初期从对性传播疾病的预防到女性宫颈癌预防，已逐步转为对所有HPV感染导致肿瘤的预防。尤其需要强调的是，HPV疫苗接种对儿童和青少年成年后相关肿瘤的早期一级预防，是提高未来人口生命质量重要的措施;男性儿童和青少年预防接种更是不可忽视的重要群体。对于免疫功能损害的高危

<EndOfPara>儿童和青少年,接种疫苗可有效预防HPV相关疾病,今后可能会有更多在免疫损害患儿合并HPV感染应用HPV疫苗进行治疗探索的研究。HPV疫苗对儿童和青少年的长期免疫原性和持续有效抗体滴度是今后研究随访的重点,对HIV、先天免疫缺陷、肿瘤和AID患者的免疫应答也有待今后深入研究。

(沈朝斌姚开虎雷雷金莹莹执笔)制订工作组专家(按姓氏汉语拼音排序):曹清(国家儿童医学中心,上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心感染科);陈鲁闽(福建省儿童医院过敏免疫科);陈水文(深圳市宝安区妇幼保健院儿科);陈同辛(国家儿童学中心，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心变态反应免疫科);董频(上海交通大学附属上海市第一人民医院耳鼻喉-头颈外科);高慧慧(浙江大学医学院附属儿童医院小儿和青少年妇科);顾君(上海交通大学附属上海市第一人民医院儿科);贺钰磊(成都市妇女儿童中心医院感染科);胡丹丹(广州市妇女儿童医疗中心儿童保健科);胡伟军(陕西省疾病预防控制中心免疫规划所);季钗(浙江大学医学院附属儿童医院儿童保健科);蒋瑾(海军军医大学第一附属医院儿科);金莹莹(国家儿童学医院,上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心风湿免疫科);雷蕾(海军军医大学第一附属医院儿科);李智(上海市疾病预防控制中心;刘宪光(清华大学附属第一医院儿童预防保健科);陆一涵(复旦大学公共卫生学院);吕雪莲(北京安贞医院皮肤性病科);乔晓红(同济大学附属同济医院儿科);沈朝斌(同济大学附属同济医院儿科);沈振宇(中山大学附属第一医院儿科);舒赛男(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童感染消化科);孙利(国家儿童医学中心,复旦大学附属儿科医院风湿免疫科);孙莉颖(浙江大学医学院附属儿童医院小儿和青少年妇科);孙晓冬(上海市疾病预防控制中心);田健美(苏州大学附属儿童医院感染科);王华(重庆医科大学附属儿童医院皮肤科);吴小川(中南大学湘雅二医院免疫科);徐竞(重庆医科大学附属第三医院妇产科);徐楠(上海市东方医院皮肤科);徐翼(广州市妇女儿童医疗中心儿童感染科);杨凡(四川大学华西医院耳鼻喉科);杨涛毅(成都市第三人民医院儿童感染保健科);姚开虎(国家儿童医学中心),首都医科大学附属北京儿童医院感染科);殷蕾(国家儿童医学中心,上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心肾脏医院;谢清平(四川省妇幼保健院宫颈疾病防治中心);朱渝(四川大学华西第二医院儿童感染科)

开虎(国家儿童医学中心),首都医科大学附属北京儿童医院感染科);殷蕾(国家儿童医学中心,上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心肾脏医院;清平(四川省妇幼保健院宫颈疾病防治中心);朱渝(四川大学华西第二医院儿童感染科)

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

参考文献

[1] Amend KL,Turbull B,Zhou L,et al.Safety of 4-valent human papillo-mavirus vaccine in males: a large observational post-marketing study[J].Hum Vaccin Immunother,2022,18(5):2073750.DOI:10.1080/21645515.2022.2073750.

[2] O'Leary ST. Why the American Academy of Pediatrics recommends initia-ting HPV vaccine at age 9[J]. Hum Vaccin Immunother,2022,18(6):2146434.DOI:10.1080/21645515.2022.2146434.

[3]Casey SM,Jansen E,Drainoni ML,et al. Long-term multilevel interven-tion impact on human papillomavirus vaccination rates spanning the COVID-19 pandemic[J].J Low Genit Tract Dis,2022,26(1):13-19.1097/1097/LGT.000000000000648.

[4] Patel C, Brotherton JM, Pillsbury A, et al. The impact of 10 years of hu-man papillomavirus(HPV) vaccination in Australia; what additional disease burden will a nonavalent vaccine prevent?[J]. Euro Surveill,2018,23(41):1700737. DOI:10.2807/1560-7917.ES.2018.23.41.1700737.

[5]上海市医学会儿科学分会免疫学组.青少年接种人类乳头状病毒疫苗(上海)指南[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(13):961-969.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.13.001.

Academy of Immunology,Pediatrics Society of Shanghai Medical Associa-tion. Guideline on human papillomavirus vaccine immunization schedule(shanghai) for adolescence[J].Chin J Appl Clin Pediatr,2019,34(196):961-696. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.13.001.

[6] U.S. Preventive Services Task Force. Understanding How the U.S. Pre-ventive Services Task Force(USPSTF) Works[EB/OL].[2025-01-01]. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspst/sites/de-fault/files/2025-01/understanding-how-uspf-stworks-tf101-2025.pdf.

[7] World Health Organization. Human papillomavirus vaccines:WHO posi-

·742·

中华实用儿科临床杂志2025年10月第40卷第10期 Chin J Appl Clin Pediatr,October 2025,Vol.40,No.10

tion paper, December 2022[EB/OL].(2022-12-16)[2025-07-01].https://www.who.int/publications/i/item/who-ywer-9750-645-672.

[8] Wodi AP,Murthy N, Bernstein H,et al. Advisory Committee on Immuni-zation Practices recommended immunization schedule for children and adolescents 18 years or younger- United States, 2022[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2022,71(7):234-237.DOI:10.15585/mmwr mm7107a2.

[9] de Martel C,Georges D,Bray F,et al. Global burden of cancer attribut-ble to infections in 2018: a worldwide incidence analysis[J]. Lancet Globi Health,2020,8(2):e180-e190.DOI:10.1016/S2214-109X(19)30488-7.

[10] Conway MJ,Meyers C. Replication and assembly of human papilloma-visuses[J]. J Dent Res,2009,88(4):307-317. DOI:10.1177/0020234059333446.

[11] Cosper PF, Bradley S, Luo LX, et al. Biology of HPV mediated carcino-genesis and tumor progression[J]. Semin Radiat Oncol,2021,31(4):265-273. D01:1016/j.semnase.2021.02.006.

[12] Garbuglia AR, Lapa D,Sias C,et al. The use of both therapeutic and prophylactic vaccines in the therapy of papillomavirus disease[J].Front Internal,2020,11:188.DOI:108.3397/murom.2020.00188.

[13] Nelson CW, Mirabello L. Human papillomavirus genomics; understan-ding carcinogenicity[J]. Tumour Virus Res,2023,15(2025.2025.DOI:10.1016/j.tvr.2023.200258.

[14] Lowy DR.HPV vaccination to prevent cervical cancer and other HPV-associated disease;from basic science to effective interventions[J].J Clin Invest,2016,126(1):5-11.DOI:10.1172/JC185446.

[15] Karmosy J, Dietmawer, Kunwelt H, et al. HPV cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Rep (Hoboken),2021,4(4):e150.DOI:10.1002/cn1350.

[16] Husen BM,Ahadi G,Marban H,et al.The role of HPV gene expression and selected cellular miRNAs in lung cancer development[J]. MicroPath Auger,2021,1504692. DOI:10.1016/j.mpath.

[17] Wu Y,Yin Q,Zhou YL,et al. Evaluation of microRNAs as potential bionkaries in circulating HPV-Disnaive non-small cell lung cancer patients[J].Cancer Biol Ther,2021,22(2):136-148.DOI:10.1080/15384047.2027185.217255.

[18] Sadri Nahand J,Esghaei M,Hamidreza Monarvari S,et al.The assess-ment of a possible link between HPV-mediated inflammation,appooto-sis,and angiogenesis in prostate cancer cancer[J]. Int. Immunopharmacol,2020,88:106913.DOI:10.1016/j.intimp.2020.106913.

[19] Fatemipor Nahand J, Hans Pad, SFAz arre ME, et al. Human papillomavirus and prostate cancer; the role of viral expressed proteins in the inhibition of anisok and induction of metastasis[J]. Microt. Pathog, 2021,152;104576. DOI:10.1016/j.mipath.2020.104576.

[20] Topazian HM, Dizon AM,Di Bona VL,et al. Adolescent providers'knowledge of human papillomavirus vaccine age guidelines in five countries[J]. Hum Vaccin Immunother,2019,15(7-8):1672-1677.DOI;10.1080/2165515.2018.1558868.

[21] Asgedom YS, Kebede TM,Seifu BL,et al. Human papillomavirus vaccine-nation uptake and determinant factors among adolescent schoolgirls in sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis[J]. Human Vaccu Immunother,2024,20(1):2326295. DOI:10.1080/201465515.2024.232695.

[22]徐小倩，由婷婷，胡尚英，等.全球人乳头瘤瘤病毒疫苗接种指南制定现状的系统综述[J].中华医学杂志,2021,101(24):1890-1898.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210114-00130.

Xu XQ,You TT,Hu SY,et al. Global development of human papillo-mavirus vaccination guidelines: a systematic review[J]. Natl Med J China,2021,101(24):1890-1898.DOI:10.370188.DOI:10.3760/cma.j.cn11237-20210114-00130.

[23] Rogstad K,Thomas A,Williams O,et al.KU National guideline on the management of sexually transmitted infections and related conditions in children and young people(2009)[J]. Int J STD AIDS,2010,21(4):229-241.DOI:10.1258/jsa.2009.00953.

[24] Choi Lee,JSI Chen,JP,Elo,JS B,et al.2023 Korean sexually transmitted infec-tions guidelines by the Korean Association of Urogenital Trac Infection and Inflammation; human papillomavirus vaccination[J]. Investig Clin Urol,2024,65(2):108-114.DOI:10.4111/icu.20230385.

[25] Wukowski-Mtonga P,Jayasinghe S,Chiu C,et al. Scientific evidence supporting recommendations on the use of the 9-valent HPV vaccine

a 2-dose vaccine schedule in Australia[J]. Commun Dis Intell(2018),2020,44.DOI:10.33321/cdi.2020.44.33.

[26] Rubin,Levin MJ,Ljungman P,et al.2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host[J]. Clin Infect Dis,2014,58(3):e44-e100.DOI:10.1093/cid/cit684.

[27] Meites E,Kempe A,Markowitz LE. Use of a 2-dose schedule for human papillomavirus vaccination- updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2016,65(49):1405-1408.DOI:10.15585/mmwr.mm549a5.

[28]Makleach DA, Garland SM, Brotherton JML,et al. Very low prevalence of vaccine human papillomavirus types among 18- to 35-year old Australian women 9 years following implementation of vaccination[J].J Infect Dis,2018,217(10):1590-1600. DOI:10.1093/infdis/ji0705.

Jura et QiA, Giuliano AR, Iversen OE,et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women[J]. N Engl J Med,2015,372(8):711-723.DOI:10.1056/NEJmoal405044.

[30] Lv HK,Wang SY,Liang ZZ,et al.Immunogenicity and safety of the 9-valent human papillomavirus vaccine in Chinese females 9-45 years of age: a phase 3 open-label study[J]. Vaccine,2022,40(23):3263-3271.DOI:10.1016/j.vaccine.2022.02.061.

31.Thieml D,Quang ND,Tuan NH,et al.Immunogenicity and safety of a nine-valent human papillomavirus vaccine in Vietnamese males and fe-males(9 to 26 years of age):an open-label,phase 3 trial[J]. Hum Vaccin Immunothery,2021,17(7):1980-1985.DOI:10.1080/21645515.2020.1865739.

[32] Olsson Se,Restreipo JA,Regina JC,et al. Long-term immunogenicity,effectiveness, and safety of nine-valent human papillomavirus vaccine in girls and boys 9 to 15 years of age:interim analysis after 8 years of follow-up[J]. Papillomavirus Res,2020,10:100203.DOI:10.1016/j.prv.2020.100203.

[33]Markowitz LE,Liu G,Hariri S,et al.Prevalence of HPV after introduc-tion of the vaccination program in the United States[J]. Pediatrics,2016,137(3):20151968.DOI:10.1542/peds.2015-1968.

[34] Rosenbium HG, Lewis RM, Gargano JW,et al. Declines in prevalence of human papillomavirus vaccine-type infection among females after in-troduction of vaccine-United States,2003-2018[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2021,70(12):415-420.DOI:10.15585/mmwr.74102.72.

[35] Palefsky JM,Giuliano AR, Goldstone S,et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia[J]. N Engl J Med,2011,365(17):1576-1585.DOI:10.1056/NEJmoal10971.

[36] Drolet M,Benérade,Pérez N,et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis[J]. Lancet,2019,394(10197):497-509.DOI:10.1016/S0140-6736(19)30298-3.

[37] Chow EPF, Machalek DA, Tabrizi SN,et al. Quadrivalent vaccine-tar-geted human papillomavirus genotypes in heterosexual men after the Australian female human papillomavirus vaccination programme: a retrospective observational study[J]. Lancet Infect Dis,2017,17(1):68-77.DOI:10.1016/S1473-3099(16)30116-5.

[38 Whitour HS, Gallagher K E,Howard N,et al. Efficacy and immunoge-nicity of a single dose of human papillomavirus vaccine compared to no vaccination or standard three and two-dose vaccination regimens: a sys-tematic review of evidence from clinical trials[J]. Vaccine,2020,38(6):1302-1314.DOI;10.1016/j.vaccine.2019.12.017.

[39] Stanley M. Immunobiology of HPV and HPV vaccines[J]. Gynecol Oncol,2008,109(2 Suppl):S15-S21.DOI:10.1016/j.ygyno.2008.02.035.

[40] Lepine C,Leboulanger N,Boadoual C. Juvenile onset recurrent respiratory papillomatis; what do we know in 2024?[J]. Tumour Virus Res,2024,17:200281.DOI:10.1016/j.tvr.2024.200281.

[41] Bruni L, Albero G, Rowley J, et al. Global and regional estimates of genital human papillomavirus prevalence among men; a systematic re-view and meta-analysis[J]. Lancet Glob Health,2023,11(9):e1345-e1362.DOI:10.1016/S2214-109X(23)00305-4.

[42] Vardas E, Giuliano AR, Goldstone S, et al. External genital human papillomavirus prevalence and associated factors among heterosexual men on 5 continents[J]. J Infect Dis,2011,2013(1):58-65.DOI:10.1093/infdis/jiq015.

[43] Patel H, Wagner M, Singular P,et al. Systematic review of the incidence

中华实用儿科临床杂志2025年10月第40卷第10期 Chin J Appl Clin Pediatr, October 2025, Vol.40,No.10

·743·

and prevalence of genital varts[J]. BMC Infect Dis, 2013,13:39.DO1:1186/1471-2334-13-39.

[24] Staadegaard L,Ronn MM,Soni N,et al.Immunogenicity, safety,and efficacy of the HPV vaccines among people living with HIV; a systematic review and meta-analysis[J]. Eclinical Medicine,2022,521/101585.DOI:10.1016/j.eclnn.2022.101585.

[45] Machalek D,Rees H,Chikandiva A,et al. Impact of one and two hu-man papillomavirus(HPV) vaccine doses on community-level HPV prevalence in South African adolescent girls; study protocol and rationale for a pragmatic before-after design[J]. BMJ Open,2022,12(2):e059968. DOI:10.1136/bmjopen-2021-599688.

[46] Grimaldi-Bensouda L, Rossignol M, Koné-Paut P, I et al. in Risk of autoi-mune diseases and human papilloma virus(HV) vaccines:six years of case-referent surveillance[J]. J Autoimmun,2017,79:84:90.DOI:10.1016/j.jaut.2017.01.005.

[47] Corr A,Bonciolini V,Quintarelli L,et al. Linear IGA bullous dermatosis potentially triggered by vaccination[J]. Int J Immunophalat Pharmacol,2022,36:20587384211021218.DOI:10.1177/2058738421102128.

[48] Rotstein Grein IH,Pinto NF,Lobo A,et al. Safety and immunogenicity of the quadrivariant human papillomavirus in patients with childhood systemic lupus erythematosus: a real-world interventional multi-centre study[J].Lupas,2020,29(8):934-942.DOI;10.1177/09610233290846.

[49] Landier W,Bhatia S,Wong FL,et al.Immunogenicity and safety of the human papillomavirus vaccine in young survivors of cancer in the USA:a single-arm,open-label,phase 2,non-inferiority trial[J]. Lancet Child Adolesc Heath,2026,1(3):48:88. DOI:10.1016/2532-4642(21)0278-278.

[50] Gaspar HB,Harwood C,Leigh I,et al. Severe cutaneous papillomavirus disease after haematopoietic stem-cell transplantation in patients with severe combined immunodeficiency[J]. Br J Haematol,2004,127(2):232-233. DOI:10.1111/j.1365-231.2041.00457.16.

[51] de Jong SJ, Créquer A, Matos I, et al. The human CIB1-EVER1-EVER2 complex governs keratinocyte-intrinsic immunity toβ-papillo-mauruses[J].Exp Med,2018,215(9):2289-2310. DOI:10.1084/jem.20170308.

[52] Maor D,Bernand S,Goh MS,et al. A case of acquired epidermosis-plasma veruciriformis in a renal transplant recipient clearing with multi-modal treatment including HPV(Gardasil) vaccination[J]. Australas J Dermatol,2019(59):147-148. DOI:10.1111/ajd.12684.

[53] Majumdar S, Murphy PM. Adaptive immunofeciciency in WHIM syn-drome[J]. Int J Mol Sci,2018,20(1):3;DOI:10.13990,jims20010003.

[54] Beizat V,Casanova JL,Joungyan E.Human genetic and immunological dissection of papillomavirus-driven diseases: new insights into their pathogenesis[J]. Curr Opin Virol,2021,51:9-15. DOI:10.1016/j.covari.2021.09.002.

[55] Laffort C,Le Deist F,Favre M,et al. Severe cutaneous papillomavirus disease after haemopoietic stem-cell transplantation in patients with se-vere combined immune deficiency caused by common gammat cytokine receptor subunit or JAK-3 deficiency[J]. Lancet,2004,363(9426):2051-2054.DOI:10.1016/S040-6736(04)16457-X.

[56] Beziat V,Rapart F,Hu JF,et al. Humans with inherited T Cell256 deficiency are susceptible to skin papillomavirus but are otherwise healthy[J].Cell,2021,184(14):3812-3828.e30.DOI:10.1016/j.cell.2021.06.004.

[57] Schellenbacher C,Roden RBS,Kimbauer R. Developments in L2-based human papillomavirus(HPV) vaccines[J].Virus Res,2017,231:166-175. DOI: 10.1016/j. viruses.2016.11.020.

[58] Latham T, Galarza JM. Formation of wild-type and chimeric influenza virus-like particles following simultaneous expression of only four struc-tural proteins[J].J Virol,2001,75(13):6154-6165.DOI:10.1128/JVI.75.13.6154-6165.2001.

[59] Sailaja G,Skouzntou I,Quan FS,et al. Human immunodeficiency virus-like particles activate multiple types of immune cells[J]. Virology,2007,362(2):331-341;DOI:1010.1667/vi.137.454555.15

[60] Le DT,Radukic MT,Muller KM. Adeno-associated virus capsid protein

expression in Escherichia coli and chemically defined capsid assembly[J].Sci Rep,2019,9(1):18631.DOI:10.1038/s41598-019-54928-y.

[61] Joe CDc,Chatterjee S, Lovrez G,et al. Glycoengineered hepatitis B virus-like particles with enhanced immunogenicity[J]. Vaccine,2020,38(22):3892-3901.DOI:1010.1016/j.vaccine.2020.03.007.

[62] Magalhaes PO, Lopes AM, Mazzola PG,et al. Methods of endotoxin re-moval from biological preparations: a review[J]. J Pharm Pharm Sci,2007,10(3):388-404.

[63] Baneyx F, Mujacite M. Recombinant protein folding and misfolding in Escherichic coli[J]. Natbiotechnol,2004,22(11):1399-1408.DOI:10.1038/nbt1029.

[64] Fuenmayor J,Godia F,Cervera L. Production of virus-like particles for vaccines[J].N Biotechnol,2017,39(Pt B):174-180.DOI:10.1016/j.nbt.2017.07.010.

[65] Gidengil C, Goetz MB, Newberry S,et al. Safety of vaccines used for routine immunization in the United States:an updated systematic review and meta-analysis[J]. Vaccine,2021,39(28):3696-3716.DOI:10.1016/j.vaccine.2021.03.079.

66 D C,Obuti B, Silva-Reyes L,et al. A phase 1/2a clinical trial to assess safety and immunogenicity of an adenoviral-vectored capsular group B meningococac vaccine[J].Sci Transl Med,2025,17(797):60234144. DOI:10.1126/scitranslmed.adn1441.

[67] Singh AK,Devi KN,Bist JS. A comparative evaluation of therapeutic response in wants to intralensional vitamin D3 versus intralesonal mea-sles,mumps,and nebula vaccine[J]. Dermatol Ther,2022,35(11):e15813.DOI:10.1111/dth.15813.

68. Mutua MM, Kathiko H, Cachira MN,et al. Epidemiological trends of diarrheal viruses in central and western Kenya before and after Rotavirus vaccine introduction[J].Trop Med Health,2025,53(1):60.DOI:10.1186/41182-025-00716-0.

[69] Bergman H, Buckley BS, Villanueva G,et al. Comparison of different human papillomavirus(HPV) vaccine types and dose schedules for prevention of HPV-related disease in females and males[J]. Cochrane Database Syst, Rev 2019,2019(11):CD013479. DOI: 10.1002/1465188. CD013479.

[70] Moreira ED Jr,Block SL,Ferris D,et al. Safety profile of the 9-valent HPV vaccine;a combined analysis of 7 phase iii clinical trials[J].Pediatrics,2016,138(2):e20154387. DOI:10.1542/peds.2015-4387.

[71] Deceinuck G,Sauvageau C,Gilca V,et al. Absence of association be-tween Guillain-Barré syndrome hospitalizations and HPV-vaccine[J].Expert Rev Vaccines,2018,17(1):99-102.DOI:10.1080/14760584.2018.1388168.

[72] Bi D,Bi A,Derksson T,et al. Safety of the ASO4-advuarted human papillomavirus(HPV)-16/18 vaccine in adolescents aged 12-15 years:end-of-study results from a community-randomized study up to 6.5 years[J].Hum Vaccin Immunother,2020,16(6):1392-1403.DOI:10.1080/21645515.2019.1692557.

73 Wu(QHqian MC,Whelly S,et al.Prospective,multi-center post-marketing surveillance cohort study to monitor the safety of the human papilloma-virus/16-18 AS04-advuantvized vaccine in Chinese girls and women aged 9 to 45 years,2018-2020[J].Hum Vaccin Immunother,2023,19(3):2283912.DOI:10.1080/21645515.2023.2283912.

[74] Lin L, Macias Parra M, Sierra VY,et al. Long-term immunogenicity and safety of the AS04-advuanted human papillomavirus-16/18 vaccine in four- to six-year-old girls;three-year follow-up of a randomized phase III trial[J]. Pediatr Infect Dis J,2019,38(10):1061-1067.DOI:10.1097/INF.0000000000002437.

[75] Li YW,Zhu PF, Wu MF,et al. Immunogenicity and safety of human papillomavirus vaccine administered with other vaccines in individuals aged 9-25 years; a systematic review and meta-analysis[J]. Vaccine,2020,38(2):119-134.DOI:10.1016/j.vaccine.2019.10.092.

[76] View-Hub by Ivac. Human Papillomavirus Vaccine[EB/OL].(2024-03:08)[2025-07-01].https://view-hub.org/vaccine/hpv.

(收稿日期:2025-07-10)

(本文编辑:李建华)

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