脊柱关节炎二十年新进展

其他风湿免疫· 类风湿与脊柱关节病

一、发病机制

（一）遗传因素

1.人类白细胞抗原（HLA）-B27：学者们发现HLA-B27与SpA间的关联已满50周年，为当前的研究提供了坚实的基础［ 3 ］。自1973年首次发现以来，流行病学、遗传学、免疫学和生物信息学领域的进展增进了对该遗传标记的理解。HLA-B27基因的阳性率在不同人群中存在显著差异。北美土著和阿拉斯加土著人群的阳性率较高，为40%~50%。欧洲后裔中，HLA-B27阳性率约为8%，中东和北非地区为2%~5% ［ 4 ］。亚洲人群的阳性率较低，为1%~2%。亚洲AS患者中，HLA-B27阳性率则高达90% ［ 5 , 6 ］。目前已知HLA-B27存在超过160种亚型，不同种族中HLA-B27亚型与疾病易感性间的关联各有不同。其中，HLA-B27∶02和HLA-B27∶05与SpA发病普遍相关，HLA-B27∶03和HLA-B27∶04分别与中东和亚洲人群中的axSpA相关联［ 7 ］。X射线晶体学显示［ 8 , 9 ］，HLA-B27∶05以两种不同的构象与血管活性肠肽1型受体的自身肽结合，而非疾病相关的HLA-B27∶09只能以一种构象结合血管活性肠肽1型受体的自身肽肽段。疾病相关的HLA-B27亚型可能呈现目前未鉴定的非自源肽，从而导致CD8 +细胞毒性T细胞克隆型的激活。

HLA-B27在SpA发病中的具体机制尚未完全阐明。可能的致病机制包括［ 3 ， 10 ］：（1）分子模拟假说，认为HLA-B27呈递的肽段可能与某些肠道病原体的肽段相似，导致免疫系统误识别并激活CD8 +T细胞，引发对自身组织的免疫攻击；（2）HLA-B27的异常形式可形成同型二聚体，激活与白细胞介素（IL）-17生成相关的免疫受体，如杀伤免疫球蛋白样受体（KIR）和白细胞免疫球蛋白样受体（LILR），促成疾病的发展；（3）错误折叠的HLA-B27蛋白在内质网中积累，触发细胞内应激反应、未折叠蛋白反应和自噬过程，导致炎症因子的释放［ 11 ］。

研究发现，HLA-B27可影响肠道微生物组的组成。健康的HLA-B27阳性受试者和SpA患者均表现出肠道菌群失调［ 12 , 13 ］。HLA-B27可能改变肠道微生物组及细胞内微生物对假定致关节炎肽的处理，导致免疫反应异常或受损，同时促炎细胞因子产生上调。此外，SpA患者血液和受累膝关节滑液中存在克隆扩增的CD8 +T淋巴细胞［ 14 , 15 , 16 ］，但健康的HLA-B27阳性受试者中仅有少量存在克隆扩增的CD8 +T淋巴细胞。Yang等［ 17 ］通过对克隆扩增的CD8 +T细胞的T细胞受体（T cell receptor，TCR）进行单细胞测序，成功识别了与疾病相关的共享自源肽和微生物肽。研究揭示了自身抗原和微生物抗原中存在的共同结合基序，这一基序与BV9-CDR3β T细胞受体结合，且在HLA-B27∶05亚型中特有，与疾病无关的HLA-B27∶09亚型则不存在这一特征，且仅相差一个氨基酸。Zhai等［ 7 ］认为，SpA患者的自身免疫可能是由破坏免疫耐受性的蛋白质翻译后，修饰所形成的新生抗原引起的。这些最新发现支持了HLA-B27通过向适应性免疫系统呈递抗原肽驱动SpA，并且可能存在具有共同结构特征的多种微生物触发因素。同样，几种自身肽可能参与交叉反应。这种炎症反应可能在最初触发因素后独立发展。

2.其他基因：全基因组关联研究揭示了100多个与SpA易感性相关的基因位点，其中包括内质网氨肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase1，ERAP1）、内质网氨肽酶2（endoplasmic reticulum aminopeptidase1，ERAP2）、嘌呤霉素敏感的氨肽酶、IL-23受体、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A、酪氨酸激酶2等［ 18 ］。ERAP1是继HLA-B27之后与SpA最相关的基因。ERAP1的遗传多态性影响酶修剪肽段的能力，进而影响肽-HLA-B27复合物的形成［ 19 , 20 ］。一项研究表明，ERAP1表达降低会增加细胞膜上HLA-B27开放构象的积累［ 21 ］。而另一项研究则显示，ERAP1沉默可能减少这种构象的表达，影响免疫细胞的激活［ 22 ］。关于ERAP2的研究发现，在HLA-B27阳性的axSpA患者中，当ERAP2缺乏时，其外周血单核细胞表面HLA-B27开放构象的表达水平更高，并可激活未折叠蛋白反应［ 23 ］。ERAP1和ERAP2在肽段处理和抗原呈递中发挥作用，影响SpA的发病过程，但仍需进一步研究以阐明这些机制。

（二）环境因素

1.感染：反应性关节炎通常在肠道或泌尿生殖道感染后发生，而其他SpA亚型与感染的关系较为复杂。研究表明，感染可能是诱发SpA的重要环境因素。肺炎克雷伯菌和念珠菌的感染与SpA的发病相关［ 24 , 25 ］。感染后肠道菌群失调与SpA的发病可能通过改变肠道屏障功能，加重炎症状态。Wang等［ 26 ］的研究证实，改善功能性肠病症状和慢性腹泻可能对SpA患者的疾病状态有积极影响。大数据研究表明［ 27 ］，SpA的发病与新型冠状病毒感染的严重程度相关。然而，感染在SpA中的具体角色和机制仍需进一步研究加以阐明。

2.吸烟：吸烟是SpA病情进展的一个重要危险因素［ 28 ］。目前研究表明，吸烟亦是SpA患者中磁共振成像（MRI）评估骶髂关节炎症的一个独立危险因素［ 29 ］。并且Hu等［ 30 ］的研究表明，吸烟亦是SpA患者发生髋关节受累的一个独立风险因素，即使少于10包/年的吸烟量亦可能增加髋关节受累的风险，因此吸烟是促进SpA患者病情发展的关键因素。

3.维生素D水平：SpA患者中维生素D水平较低的现象并不少见，低水平的维生素D可能增加疾病活动度、功能障碍、影像学病变的严重度及骨矿物质流失的风险［ 31 ］。然而Gracey等［ 32 ］的研究表明，尽管SpA患者血清维生素D水平较低，但与健康人群比，维生素D水平与疾病严重程度间并无显著相关性。

（三）肠道-关节轴

肠道微生物组的组成变化与SpA的发病机制密切相关。SpA患者的肠道菌群与健康人群相比有显著变化［ 33 ］。此外，HLA-B27/hβ2m转基因大鼠的微生物组特征与野生型大鼠不同［ 34 ］，提示肠道微生物失衡可能是axSpA发病的一个重要因素，而不仅仅是其后果。在axSpA患者中，激活的免疫细胞可能从肠道迁移至关节组织［ 35 ］。最近的一项研究在胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中发现［ 36 ］，效应T细胞能从肠道渗漏处的固有层迁移至关节滑膜组织，并引发关节炎。肠道上皮细胞通透性增加可能与zonulin蛋白表达上调有关，后者破坏了肠道的紧密连接。使用zonulin拮抗剂恢复肠道屏障功能，能抑制CIA小鼠模型的关节炎发展。这些发现提示，免疫细胞可能通过受损的肠道屏障从肠道迁移至关节组织。

（四）免疫因素

T细胞和B细胞的功能异常在SpA的病理过程中起至关重要的作用，特别是辅助性T淋巴细胞（Th）17通过分泌IL-17等加剧炎症反应。调节性T细胞的功能障碍亦与SpA的炎症过程有关，肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-23等细胞因子的水平升高，进一步推动了炎症进程，促进了关节和脊柱的损伤［ 37 ］。最近一项研究发现，SpA患者血液和受累膝关节滑液中存在克隆扩增的CD8 +T细胞，而健康HLA-B27阳性者中，此类细胞较为罕见［ 38 ］。Yang等［ 17 ］的研究发现，这些细胞表达特定的T细胞受体，SpA患者T细胞受体在其关节和急性前葡萄膜炎患者的眼中出现克隆扩增，并能与自身和微生物肽段发生交叉反应，提示T细胞受体在HLA-B27相关疾病中的作用。

（五）新骨形成机制

新骨形成机制是一个复杂的过程，涉及多种因素和通路，涉及细胞分化、细胞因子的相互作用以及信号通路的精细调控。软骨内骨化是关键环节，在SpA患者的脊柱韧带中，观察到软骨细胞的增加和钙化，这些细胞随后吸引破骨细胞，通过分泌转化生长因子β等因子，促进成骨细胞的形成和异位骨的产生［ 39 ］。此外，趋化因子如C-X-C基序趋化因子配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）募集骨祖细胞至肌腱和韧带区［ 40 ］，在新骨形成中发挥重要作用。机械应力可通过细胞外基质蛋白tenascin C的过度表达和炎症的相互作用，促进新骨形成［ 41 ］。应力能够通过激活补体系统和抑制调节T细胞的活性促进炎症，进一步促进新骨形成。同时，压力通过激活IL-17A、IL-22等细胞因子［ 23 ］，促进炎性细胞在附着点的聚集，从而触发免疫反应，并可导致病理性新骨形成。在分子水平上，Wnt/β-连环蛋白信号通路和骨形态发生蛋白信号通路的激活与SpA中的新骨形成调控密切相关［ 42 ］。Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活促进成骨细胞的分化和钙矿化，而骨形态发生蛋白信号通路通过激活转化因子β信号通路促进成骨作用。这些通路的激活与SpA患者脊柱韧带组织中相关蛋白的高表达密切相关。HLA-B27可能通过激活特定信号通路如未折叠蛋白反应和肌醇需要酶1/剪接型X框结合蛋白1促进新骨形成。此外，微小RNA在SpA中的新骨形成发展中亦起着重要作用［ 43 ］，它们通过靶向Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制剂或骨形态发生蛋白通路分子，参与新骨形成的调控。

二、分类标准

SpA的分类标准经历了多次演变。1984年修订的纽约标准，由于要求具有典型的骶髂关节影像变化及腰椎和胸廓活动度受限，使得临床难以实现SpA的早期诊断和干预［ 44 ］。该标准要求患者的症状表现与X线影像进展间存在较长的时间差，往往需要数年时间才能在影像学上显示出典型的病变特征，因此难以满足早期临床诊断的需求。

随后的1990年Amor标准和1991年欧洲脊柱关节炎研究小组（european spondyloarthropathy study group，ESSG）标准增加了HLA-B27、家族史及对非甾体抗炎药（NSAIDs）的治疗反应［ 45 , 46 ］，为SpA的分类标准提供了更为全面的体系。Amor标准包括了一系列临床和实验室检查特征，如炎性背痛、关节炎、附着点炎、HLA-B27阳性等，ESSG标准则结合了影像学与临床表现，进一步提升了分类标准诊断的准确性。尽管这两个标准涵盖了更多的SpA亚型，但由于影像技术的局限性，仍未能满足早期诊断的要求。2009年和2011年，国际脊柱关节炎工作小组（ASAS）分别发布了axSpA和外周型SpA的分类标准［ 47 , 48 ］。axSpA分类标准适用于起病年龄小于45岁，且腰背痛持续3个月以上者，标准包括影像学显示骶髂关节炎且具有至少两个SpA特征，或HLA-B27阳性且具有至少两个其他SpA特征。影像学上的骶髂关节炎指符合1984年修订的纽约标准中骶髂关节双侧2级至4级或单侧3级至4级的变化，或符合ASAS发布的MRI显示骶髂关节急性炎症。外周型SpA分类标准适用于仅表现出外周关节症状的患者，诊断标准包括关节炎、附着点炎或指/趾炎，并需伴有至少两项SpA特征（如葡萄膜炎、银屑病、克罗恩病/溃疡性结肠炎、前驱感染、HLA-B27阳性、骶髂关节影像学改变）或至少两项其他SpA特征（如关节炎、附着点炎、指/趾炎、既往炎性背痛病史、SpA家族史）。

ASAS标准的提出显著提高了SpA早期诊断的可能性。与经典的AS比，具有骶髂关节X线影像学特征的AS实际上可以被视为axSpA的晚期阶段，反映了疾病的慢性化和进展程度。这一分类概念的更新，代表了对疾病进展理解的重大突破，亦为axSpA的早期诊断和治疗提供更有力的支持，axSpA分类标准的敏感性为83%，特异性为84%；外周型SpA分类标准的敏感性为78%，特异性为83%；均优于ESSG标准和Amor标准［ 49 ］。SpA分类标准的更新包括了MRI的应用，使得在无明显传统影像学变化的情况下可以识别SpA，显著提高了早期诊断的准确性和可能性。这一进展不仅对临床实践具有重要意义，亦为创新疗法的研发及患者管理的改善提供了坚实基础。

三、辅助诊断技术

（一）影像学技术的发展

1.X线检查：尽管X线在SpA的早期诊断中存在局限性，但其简便性和低成本使其在监测确诊患者的影像学进展，及评估AS髋关节受累方面依然具有重要意义。最近的一项研究通过放射线肌腱指数评估骨盆X线片上的肌腱附着点［ 50 ］，显著提高了诊断的敏感性。即使在X线未显示骶髂关节炎的情况下，放射线肌腱指数的阳性率亦高达75%，诊断敏感性达到82%，远高于传统检查的38.7%。该研究强调，影像学检查应结合临床体检，关注患者的骨盆附着点，这对于诊断、监测病情及调整治疗方案至关重要。因此，X线检查在SpA管理中仍占据不可替代的地位。

2. CT检查：凭借其高分辨率能发现更微小的病变，并对关节的所有组成部分进行详细的多平面分析，避免了解剖结构重叠的问题（如结肠）。因此，CT在SpA的早期诊断中更为有利［ 51 ］。高岱等［ 52 ］的研究显示，低剂量斜冠状位骶髂关节CT检查在SpA的临床诊断中展现出显著优势，不仅有效减少对患者生殖腺的辐射，且与传统轴位CT比，诊断效能无明显下降。尽管欧洲风湿病学会联盟（EULAR）推荐使用MRI来识别结构性病变，但ASAS对阳性骶髂关节MRI的定义主要关注炎症，而未详细涉及结构性损伤。此外，MRI可能受到产后和运动等因素的影响，导致对骶髂关节炎症病变的误诊。相比之下，CT在评估骶髂关节的结构性病变方面表现出较高的效率。尽管CT检查涉及辐射问题，但其仍是诊断SpA的首选方法。

3.MRI：在SpA的临床评估和管理中取得了显著进展，特别是在早期诊断、评估疗效，预测疾病进展方面［ 53 ］。随着对MRI在SpA中应用的深入研究，加拿大脊柱关节炎研究联盟（SPARCC）评分系统被研发出来，以标准化对骶髂关节和脊柱炎症进行评估［ 54 ］。SPARCC系统在多中心研究中显示出良好的可靠性及对治疗反应的敏感性［ 55 ］。MRI亦用于预测炎症病变是否会进展为影像学变化［ 18 ］，预测患者对肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗的反应［ 56 ］。一项关于MRI合成CT的研究提示，其能改善骨结构的成像质量，同时避免CT高辐射的问题［ 57 ］。王炎焱等［ 58 ］的研究表明，MRI在axSpA的早期诊断中发挥关键作用，能发现骶髂关节炎的急性炎症损伤和慢性结构改变，为诊断提供重要依据；然而，考虑到部分患者的MRI表现可能与SpA不完全一致，因此在确诊axSpA时，亦需结合患者的详细临床病史及必要时的脊柱MRI检查，以确保诊断的准确性。

4.超声：最近的一项Meta分析显示［ 59 ］，彩色多普勒超声在诊断SpA方面具有较高的敏感性和可重复性。该分析纳入了9项研究，984名参与者，结果显示，超声技术在诊断SpA方面的曲线下面积高达0.92，敏感性为0.86，特异性为0.54。并且超声在诊断亚临床附着点病变中存在一定优势［ 60 ］。随着超声技术的进步及对肌腱端炎病理机制的深入了解，超声在未来SpA管理中的应用前景更加广阔。

（二）其他辅助诊断技术新进展

1.新型生物标记物的发现：CD74是单核细胞表面的糖蛋白，在SpA的发病过程中，CD74作为巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的受体，在炎症和成骨过程中起关键作用。研究显示［ 61 ］，SpA患者体内抗CD74抗体（包括IgG和IgA亚型）的阳性率明显高于非特异性下背痛患者和健康人群。转录组学研究发现［ 62 , 63 ］，特定的微小RNA（如miR-146a和miR-155）可能与SpA的疾病状态密切相关［ 64 ］。这些小分子RNA在调控基因表达中起重要作用，可能成为新的诊断指标［ 65 ］。骨代谢相关蛋白如骨保护素、骨钙素，Dickkopf-1分泌蛋白在新骨形成过程中起重要作用［ 66 ］。此外，基质金属蛋白酶水平与SpA的疾病活动性和结构损伤进展相关［ 67 ］。

2.单细胞测序和空间转录组学：单细胞测序技术通过高通量测序和质谱流式细胞术，能详细描绘细胞异质性和功能状态，识别出与SpA相关的特定细胞亚群和状态。Steel等［ 68 ］分析了银屑病关节炎患者关节滑液中的单核细胞，发现这些细胞产生多种细胞因子，包括IL-17A、干扰素-γ、肿瘤坏死因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。空间转录组学技术能在组织的空间维度上研究基因表达，进一步深入理解了SpA的组织病理学变化。Alber等［ 69 ］利用该技术研究了SpA患者和健康对照者的外周血单个核细胞，并识别出一个NK细胞群，这些细胞高表达CD16、CD161、CD38及细胞毒性基因，且在SpA患者中异常增多。这些技术的结合将加深对SpA病理过程的理解，推动新型诊断方法和治疗策略的研发。

3.人工智能（AI）：AI技术，特别是深度学习算法，在提高X线、CT和MRI的诊断准确性方面展现出巨大潜力［ 70 ］。Hu等［ 71 ］应用放射组学结合机器学习方法在SpA患者中识别出与髋关节受累相关的四种不同表型，展现了在临床实践中应用AI技术的潜力。通过对大规模影像数据的分析，AI可以辅助医生进行更早期的诊断，识别微小病变，并提供更精确的疾病活动评估。此外，AI有望通过分析患者的临床数据、基因信息和治疗反应，为SpA患者制定个性化的治疗方案［ 57 ， 72 , 73 , 74 ］。

4.多基因风险评分（polygenic risk scores PRS）：PRS通过整合多个遗传变异，提供比单独检测HLA-B27更全面的风险评估［ 75 ］。在欧洲人群中，PRS的曲线下面积高达0.924，优于HLA-B27（曲线下面积 0.885）、MRI（曲线下面积 0.869）和C反应蛋白（曲线下面积 0.700）。在东亚种族中，PRS的曲线下面积更高，为0.948，而单独检测HLA-B27的曲线下面积为0.901。这些数据提示，PRS在精准医疗中的重要性，特别是在高遗传风险但患病率较低的疾病如SpA中，PRS有助于早期诊断，并提高临床确定性。

5.电场分子指纹分析：在生物标志物检测技术方面，电场分子指纹分析是一项创新技术［ 76 , 77 ］。通过分析血液样本和其他生物液体中的分子变化，能精确检测疾病标志物。这种个性化的分子指纹分析方法，提高了对SpA早期阶段的识别能力，为及时干预和治疗提供了重要依据。

四、治疗

（一）治疗策略

1.病情活动度的监测：对SpA患者进行病情活动度监测，对长期管理和治疗决策至关重要。常用的评估工具包括Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）和强直性脊柱炎疾病活动评分（ASDAS）［ 78 , 79 , 80 ］，后者结合了C反应蛋白的测量［ 81 ］。尽管这些工具已被验证并广泛使用，但在实际临床应用中，数据输入效率和准确性仍存在问题［ 82 ］。最近的一项综述指出，患者报告结果测量信息系统（PROMIS）能有效区分不同活动度的SpA患者。P4指数（包括疼痛、身体功能、患者整体和医生整体评估）［ 83 ］与BASDAI和ASDAS有良好的相关性［ 84 ］，适合在繁忙的临床工作中使用。电子健康记录的应用进一步提高了病情监测的效率，促进了医生和患者的协同合作，从而改善SpA患者的长期预后。

2.非药物治疗的地位提升：运动在SpA的治疗中至关重要［ 85 ］。定期运动能显著改善SpA患者的疼痛、疾病活动度、脊柱活动度和身体功能［ 84 ， 86 , 87 ］。Millner等［ 88 ］提出了一系列针对SpA患者的运动处方建议，运动处方应基于全面评估，包括肌肉骨骼和心理社会因素，并结合客观的脊柱活动度测量。此外，运动计划应考虑安全性，特别是对晚期SpA患者。运动频率、强度和类型应根据患者的具体情况进行个性化调整。作为SpA管理的一部分，监督下的运动干预往往难以普及且成本较高。应用可穿戴设备为提高运动干预的可行性和依从性提供了新的机会［ 89 ］。

在饮食方面，多项研究探索了多种抗炎饮食模式，包括地中海饮食、低淀粉饮食、低可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇饮食（fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides and polyols，FODMAP）饮食、无麸质饮食和间歇性禁食等，这些饮食方式可能与患者的炎症标志物水平及症状严重程度相关［ 88 ］。地中海饮食因其富含抗氧化剂和Omega-3脂肪酸，被认为具有抗炎特性，可能有助于减轻SpA患者的症状。低FODMAP饮食通过减少某些可发酵糖的摄入，有助于减少肠道症状并改善肠道屏障功能，从而对一些SpA患者可能产生积极的影响。此外一些研究表明，增加膳食纤维及n-3脂肪酸和维生素C的摄入量，可能有助于提高SpA患者的抗氧化状态，减轻疾病活动度［ 90 ］。Song等［ 91 ］的研究表明，高纤维饮食可能改善SpA患者的功能水平。然而，关于饮食与SpA关系的证据仍然有限，需进一步研究［ 92 ］。生活方式因素如吸烟和肥胖等亦与SpA的病程密切相关。研究显示，吸烟可能加重SpA的症状和炎症水平［ 93 ］，而肥胖则增加关节的负担，并可能降低药物治疗效果［ 94 ］。

3.达标治疗（treat-to-target，T2T）：T2T是一种以目标为导向的治疗策略，通过定期评估和调整治疗方案，达到预定的疾病活动度目标。已证明T2T策略在SpA包括银屑病关节炎的管理中，能改善患者的病情活动度和健康相关的生活质量［ 95 , 96 ］，同时在卫生经济学评估中显示出较好的效益。然而，T2T对影像学进展的控制效果尚需更多研究加以明确。此外，严格依据T2T升级治疗方案，可能存在“过度医疗”的风险。2019年美国风湿病学会（ACR）发布的SpA诊疗指南指出，临床实践应基于医生决策，而不仅仅依赖T2T策略［ 97 ］。除了病情活动度，刘兴康和黄烽［ 98 ］指出，应重视身体机能在SpA患者的T2T意义。未来的研究应进一步探索T2T策略在控制疾病进展和改善患者生活质量方面的长期效果。

4.病情缓解后的减药策略：SpA患者病情缓解后，逐渐减少药物剂量是一种可行的策略。一项随机对照试验显示［ 99 ］，对处于疾病缓解期的SpA患者，逐渐减少TNFi剂量是一种维持疾病缓解或低疾病活动度的有效方法。研究发现，女性、HLA-B27阴性、医生总体评分较高和C反应蛋白水平升高是减量策略的负面预测因素。尽管如此，逐渐减少剂量并未引发严重的安全问题，但目前不推荐完全停药，因为复发的风险较高。未来研究需进一步评估不同剂量和类型的生物制剂，以及在病情缓解期较长的患者中减量的长期效果。

（二）治疗药物

1.NSAIDs：目前各类SpA诊疗指南一致确认，NSAIDs在SpA治疗中具有基石作用［ 100 ］，需要长期规律服用，而非仅在症状出现时按需服用［ 101 , 102 , 103 , 104 , 105 ］。这种用药策略的原因在于，NSAIDs不仅能有效缓解患者的疼痛，亦对BASDAI、患者总体评估、晨僵持续时间、C反应蛋白、国际脊柱关节炎工作小组（assessment of spondyloarthritis international society）20缓解率和BASFI评分均有显著的改善效果［ 106 ］。有研究提出，NSAIDs可能对抑制新骨形成具有潜在作用［ 107 ］，但目前关于NSAIDs对新骨形成影响的研究结果并不一致［ 108 ］，需进一步研究验证。

2.生物制剂：生物制剂的出现极大地改善了SpA患者的预后。近些年来的临床研究发现，对存在合并症的SpA患者，不同生物制剂的疗效可能存在异质性。生物制剂可能对合并症有治疗效应，亦可能加重合并症的临床表现。一项全国性队列研究分析了不同生物制剂在SpA患者中发生和复发急性前葡萄膜炎（AAU）风险的数据［ 109 ］显示，与阿达木单抗比，依那西普、英夫利西单抗、司库奇尤单抗的使用与AAU的发生风险增加相关，而依那西普亦与AAU复发风险增加相关。该发现为生物制剂治疗SpA提供了重要的风险评估信息。IL-17A抑制剂司库奇尤单抗在银屑病关节炎和axSpA方面显示出疗效［ 110 ］，但在炎症性肠病关节炎的治疗中未观察到疗效。IL-17A抑制剂的使用甚至可能加剧炎症性肠病关节炎的症状［ 111 ］。Hu等［ 112 ］的Meta分析显示，生物制剂和小分子靶向药物的治疗可能会增加感染风险，包括严重感染、上呼吸道感染、鼻咽炎和念珠菌感染。目前关于妊娠的SpA患者的研究显示［ 113 ］，大多数生物制剂在孕前和妊娠期间对母体和胎儿是安全的，但对其长期影响仍需进一步研究。

3.小分子靶向药物：Janus激酶（JAK）抑制剂作为SpA治疗中的新型药物，通过抑制JAK通路中的多个JAK蛋白，减轻炎症，并改善患者的功能状态［ 114 ］。这类药物为TNFi不耐受或疗效不佳的患者提供了新的治疗选择。然而，使用JAK抑制剂时需警惕其可能的副作用，特别是在老年患者中。与TNFi比，托法替布可能会小幅增加全因死亡、心血管事件、卒中和恶性肿瘤的风险［ 115 ］。瑞典的一项全国人群研究证实［ 116 ］，与TNFi比，JAK抑制剂治疗的患者中静脉血栓栓塞事件的数量有所增加，提示在临床使用时应密切监测此类风险。此外，其副作用亦包括感染风险增加和血液系统异常［ 117 ］。

4.新药研究：最近一项随机对照试验研究发现，比奇珠单抗［ 118 ］（双重抑制IL-17A和IL-17F）治疗放射学阳性和阴性axSpA患者52周时显示出持续的疗效，为患者提供了新的治疗选择。然而，在一项Ⅱa期临床试验中［ 119 ］，替拉单抗（一种抗IL-23p19单克隆抗体）治疗活动性SpA时未能达到预期疗效而提前终止试验。俄罗斯的最新研究探索BCD-180通过选择性消耗特定TRBV9（+）T细胞群来治疗SpA的可能性［ 120 ］。该疗法通过靶向消除与疾病相关的T细胞，实现了较长期的缓解，且未引起全身性免疫抑制，为SpA的治疗开辟了新途径。

5.传统改善病情抗风湿药物（csDMARDs）：csDMARDs如甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺吡啶在axSpA的疗效尚不明确，但其在改善AS患者的外周关节炎症状方面显示出潜在的效益。近年来，由于对肠-骨关节轴的研究进展，柳氮磺吡啶在axSpA治疗中的潜在机制得到了部分验证，但仍缺乏足够的临床研究证据［ 121 ］。沙利度胺在治疗伴有睡眠障碍和部分难治性的SpA中显示出一定疗效，但需密切监控其可能引起的不良反应［ 122 ］。Li等［ 123 ］的研究显示，艾拉莫德在治疗活动性SpA显示出显著的疗效和良好的安全性。对传统药物治疗效果不佳的患者，可考虑其他csDMARDs治疗方案，同时应特别注意药物剂量的调整和副作用的管理。尽管目前指南不推荐全身应用糖皮质激素治疗SpA，但其局部注射在控制眼炎及治疗难治性外周型SpA中仍具有一定的应用价值［ 104 ］。

SpA是一种复杂的慢性炎症性疾病，其发病机制涉及遗传、环境和免疫因素的多重相互作用。HLA-B27在SpA的发病过程中扮演了关键角色，感染等环境因素亦被证实与SpA密切相关。在诊断方面，影像学技术的进步，显著提高了SpA的早期诊断能力。在治疗领域，非药物治疗是SpA综合管理的重要组成部分。针对伴有合并症的SpA患者，选用不同种类的生物制剂应慎重。尽管目前已有诸多研究成果，但SpA仍存在许多未解之谜。未来的研究应继续探索新的生物标志物、新药物和新技术的应用，以进一步提高诊断的准确性、优化治疗策略，并最终改善SpA患者的生活质量。

参考文献（略）

引用 / 出处

脊柱关节炎二十年新进展. .