心脏离子通道病和致心律失常性心肌病基因检测评估中国专家共识

一、 前言

心脏离子通道病和致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiac myocardium，ACM）是具有心 脏性猝死（猝死）高风险的一类遗传性心脏病。心脏离子通道病的猝死率高且病情隐匿，心电图上呈现正常- 异常动态变化，包括长QT 综合征 （long QT syndrome，LQTS）、Brugada 综合征（Brugada syndrome，BrS）、儿茶酚胺敏感性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia， CPVT）、短QT 综合征（short QT syndrome，SQTS）等，是由编码心脏离子通道或相关调控蛋白的基因变异引起的原发性电生理紊乱。ACM 是一组表型多样的心肌疾病，是猝死的重要病因之一，包括扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）、肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC），常与编码肌节、桥粒、细胞

骨架和核膜的基因变异有关，其中伴发心律失常的左、右心室心肌病，即ACM，与离子通道及其相关调控基因异常相关。目前预防这类疾病发生猝死最为有效的治疗措施是植入型心律转复除颤器（implanted cardiac defibrillator，ICD），然而仍然有一部分患者由于未能得到早期风险评估来指导ICD植入而死亡。

随着分子遗传学研究和基因检测技术的快速发展，该类疾病的致病基因和变异位点不断被发现。2011 年，美国心律学会、欧洲心脏节律学会和中华医学会心血管病学分会发表了首部《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》，评估了基因检测在这类疾病中的作用以及检测结果对诊断、预后和治疗的影响。直至近年颁发的几部国际指南，在相关章节中，均提及基因检测在ACM 与遗传性心律失常患者的风险评估中的价值，及其检测结果对ICD植入策略制订的辅助作用［1-4］。特别推荐了3 个致

病基因核纤层蛋白A/C（LMNA）、受磷蛋白（PLN）和细丝蛋白-C（FLNC）用于指导ICD 植入，15 个致病基因用于指导危险分层。

由中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会组织相关专家，参照相关国际指南，经系统研究文献并结合国内在该领域的研究成果，在分析提炼的基础上形成本共识。本共识仅推荐与ICD 植入相关的基因检测致病基因，旨在为心脏病学、遗传学等领域的工作者针对心脏离子通道病和ACM 患者的评估、治疗和管理提供建议，为其制订ICD 植入策略提供参考。

本共识对推荐类别的表述参考国际通用方式，包括推荐、应该考虑、可以考虑、不推荐（表1）［5］。

表1推荐植入型心律转复除颤器类别的描述和建议

|推荐类别|具体描述|建议| |---|---|---| |工类| 证据表明或一致认为该治疗或操作是 有益的、有用的、有效的 |推荐| |Ⅱ类| 该治疗或操作的有用性／有效性的证 据是相互矛盾的和/或观点存在 争议 || |Ⅱa类| 证据和观点足以支持其有用性、有 数性 |应该考虑| |Ⅱb类| 证据和观点不足以支持其有用性、有 数性 |可以考虑| |血类| 证据表明或一致认为该治疗或操作是 无用的或无效的,甚至对一些病例 可能有害 || |||不推荐|

二、 基因检测结果解读

基因检测要求检测实验室具有遗传知识和遗传检测实践能力的专业技术人员。基因变异数据结果解读由医学遗传学专家或具有遗传学专业背景的心血管病专家进行并提供必要的遗传咨询。

一代测序技术（sanger sequencing）是基因测序的金标准，目前更多被用来对单个基因进行检测或者对检出的变异位点进行验证。随着高通量测序（next-generation sequencing，NGS）和生物信息学技术的快速发展，使临床能以更低的成本对疾病相关的多个基因组合（panel）、外显子组（exome sequencing，ES）或全基因组（whole genome sequencing，WGS）进行测序。致病意义不明变异（variant of uncertain significance，VUS）的检出，给受检者带来不明确疾病相关信息的风险。目前，包

括与猝死相关的HCM、DCM、BrS、LQTS、CPVT 和SQTS 等遗传性心脏疾病与致病基因的相关性已得到了一定的风险分级评估［6-11］。

变异解读遵循2015 年美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）变异分类框架［12］，并对证据进行评估。检出变异的性质可分为良性变异（benign，B）、可能良性变异（likely benign，LB）、VUS、可能致病变异（likely pathogenic，LP）、致病性变异（pathogenic，P）。变异的致病性定义为一个概率范围，即P 变异致病概率（表2）。由ClinGen 协作专家组持续对框架内的证据解释进行更新与调整，并推出针对基因的特定解读规则，如心肌病相关基因MYH7［13］。变异解读人员应关注这些变异解读指南的更新。

表2变异的致病性分类、描述和可能性

|分类级别|致病性描述|致病可能性| |---|---|---| |5级|致病性（P）|>99%| |4级|可能致病性（LP）|>90% 且≤99%| |3级|致病意义不明（VUS）|10%~90%| |2级|可能良性（LB）|≥0.1%且|

发现P/LP 变异后，推荐对先证者直系亲属进行级联遗传筛查（cascade screening），目的是针对具有致病或可能致病变异携带的个体进行临床监测、危险分层、预后判断或指导治疗。

临床医师向VUS 携带者进行临床管理是一个挑战。因为VUS 的预后介于阳性与阴性变异之间［14］， 提示VUS 包括带有未被识别的P 变异和未被识别的B 变异。由于基因变异评估证据的不断增加，因此需要定期重新评估既往已检出的变异。新的致病性解读证据的出现可能导致VUS 被重新归类为P或LP 变异，即将基因检测变异变更为阳性变异，或随着良性评估证据的累积而降级为B 或LB 变异。若变异的分类变化能够影响临床决策，需对VUS 进行重新评估，并及时更新临床检测结果报告。

三、 心脏离子通道病

（一） 长QT 综合征

1. 概述：LQTS 在心电图上表现为QT 间期延长、T 波异常（顿挫或双相），尖端扭转型室性心

动过速（torsade de pointes，TdP）是该疾病的典型心律失常。诊断前需要排除药物或电解质紊乱等继发性病因引起的获得性LQTS（acquired long QT syndrome，ALQTS）。在未经治疗的无症状LQTS 患者中，猝死的年发生率估计不足 $0.5\%$ ，而在有晕厥史的患者中，猝死的年发生率增加到 $5\%$ 左右。

高危心电图特征包括T 波电交替和功能性 $2:1$ 房室传导阻滞，常见于围生期患儿。主要检查包括基础心电图、运动负荷试验和 $24\textrm{h}$ 动态心电图。诊断标准用Schwartz 评分3.5 分可诊断［15］（表3）。LQTS 的患病率至少为 $1:2\,500^{\,[\,16\,]}$ ，临床症状往往出现在儿童或青少年时期。在有症状的先证者中，未经治疗的10 年病死率约为 $50\%$ 。

表32022 修订版Schwartz 长QT 综合征评分量表

|指材 评分（分）| |---|

注：评分标准 $^{>3}$ 分，可确诊长QT 综合征；QTc 为校正QT 间期

2. 遗传学研究进展：LQTS 多呈常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD），少数为常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）。至今已发现至少17个致病基因，包括KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、CACNA1C、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5、CALM1\~3、TRDN［4，17-18］。

根据2022 版“心脏病基因检测专家共识”［4］，其中11 个是LQTS 证据明确基因（KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1\~3、TRDN、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、CACNA1C，表4），建议可对先证者进行有针对性的检测；另外6 个（ANK2、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5），证据有限或有争议，不建议对所有患者进行常规检测。

表4长QT 综合征相关基因

| 编码蛋白 基因－疾病关 基因 染色体定位 （功能效应） (%) ||||| |---|---|---|---|---| | KCNQ1 KCNH2 | 11p15.5 7q35-36 |||| |SCN5A|3p21-p24|||| |CALMI|14q32.11|ICa-L（↑）|ICa-L（↑）|| |CALM2|2p21|||| |CALM3||||| |TRDN||||| | KCNEI KCNE2 KCNJ2 |21q22.1|Ik（↓）|Ik（↓）|人| | KCNEI KCNE2 KCNJ2 | 21q22.1 17g23 |||| | KCNEI KCNE2 KCNJ2 | 21q22.1 17g23 |Ik（↓）|Ik（↓）|| | KCNEI KCNE2 KCNJ2 | 21q22.1 17g23 |Ik（↓）|Ik（↓）|| |CACNAIC 12p13.3|CACNAIC 12p13.3|12p13.3|12p13.3|Ica-L（↑）| |CACNAIC 12p13.3|CACNAIC 12p13.3|12p13.3|12p13.3|| |CACNAIC 12p13.3|CACNAIC 12p13.3||||

注：功能效应指在离体细胞水平功能丧失（↓）或功能增强（↑） $I_{\mathrm{K}s}$ 为缓慢激活延迟整流钾电流 $I_{\mathrm{Kr}}$ 为快速激活延迟整流钾电流 $I_{\mathrm{Na}}$ 为快钠电流 $I_{\mathrm{Ca-L}}$ 为L 型钙电流 $I_{\mathrm{K}}$ 为钾电流， $I_{\mathrm{K1}}$ 为内向整流钾电流，ALQTS 为获得性长QT 综合征，JLNS 为伴耳聋的Jervell 和Lange-Nielsen 综合征，ATS 为Andersen-Tawil 综合征，TS 为Timothy综合征

3. 基因检测在危险分层和管理中的作用

（1）先证者基因检测：基于临床病史和家族史，基础、动态和运动试验的心电图特点，高度怀疑LQTS 的患者（Schwartz 评分 $\cdot\!\geqslant\!3.5$ ），建议进行基因检测。目前对于KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1、CALM2 和CALM3 这6 个基因是证据明确基因，强烈建议对所有先证者进行检测。另外强烈建议对与下面这些特殊的综合征相关的特定致病基因进行检

测，即对Jervell 和Lange-Nielsen 综合征（jervell and Lange Nielsen syndrome，JLNS）患者筛查KCNE1 和KCNQ1，对Timothy 综合征患者筛查CACNA1C，对Andersen-Tawil 综合征（Andersen-Tawil syndrome，ATS）患者筛查KCNJ2，对Triadin 基因敲除综合征患者筛查TRDN。

CACNA1C 和KCNE1 是LQTS 中等关联基因，对诊断概率高的患者可以考虑筛查。只有在LQTS概率高的亚组中，如果在证据明确基因中未发现P变异，可以考虑更广泛的基因检测。对临床已经确诊的LQTS，基因检测阴性并不能排除该疾病。对于LQTS 概率中等［例如校正QT 间期（QT corrected，QTc）延长，Schwartz 评分为1.5\~3.0 分］的患者，不应检测那些证据有限和有争议的基因，但是可以考虑检测证据明确的基因，多数在进行广泛的表型检查后可帮助排除诊断。

（2）家系成员基因检测：在先证者发现P 变异后，需要对家庭成员进行级联筛查，识别有风险的亲属。家系中变异阳性但没有QT 延长的亲属仍然被诊断为LQTS，同样具有发生室性心律失常的风险，及早发现受累的家庭成员可以采取预防措施。

（3）ALQTS 的基因检测：对于有过药物致TdP病史、年龄40 岁以下且无药物使用时 $\mathrm{arc}\!>\!440\;\mathrm{ms}$ （男性）和 ${>}450~\mathrm{ms}$ （女性）的ALQTS 患者，应进行证据明确基因的检测（目前为KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1 和KCNE2）。发现变异后再考虑进行家系筛查，防止其他成员受延长QTc 药物影响。延长QT 间期的药物可查阅www.crediblemeds.org。

（4）识别P 变异有助于风险分层：在KCNQ1、KCNH2 或SCN5A 上鉴定的P 变异联合QTc 参数，可识别出无症状个体的致命性心律失常风险。另外，变异在通道蛋白上所处位置也很重要。比如，位于KCNH2 的孔区、跨膜区，特别是S6 片段以及有负显性效应的KCNQ1 变异，都是心脏事件的独立危险因素。此外，某些特定的P 变异与临床严重程度（高外显率、长QTc、高猝死发病率）有关，例如KCNQ1-p.A341V 或SCN5A-p.G1631D。在隐性遗传的JLNS 中，KCNE1 或KCNQ1 中是否存在两种P变异很重要，前者在致命性心律失常风险方面表现为更良性的病程。一些携带CALM 基因P 变异的特定遗传亚型在儿童期具有特别高的猝死风险，每当变异影响钙电流时，表型往往更加复杂和严重。

4. 基因检测结果与ICD 决策制订：对LQTS 的

心脏骤停（sudden cardiac arrest，SCA）幸存者，尽管使用β 受体阻滞剂，幸存者仍有很高的再发风险，应推荐ICD 植入。此外，当LQTS 患者在最佳药物治疗后仍然出现晕厥或室性心律失常时，推荐植入ICD。

基因型- 表型关系研究的结果可指导对LQTS进行基因特异性治疗。携带KCNQ1 基因P 变异的患者在交感神经激活期间（例如在运动，游泳和情绪应激期间）的风险较高，并且抗肾上腺素能干预［例如 $\upbeta$ 受体阻滞剂和左心交感神经切除术（left cardiac sympathetic denervation，LCSD）］明显有效，很少需要ICD 植入。而其他亚型则相反，在QTc 明显延长的患者中，预测到的高风险提示应采取及早的ICD 植入用于一级预防。

有关LQTS 3 个主要亚型LQT1\~3 的变异数目，截至2022 年底在HGMD（Human Gene Mutation Database）数据库中显示：KCNQ1（632 个），KCNH2（959 个），SCN5A（441 个）。国内有多家中心报道，截止目前中国LQTS 患者基因变异有KCNQ1（108个）、KCNH2（84 个）、SCN5A（19 个）［18-20］。相比LQT1 和LQT2，更多LQT3 型患者植入ICD［21］。高危患者（首发症状出现在出生后第一年内和/ 或CALM/CACNA1C 变异携带者，JLNS），使用β受体阻滞剂后仍然有症状则需要ICD［22］。未来需要进行更多基因型与表型关系研究来指导对患者的治疗。

5. 基因检测专家共识建议［23］：对于有症状的LQTS 高危患者，β 受体阻滞剂无效或不耐受者，推荐在基因型指导下进行LCSD 和/ 或ICD 强化治疗（推荐）。

（二） 短QT 综合征

1. 概述：SQTS 是一种罕见的心脏离子通道病，其特征是基础心电图上的QT 间期缩短以及房性和室性心律失常风险增加。用于定义SQTS 的QT间期临界值仍然存在争议，通常在QTc 持续低于330\~340 ms 可以诊断SQTS，而QTc 为340\~360 ms需要额外标准来界定，如是否存在P 变异、SQTS 家族史、年龄40 岁以下、猝死家族史或无基础心脏病的室性心动过速（室速）/ 心室颤动（室颤）发作后幸存等。未发现致命性心律失常的特定诱因，发病年龄各异［4］。

在年龄 ${<}21$ 岁的人群中 $\mathrm{arc}\!<\!340~\mathrm{ms}$ 的患病率估计为5/10 000，更常见于男性［23］。基于心电图上QTc、临床病史、家族史以及基因型，可以对SQTS

患者进行诊断评分（表5）。SQTS 诊断评分 ${\geqslant}4$ 分时大概率可诊断SQTS ${\leqslant}2$ 分时SQTS 的概率就极低了［24］。

表5短QT 综合征的诊断记分表

|指杨 评分（分）| |---|

注：短QT 综合征（SQTS）评分 ${\geqslant}4$ 分为SQTS 概率极高，SQTS评分3 分为SQTS 中等概率，SQTS 评分 $\!\ll\!2$ 分为SQTS 概率很低； a 为心电图必须是除外缩短QT 外因后记录的， 为J 点-T 波顶峰时间必须是T 波幅度最大的胸前导联记录， 为临床病史中事件必须发生无确定病因的情况下（包括结构性心脏病），心脏骤停/ 多形性室性心动过速/ 不明原因晕厥只计分1 项， 为本项内只计分1 次，\* 为心电图部分至少计1 分，QTc 为校正QT 间期

2. 遗传学研究进展：SQTS 常呈AD 遗传。已鉴定出4 个SQTS 易感基因KCNH2（证据明确）、KCNQ1（强证据）、KCNJ2（中等证据）和SLC4A3（强到中等证据，可占到 $15\%$ （表6）［23，25-28］，但只有前两个证据明确或强关联［11］。前3 个基因的P 变异引起编码的钾通道功能增强。L 型钙通道相关基因CACNA1C、CACNA2b 和CACNA2D1 的功能缺失变异也与SQTS 有关［11］，常显示BrS 的重叠特征，但是证据有限。至今，国内有报道在SQTS 家系中发现KCNH2 基因变异p.T618I［29］，也有研究发现BrS合并短QT 与SCN5A 功能丧失相关［30］，由于证据有限，未纳入基因检测的范围。

表6短QT 综合征相关基因

|基因|染色体定位| 编码蛋白 （功能效应） |（%）| 基因－疾病 关联 || |---|---|---|---|---|---| |KCNH2|7q35-36|Ik（↑）||||

注：功能效应指离子通道功能丧失（↓）或功能增强（↑）； 为美国临床基因组资源中心专家组成员之间讨论的分类，根据新数据可能变成强证据 $I_{\mathrm{Kr}}$ 为快速延迟整流钾电流， $I_{\mathrm{Ks}}$ 为缓慢激活延迟整流钾电流 $I_{\mathrm{Kl}}$ 为内向整流钾电流

3. 基因检测在危险分层和管理中的作用

（1）先证者基因检测：临床诊断SQTS 的先证者，存在P 变异是关键的支持诊断证据，尤其是在QTc 虽短但不低于 $330{\sim}340~\mathrm{ms}$ 的情况下。建议对患者筛查KCNQ1 和KCNH2 钾通道基因，但是仅在有经验的中心对诊断高概率SQTS 患者筛查所有致病基因。如果SQTS 患者表现出与BrS 重叠的表型，则可能涉及L 型钙通道和钠通道相关基因变异可能。

（2）家系成员基因检测：一旦在先证者中发现明确的P 变异，即对家庭成员和近亲行特定变异的级联筛查。

4. 基因检测结果与ICD 决策制定：KCNH2-T618I 变异位点是引起SQTS 的变异热点，表现高外显率（ $100\%$ ）、QTc 短（ $.294{\sim}313~\mathrm{ms}$ ）、猝死风险高、近半数患者（7/18）需要植入ICD［31］。

5. 基因检测专家共识建议：符合SQTS 诊断标准的患者，建议对确定疾病相关基因（KCNH2、KCNQ1）进行检测［11］，在基因型指导下对患者进行危险分层和治疗（推荐）。

（三） Brugada 综合征

1. 概述：BrS 是一种以心电图右侧胸前导联ST段穹隆型抬高为特征性改变的遗传性心电疾病。常伴多形性室速（polymorphic ventricular tachycardia，PVT）或室颤而出现晕厥、癫痫发作和夜间窘迫呼吸。静息或睡觉等迷走神经张力高、发热时常见，成年时表现明显 $\mathrm{BrS}$ 占所有猝死病例的 $4\%{\sim}12\%^{\lceil\,32\,\rceil}$ 。

BrS 发病率为 $0.2\%{\sim}0.5\%$ ，在亚洲、东南亚地区的国家（尤其是泰国、菲律宾、日本）高达（0.5\~1）/ $1~000^{\left[\,33\,\right]}$ ，男性发病率是女性的8\~10 倍。国内一项调查数据显示Brugada 心电图征在中国健康汉族人

群中并不少见［34］。因为该疾病的猝死风险高，所以临床医生准确识别和及时管理BrS 或疑似患者至关重要。

2. 遗传学研究进展：BrS 呈现AD 遗传方式，目前已发现了24 个致病基因［35］，分别编码钠、钾、钙离子通道及相关通道调控基因。在1/3 的BrS 患者中发现了明确的基因变异，其中SCN5A 基因占近 $30\%$ ，其编码心脏钠离子通道的 $\upalpha$ 亚基，其他基因证据尚存在争议或不明确。

目前我国已证实与BrS 相关的55 个SCN5A基因变异位点［36］，其中10 个SCN5A 变异位点来自中国北方，45 个变异位点来自中国南方，且中

国南方BrS 患者SCN5A 变异集中在SCN5A 基因的 $\mathrm{D}_{\mathrm{III}}{\sim}\mathrm{D}_{\mathrm{IV}}$ 至C 端区域和 $_3\mathrm{{}^{\circ}}$ 非翻译区（untranslated region，UTR）。59 例国人BrS 先证者基因检测发现了25 例（ $42.37\%$ ）SCN5A 基因变异，8 例（ $13.56\%$ ） 携带P/LP 基因突变，其中4 例为新发现的致病变异位点（TTN-p.Q3508\*、KCNH2-p.A990G、SCN5A-p.G1220E、SCN5A-p.D372H）［37］。

BrS 患者中还发现了除SCN5A 基因之外的其他基因，在使用美国临床基因组资源中心（ClinGen）数据库对变异基因进行严格评估后，大多数基因的病致病性存在争议，且不建议在BrS 基因检测诊断中常规报告具有争议或不相关的基因变异（表7）。

表7Brugada 综合征相关基因

|基茵|染色体定位|编码蛋白（功能效应）|占比（%）|基因-疾病关联| |---|---|---|---|---| |SCN5A|3P21|INa（↓）|15~30|证据明确| |GPDIL|3p22.3|INa（↓）||有争议| |CACNA1C|12p13.33|Ica-L（↓）||有争议| |CACNB2|10p12.31-33|Ica-L（↓）||有争议| |SCNIB|19q13.11|INa（↓）||有争议| |KCNE3|11q13.4|Io（↑）|人|有争议| |SCN3B|11q24.1|INa（↓）|人|有争议| |HCN4|15q24.1|||有争议| |KCND3|1p13.2|I（↑）||有争议| |ABCC9|12p12.1|IK-ATP（↑）||有争议| |ANK2|4q25-26|INa（↓）||有争议| |CACNA2D1|7q21.11|Ica-L（↓)||有争议| |FGF12|3q28-29|INa（↓）||有争议| |KCNE5|Xg23|I（↑）||有争议| |KCNH2|7q35-36|Ikr（↑）||有争议| |KCNJ8|12p12.1|IK-ATP（↑）||有争议| |PKP2|12p11.21|INa（↓）||有争议| |RANGRF|17p13.1|INa（↓）||有争议| |RRAD|16q22.1|INa（↓）||证据有限| |SCN10A|3p22.2|INa（↓）||有争议| |SCN2B|11q23.3|INa（↓）||有争议| |SEMA3A|7q21.11|I（↑）||证据有限| |SLMAP|3p14.3|INa（↓）||有争议| |TRPM4|19q13.33|不明确||有争议|

注：功能效应指在离体细胞水平功能丧失（↓）或功能增强（↑） $I_{\mathrm{Na}}$ 为快钠电流 $I_{\mathrm{Ca-L}}$ 为L 型钙电流 $I_{\mathrm{to}}$ 为瞬时外向钾电流， $I_{\mathrm{f}}$ 为超极化激活的内向离子电流 $I_{\mathrm{K-ATP}}$ 为三磷酸腺苷依赖钾电流 $I_{\mathrm{Kr}}$ 为快速延迟整流钾电流

3. 基因检测在危险分层和管理中的作用：荟萃分析显示，1 780 例BrS 中，携带SCN5A 变异比无变异患者猝死风险增加［38］。国际专家共识表明，具有自发1 型Brugada 波心电图的先证者，携带SCN5A基因明确P/LP 变异，可以证实BrS 的诊断，但不携带P 变异并不能排除BrS 诊断［4］。我国单中心入选的59 例BrS 先证者进行基因检测，8 例携带P/LP变异，与未携带基因变异的患者相比，携带变异患者更易发生除极与复极异常，包括P 波时限、QRS 波时限及QTc 延长、QRS 波振幅减低、T 波及R 波电轴异常［37］。来自东南亚的研究证实SCN5A-R1193Q变异与心脏传导阻滞发生相关，可能是室性心律失常发生相关的遗传标志物，导致BrS 患者恰当ICD电击治疗［39］。来自415 例日本先证者（ $97\%$ 为男性）研究发现SCN5A 基因变异是恶性心律失常事件的独立预测因子［40］。但是在欧洲FINGER（法国、意大利、荷兰、德国）多中心BrS 患者注册队列研究中未发现类似的结果［41］。结合BrS 中遗传变异的阳性率较低，遗传变异在风险分层的作用需要进一步评估。

当BrS 先证者发现P/LP 的SCN5A 基因变异时，应对家系成员进行基因检测。携带相同基因变异者的临床管理与先证者相同，不携带SCN5A 变异且静息心电图正常的无症状者可密切随访。BrS 携带致病性SCN5A 基因变异的家系成员中变异外显率不同，且未携带SCN5A 变异者可能出现药物激发试验阳性［42］。

4. 基因检测结果与ICD 决策制订：至今为止，ICD 是被证实的唯一可预防BrS 患者发生猝死的方法。对于SCA 复苏后或记录到持续性室速的BrS患者，需要ICD 植入进行猝死二级预防［23］。是否植入ICD 进行猝死一级预防具有挑战性，需要考虑猝死发生风险和器械相关并发症的发生风险［43］。SCN5A 基因P 变异并不是预防性植入ICD 的适应证。由于部分基因变异存在发生传导阻滞的风险，心脏器械植入选择时应考虑SCN5A 致病基因变异是否存在和类型［4］。然而在出现晕厥等临床危险表现时，应采取积极的治疗措施。

5. 基因检测专家共识建议：仅存在SCN5A 致病性基因变异不推荐预防性植入ICD（不推荐）［4］。

（四） 儿茶酚胺敏感性室性心动过速

1. 概述：CPVT 是一种以运动或情绪激动诱发的双向性室速或PVT 为特征，常伴晕厥甚至猝死，多

发生于无器质性心脏病、QT 间期正常的青少年［44］。 CPVT 在普通人群的发病率约为 $1:20\;000$ 。CPVT占年轻人猝死的 $10\%{\sim}15\%$ ；特发性室速中检出率约为 $6\%^{\lceil4\rceil}$ 。

CPVT 诊断可依据临床证据评分系统（表8），包括症状、运动负荷试验和动态心电图检测、基因检测、影像学检查、家族史等，评分3.5\~12.0 分者临床诊断可能性高（明确CPVT/CPVT 可能性 ${\geqslant}90\%$ ）［45］。评分2.0\~3.0 分者CPVT 可能性中等（CPVT 可能性 $\approx$ $50\%$ ），评份0.5\~1.5 分者CPVT 可能性低（无法诊断），评分 ${\bf\cdot\!\!\leq}0$ 分者无CPVT 的证据。

2. 遗传学研究进展：7 个基因明确与CPVT 的发生相关（表9），包括AD 遗传方式基因（RYR2、CALM1、CALM2 和CALM3）以及AR 遗传方式基因（CASQ2、TRDN 和TECRL）［11］。TRDN、CALM1、CALM2 和CALM3 变异患者常合并QT 延长。典型CPVT 表型的先证者，基因阳性检出率为 $60\%{\sim}70\%$ ；而不典型患者中的检出率仅为 $15\%{\sim}20\%$ 。RYR2 基因是最常见致病基因（ $60\%{\sim}70\%$ ），不典型患者的假阳性率为 $1:6^{\left[\,46\,\right]}$ 。

近年研究表明，约1/3 的CASQ2 杂合子变异携带者符合CPVT 诊断标准，甚至可呈现出SCA 或运动相关晕厥［44］。

KCNJ2、PKP2、SCN5A 和ANK2 变异携带患者可呈现运动相关的室性心律失常，即CPVT 拟表型，但患者的其他临床表型，如QT 间期异常、心脏结构改变以及发育异常等表型，与CPVT 患者迥异。拟诊CPVT 患者，如果7 个明确相关基因检测阴性，可考虑检测KCNJ2、PKP2、SCN5A 和ANK2 基因。

CPVT 先证者基因检测阳性，则应在家系中进行相同基因变异筛查；家系中即使无症状、基因型阳性（即基因型阳性/ 表型阴性）的个体也可能需要积极治疗［4］。

3. 基因检测在危险分层和管理中的作用：CPVT 基因检测结果具有临床诊断意义，但是不影响先证者的治疗，对先证者预后影响较小。有研究表明，RyR2 基因C 端变异可能增加心律失常的易感性［47］；CALM 相关CPVT 的患者预后较差；AR 遗传基因变异的CPVT 患者临床表型常较AD 遗传变异更严重，发病年龄更早［48］。对于任何满足CPVT诊断标准（如CPVT 诊断评分 $\gtrsim\!3.5$ 分）的患者，推荐行下列基因检测：RYR2、CASQ2、CALM1\~3、TRDN 和TECRL。CPVT 表型阳性，但上述基因检测

表8CPVT 诊断评分

|指标|评分（分）| |---|---| |状|| |运动/活动相关的骤停|2.0| |运动/活动相关的晕厥或全身抽搐|1-0| | 运动负荷试验或者劳力活动中的动态心电图监测 （要求≥1次运动负荷试验／非卧床动态心电图结果） || | 心率>100次/min时诱发双向性室性心动 过速 |4.0| ||| | 心率>100次/min是出现二联律和双向性 室性早搏 |2.0| |心率>100次/min时诱发性室性早搏|1-0| |基线心率QTeb|| |QTc≤420 ms|0.5| | 420 ms ||

注：CPVT 为儿茶酚胺敏感性室性心动过速，QTc 为校正QT 间期，ACMG 为美国医学遗传学和基因组学学会，TTE 为经胸超声心动图，MRI 为磁共振成像，CT 为计算机断层扫描，SCD 为心脏性猝死， 为无洋地黄使用/ 中毒， 为不应为心脏事件（晕厥、心脏骤停等）1 周内获得的心电图得出的QTc 值计分， 为影像学参数定义为左心室射血分数 ${\it<55\%}$ 、左心室舒张末期直径 ${>}58~\mathrm{mm}$ （女性）和＞ $64~\mathrm{mm}$ （男性）、局部室壁运动异常以及存在明显的瓣膜性心脏病， d 为该类别只计算一次最高分数

表9儿茶酚胺敏感性室性心动过速相关基因

|基因| 染色体 定位 |编码蛋白|（%)| 基因－疾病 美联 | |---|---|---|---|---| |RYR2|1443|ryanodine receptor 2|60~|证据明确| ||||70|| |CASQ2|1p13.1|Calsequestrin-2|HS|证据明确| | TRDN TECRL |6q22.31|Triadin|人|证据明确| ||4q13.1| Trans-2,3-enoyl-CoA reductase like |人|证据明确| |CALMI|14q32.11|Calmodulin-1|人|中等证据| |CALM2|2p21|Calmodulin-2||中等证据| |CALM3|19q13.32|Calmodulin-3|人|中等证据|

阴性患者，可考虑行下列基因检测：KCNJ2、SCN5A、ANK2 和PKP2。对于CPVT 表型中等（即CPVT 诊断评分 $_{\geqslant2}$ 分但 $<\!3.5$ 分）的患者，可考虑行下列基因检测：RYR2、CASQ2、CALM1\~3、TRDN 和TECRL。先证者明确P 变异后，推荐对P 变异进行家族特异性的级联检测。推荐从出生起（任何年龄）对有P/LP 变异风险的相关儿童进行预测性基因检测。

4. 基因检测结果与ICD 决策制订：CPVT 患者ICD 的植入指征主要由临床表型的严重程度以及药物治疗的效果决定，目前尚无证据支持基因检测结果可以指导CPVT 患者ICD 决策制订。

5. 专家共识建议［4］：目前尚无证据支持基因检测可以指导CPVT 患者ICD 决策制订（不推荐）。

四、 心肌病和致心律失常性心肌病

ACM 是一组不能用缺血、高血压或瓣膜疾病解释的致心律失常性心肌疾病，病因包括系统性疾病（如结节病、淀粉样变）、心肌炎、感染（如Chagas病）和遗传，伴发恶性心律失常和心力衰竭（心衰）时猝死率高。ICD 可治疗危及生命的快速性室性心律失常，带起搏功能的ICD 也可用于治疗心动过缓引起的猝死。国内外指南一致推荐左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF） ${\leqslant}35\%$ 的心衰患者植入ICD。随着基因型和表型关联研究进展，基因检测可以用于指导筛选出更多心血管疾病猝死高危患者接受ICD 治疗。

ACM 大多累及右心室又称ARVC，也可同时或单独累及左心室，临床表现为右/ 左心功能不全、心律失常甚至晕厥/ 猝死。2019 年美国心律学会指南建议ACM 患者在行基因检测时至少应考虑15 个基因（PKP2、DSP、DSG2、DSC2、DES、FLNC、

JUP、LDB3、LMNA、NKX2\~5、BAG3、PLN、RBM20、SCN5A、TMEM43）［1］。国际专家共识/ 指南明确推荐的3 个致病基因分别为LMNA、PLN 和FLNC：

1. LMNA 基因特征：LMNA 为AD 遗传，可调节细胞核结构，通过直接和间接调节染色质结构、DNA 复制和信号转导通路来调节基因转录。该基因有截断和错义2 种主要致病变异类型。目前已有近200 个LMNA 变异，共识/ 指南中涉及与心脏相关的变异32 个［49］。

2. PLN 基因特征：受磷蛋白由PLN 编码，是一种调节 $\mathrm{Ca}^{2+}$ -ATP 酶活性的肌浆网跨膜磷蛋白，调节钙动态平衡。目前已有60 余个与遗传性心血管疾病相关的PLN 变异，共识/ 指南中纳入的3 个变异位点：c.25C＞T（p.R9C）、c.116T＞G（p.L39\*）和c.40_42del（p.R14del），评分均 ${>}10$ 分，为P 变异［49］。

3. FLNC 基因特征：FLNC 位于横纹肌Z 盘、 肌膜、肌腱连接处和闰盘周围，对肌节结构完整性和细胞信号转导至关重要。目前已知近2 000 余个FLNC 变异与心血管疾病相关，共识/ 指南中纳入23 个遗传性心血管疾病相关变异，其中P 变异7个，包括c.3791-1G＞C、c.3965-2A＞T、c.4127+1delG、 c.5398G＞T（p.G1800\*）、c.6240_6259delCCCAAG CAAGGTGGA（FLNC：p.P2081Lfs\*2） $\mathrm{c.6976C>T}$ （ $\mathrm{.p.R2326^{*}}$ ）和 $_{\mathrm{c}.7251+1\mathrm{G}>\mathrm{A},\mathrm{L}}$ P 变异15 个，其中14个评分为9 分、1 个评分为7 分，以及1 个VUS 变异c.6208G＞A（p.G2070S）。

（一） 扩张型心肌病

1. 概述：DCM 是一组以单侧或双侧心室扩张、心肌收缩功能障碍为特点的心肌病［50］。典型临床

表现为心脏扩大，以左心室为主或表现为全心增大，心室收缩功能降低，伴或不伴血栓栓塞、传导系统异常、各种房性或室性心律失常，甚至猝死。DCM 可分为原发性及继发性两大类。当两个及以上一级或二级亲属患有DCM，或者一级亲属 ${<}50$ 岁时猝死并经尸检证实DCM，可将DCM 视为“家族性”［51］。据报道，美国经年龄调整的DCM 患病率为 $1:2\;500$ ；我国的流行病学数据显示，心肌病及心肌炎的患病率从1990 年的38.4 例/10 万增加至2016 年的47.3例/10 万［52］。

2. 遗传学研究进展：DCM 是一种遗传异质性疾病，大多数家族性DCM 为AD 遗传模式，少部分表现为X 连锁遗传、AR 遗传和线粒体遗传［51，53］。 现有文献报道了DCM 的51 个致病基因，其中19个具有高度证据（表10）［4］，约半数DCM 患者可检测出相关P 变异，TTN 变异最常见约占 $20\%$ ，其次是LMNA 基因变异占 $4\%{\sim}7\%$ ，MYH7 占 $3\%{\sim}5\%$ ，其余检测频率均在 $2\%$ 以下。具有明确或强有力致病性证据的12 个基因（TTN、LMNA、MYH7、TNNT2、RBM20、PLN、FLNC、BAG3、DSP、DES、SCN5A、TNNC1），中等致病性证据的7 个基因（TPM1、ACTC1、ACTN2、JPH2、NEXN、TNNI3、VCL）。

至今，我国报道的DCM 致病基因包括TTN、FLNC、MYLK2、TNNI3K、MYBPC3、SCN5A、MYH7、MYPN、LDB3、DSP、DSC2、BAG3、LMNA、DSG2、TNNT2、RBM20 等［54-59］。尽管许多基因被认为与DCM 有关，但只有少数被确定在特发性DCM 中可能具有单基因作用，因此应根据年龄、家族史、心脏

表10扩张型心肌病相关基因

|基因|染色体定位|编码蛋白|占比（%）|基因-疾病关联| |---|---|---|---|---| |TT|2q31.2|肌联蛋白|15~25|明确或强证据| |LMNA|1g22|核纤层蛋白A/C|4丨√|明确或强证据| |MYH7|14q11.2|β 肌球蛋白重链|З1Ｓ|明确或强证据| |TNNT2|1q32.1|肌钙蛋白T|人M|明确或强证据| |RBM20|10q25.2|RNA结合基序蛋白20||明确或强证据| |PLN|6q22.31|受磷蛋白||明确或强证据| |FLNC|7q32.1|细丝蛋白C||明确或强证据| |BAG3|10q26.11|BCL2家族基因相关的3号蛋白|人科|明确或强证据|

续表

|基因|染色体定位|编码蛋白|占比（%）|基因-疾病关联| |---|---|---|---|---| |DSP|6p24.3|桥粒斑蛋白|１—3|明确或强证据| |DES|2g35|结蛋白||明确或强证据| |SCN5A|3p22.2|钠电压门控通道 α 亚单位||明确或强证据| |TNNC1|3p21.1|肌钙蛋白C||明确或强证据| |TPMI|15q22.1|α原肌球蛋白||中等证据| |ACTC1|15q11q14|α肌动蛋白||中等证据| |ACTN2||肌动蛋白α 2||中等证据| |JPH2|20q13.12|嗜糖素2||中等证据| |NEXN|1p31.1|Nexilin F-肌动蛋白结合蛋白||中等证据| |TNNI3|19g13.4|肌钙蛋白I||中等证据| |VCL|10q22.2|黏着菌素||中等证据|

表型进行遗传咨询和基因检测。

3. 基因检测在危险分层和管理中的作用：AD遗传的DCM 的外显率与年龄呈正相关，因此，影像学检查（超声心动图和心脏磁共振）和心电图正常并不能排除疾病晚发的可能性。通过基因检测发现P 变异并确定遗传模式，有助于指导患者诊治及家庭成员风险评估。对先证者进行基因检测以明确P变异，可对其进行危险分层及病因学管理。

所有临床确诊DCM 的患者及携带明确P 变异患者的一级成年亲属，均应进行基因检测和遗传咨询，以便早期发现具有遗传病因的个体，识别存在心脏外表型的高危患者。明确了P 变异的先证者，推荐其一级亲属每5 年进行一次评估，包括临床表型、心电图和影像学检查。对于年龄 ${<}50$ 岁或具有尚未确诊的其他异常表型的一级亲属，评估间隔应少于5 年。基因检测有助于发现具有心律失常高风险或需要特殊治疗如ICD 植入的DCM 患者。早期识别无症状亲属可指导早期治疗以预防心衰发生，并及时接受恰当的遗传学咨询，帮助制订家族性管理方案。此外，对不携带先证者P 变异的家族成员，可以排除该疾病发生的可能，减少下一代的心理负担。推荐筛查的基因包括TTN、LMNA、MHC、TNNT、TNNC1、MYPC、RBM20、PLN、SCN5A、BAG3、ACTC1、NEXN、TPM1、VCL［60］。

4. 基因检测结果与ICD 决策制订：恶性心律失常导致的猝死是DCM 常见死因。ICD 能降

低猝死率并用于心衰患者猝死一级预防；降低猝死幸存者和有症状的持续性室性心律失常患者的病死率，作为心衰患者猝死二级预防。具有LMNA 变异的DCM 患者需警惕与传导缺陷或室性心律失常相关的猝死［61-63］。LMNA 基因P 变异携带者应及早预防性植入起搏器或ICD 治疗。此外，FLNC、DES、RBM20 和PLN 基因致病变异也与猝死有关［64-68］，应考虑预防性植入ICD。DCM伴肌营养不良症患者通常与抗肌萎缩蛋白、DES和EMD 基因变异有关，也应考虑预防性植入起 搏器。

5. 基因检测专家共识建议 $\textcircled{1}$ 伴 $\mathrm{LVEF}{<}45\%$ 或非持续性室速并携带PLN 变异的DCM 患者，考虑ICD 植入（应该考虑）［69］。 $\textcircled{2}$ 携带LMNA 基因变异的DCM 患者，如果LVEF ${\it<}45\%$ 、非持续性室速、男性，满足其中2 项或以上，考虑ICD 植入（应该考虑）［61］。 $\textcircled{3}$ 携带FLNC 变异的DCM 患者，如果LVEF ${\it<}45\%$ ，考虑ICD 植入（应该考虑）［65］。 $\textcircled{4})$ 具有起搏适应证又携带LMNA 基因变异的DCM 患者，考虑植入具备起搏功能的ICD（应该考虑）［70-71］。

（二） 肥厚型心肌病

1. 概述：HCM 是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病。通常表现为室间隔和/ 或左心室壁增厚，二维超声心动图测量室间隔或左心室室壁厚度 $\geqslant\!15\mathrm{~mm}$ ， 或有家族史的成人 $\geqslant\!13\mathrm{~mm}$ 、儿童 $\geqslant\!11\ \mathrm{mm}$ ，一般不伴有左心室腔扩大。临床诊断需除外高血压、瓣膜

病等引起的左心室负荷增加。部分其他疾病可以显示HCM 拟表型，如GLA 基因变异导致的法布雷病、LAMP2 基因变异所致Danon 病、PRKAG2 基因变异所致糖原贮积病、TTR 基因变异导致的系统性淀粉样变和GAA 基因变异导致的庞贝病。HCM是35 岁以下青年猝死的首要原因［72］，常伴心房颤动（房颤）、心室预激、室速/ 室颤等心律失常。目前认为ICD 植入是预防HCM 患者猝死唯一有效治疗方法。风险评估模型包括欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）提出的HCM-猝死危险评分和美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）推荐的危险因素分层，而国内指南推荐综合应用以上两种方法进行危险分层并结合患者的年龄、心脏磁共振有无广泛延迟强化等特点，提出建议是否植入ICD［73］。

2. 遗传学研究进展：HCM 主要为AD 遗传，偶见AR 遗传。致病基因以编码肌小节蛋白的基因为主，包括8 个肌小节基因，检出频率分别是MYH7（ $15\%{\sim}30\%$ ）、MYBPC3（ $15\%{\sim}30\%$ ）、TNNT2（ $\stackrel{.}{\sim}1\%{\sim}5\%$ ）、TNNI3（ $1\%{\sim}5\%$ ）、TPM1（ ${\bf\nabla}_{\!\cdot}\,1\%{\bf\sim}5\%$ ）、MYL2（ ${<}1\%$ ）、MYL3（＜1%）和ACTC1（ ${<}1\%$ ），其中约 $60\%$ 的家族性和 $30\%$ 的散发HCM 患者可检测到上述基因的P 变异（表11）［４］。因此，HCM

患者基因检测需要包含上述基因。此外，建议纳入检测有强力证据支持致病性的非肌小节基因，如CSRP3、JPH2、ALPK3、FHOD3，也建议纳入检测 GLA、LAMP2、PRKAG2、TTR、GAA 等HCM 拟表型基 因［4］。HCM 存在外显率不全并有极大的可变性。携带肌小节基因P/LP 变异的HCM 外显率约 $50\%$ ，男性和心电图异常者外显率更高［74］。

3. 基因检测在危险分层和管理中的作用：我国及欧美诊疗指南均推荐对HCM 先证者行基因检测以及进一步的级联筛查。但由于HCM 的遗传异质性，包括外显率不全和临床表型各异，基因检测结果对预测患者猝死风险的意义尚不明确，并不影响是否植入ICD［4］。

携带肌小节基因P/LP 变异的HCM 患者相较于肌小节基因变异阴性的患者预后更差，包括起病更早，发生房颤、室性心律失常、心衰、猝死风险及总体死亡率更高［14，75］。约 $7\%$ 的HCM 患者携带2 个或多个肌小节基因P 变异，这类患者起病更早、左心室肥厚及左心房增大更明显，发生猝死的风险较单基因变异患者显著升高，总体预后更差［76］。尽管基因变异未能纳入现行危险分层模型中，但是作为HCM 疾病发生的根本原因，对评估HCM 患者预后有重要指导意义。

表11肥厚型心肌病相关基因

|基因|染色体定位|编码蛋白|占比（%）|基因-疾病关联| |---|---|---|---|---| |MYBPC3|11p11.2|心脏型肌球蛋白结合蛋白C|40~45|证据明确| |MYH7|14q11.2-q12|肌球蛋白重链7|15—25|证据明确| |TNNI3|19q13.4|心肌肌钙蛋白I3||证据明确| |TNNT2|1q32.1|心肌肌钙蛋白T2||证据明确| |TPM1|15q22.2|原肌球蛋白1||证据明确| |ACTC1|15g-14|α肌动蛋白1||证据明确| |MYL2|12q24.11|肌球蛋白轻链 2||证据明确| |MYL3|3p21.31|肌球蛋白轻链 3||证据明确| |ACTN2|1g43|辅肌动蛋白2||中等证据| |PLN|6q22.31|受磷蛋白||证据明确| |JPH2|20q13.12|亲联蛋白2||中等证据| |FHOD3|18q12.2|fomin蛋白同源域3|0.5~2.0|| |CSRP3|11p15.1|半胱氨酸和甘氨酸富集蛋白3||中等证据| |TNNCI|3p21.1|肌钙蛋白C1||中等证据|

4. 基因检测结果与ICD 决策制订：由于基因变异对HCM 患者危险分层的意义尚不明确，基因检测结果本身不作为ICD 决策的依据。有报道，基因型阳性而表型阴性的家庭成员发生猝死风险极低［75］；携带肌小节基因P/LP 变异的患者发生恶性心律失常事件的风险较肌小节基因变异阴性患者升高至少2 倍［14］；携带 ${\geqslant}2$ 个P 变异，无论是来源于同一基因还是不同基因，临床表型均更重，猝死风险升高［76］。 对于这部分患者目前建议密切随访，及时干预。

5. 专家共识建议 $\textcircled{1}$ 推荐对携带肌小节基因P/LP 变异加强随访，尤其是携带 ${\geqslant}2$ 个P/LP 变异的患者，结合基于临床表型的危险分层确定是否植入ICD（推荐）［73］。 $\textcircled{2}$ 非猝死高危相关基因变异阳性的HCM 患者，不推荐植入ICD（不推荐）［77］。

（三） 致心律失常性心肌病

1. 概述：2010 年工作组标准（task force criteria， TFC）作为国际公认的ARVC 诊断标准，诊断其他类型的ACM 也以之为参考。治疗主要针对心功能不全和心律失常，包括药物治疗、植入ICD 及导管消融等。ICD 能够有效预防猝死，是改善患者预后的重要手段。随着研究的进展和对疾病认识的深入，遗传变异被纳入危险分层的依据，使更多患者能够获得及时、恰当的ICD 植入。

2. 遗传学研究进展：致病基因变异主要发生在编码桥粒蛋白的基因上，部分与编码非桥粒蛋白的基因变异相关（表12）。美国临床基因组资源中心ARVC 专家组认为，在目前文献报道的26 个ARVC基因中，6 个证据强力的基因（PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP 和TMEM43）和2 个证据中等的基因

（DES 和PLN）能作为ARVC 明确的致病基因，只有这些基因中检出的P 变异才能作为TFC 的主要诊断标准之一。此外，FLNC 也被认为是累及左心室的ACM 的明确致病基因［4］。在ClinVar 数据库中，那些证据有限的基因仅有5 种变异为P/LP 变异（ $1.1\%$ ），而桥粒基因中则有450 种（ $(\;97.4\%$ ）致病变异。我国人群的各致病基因比例与国外相似，ARVC 致病基因占比最多的为PKP2 基因（ $42\%$ ），其次为DSG2（ $11\%$ ）、DSP（6%）和DSC2（ $3\%$ ）［78］。我国的指南推荐ARVC 患者行基因检测应包括6个证据强力的基因（PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP和TMEM43）［72］。

3. 基因检测在危险分层和管理中的作用：相较于其他类型的心肌病，ACM 表型的严重程度受环境影响更大，限制了基因检测在ACM 危险分层和管理中的应用。但基因检测的结果在特定情况下对评估ACM 患者预后和治疗决策有重大意义。

ACM 并左心室功能障碍的表型多见于LMNA、BAG3 基因P/LP 变异或特定的PLN、TMEM43 变异，其次为DSP、DSG2/DSC2 变异，PKP2/JUP 变异频率 最低。最新研究发现携带CDH2 基因变异的ACM患者，室性心律失常的出现明显早于心室功能障碍或结构异常，心衰罕见［4］。对于LMNA、PLN 以及桥粒基因（主要是PKP2 等）相关的ACM，可以通过遗传评估来预测室性心律失常和猝死的风险［4］。

$3\%{\sim}6\%$ 的患者超过1 种P/LP 基因变异。携带纯合或复合杂合P 变异的ACM 患者病情更重，表现为发病年龄小、心律失常或猝死的风险更高、进展为心肌病更早，预后更差［1］。

表12致心律失常性心肌病相关基因

|基因|染色体定位|编码蛋白类型|占比（%）|基因-疾病关联| |---|---|---|---|---| |PKP2|12p11.21|桥粒蛋白|20~45|证据明确| |DSP|6p24.3|桥粒蛋白|2—1Ｓ|证据明确| |DSG2|18g12.1|桥粒蛋白|4—1Ｓ|证据明确| |DSC2|18q12.1|桥粒蛋白||证据明确| |DES|2g35|中间丝|1—２|中等证据| |FLNC|7q32.1|肌动蛋白||证据明确| |JUP|17q21.2|桥粒蛋白||证据明确| |PLN|6q22.31|钙调节||证据明确| |TMEM43|3p25.1|核膜蛋白||证据明确|

遗传性心肌病的表型可有相互重叠。在部分临床表型为DCM 的ACM 患者中，当检测到桥粒基因或LMNA 基因P/LP 变异时，无论LVEF 是否降低，发生恶性心律失常/ 猝死的风险均显著升高［79］。指南中显示，一些离子通道基因变异，如KCNQ1［80］、 KCNH2 基因等与DCM 合并室性心律失常致猝死相关［1］。

4. 基因检测结果与ICD 决策制订：携带TMEM43 基因p.S358L 变异的成年男性和30 岁以上女性植入ICD 进行一级预防能够提高生存率［72］。携带PLN-p.R14del 变异的患者，LVEF＜ $45\%$ 或持续/ 非持续室速是发生恶性心律失常事件的独立危险因素。LMNA 基因变异所致ACM 患者若合并 ${\geqslant}2/3$ 项下列危险因素则室速/ 室颤风险升高 $\mathrm{LVEF}{<}45\%$ ，非持续室速，男性；合并房室传导阻滞时室速/ 室颤风险也相应升高。携带FLNC 变异的ACM 患者可以表现为骨骼肌和心肌病变，需要ICD 植入的猝死相关心律失常十分常见。因此，上述基因变异所致的ACM 合并猝死风险的患者可以考虑ICD 植入。

5. 专家共识建议 $\textcircled{1}$ 携带TMEM43 基因p.S358L 变异的成年男性和30 岁以上女性可以考虑植入ICD 行一级预防［72］（可以考虑）。 $\textcircled{2}$ 携带PLN-R14del 变异合并 $\mathrm{LVEF}{<}45\%$ 或持续/ 非持续室速，可以考虑植入 $\mathrm{ICD}^{\mathrm{[\,1\,]}}$ （可以考虑）。 $\textcircled{3}$ 携带LMNA 基因P/LP 变异合并 ${\geqslant}2/3$ 项下列危险因素：LVEF ${\it\Omega}^{\prime}{<}45\%$ 、非持续室速、男性，可以考虑植入 $\mathrm{ICD}^{\mathrm{[1]}}$ （可以考虑）。 $\textcircled{4}$ 携带LMNA 基因P/LP 变异，出现房室阻滞或其他起搏适应证需要植入起搏器时推荐选择带有除颤功能的起搏器［1］（推荐）。 $\textcircled{5}$ 携带FLNC基因P/LP 变异且 $\mathrm{LVEF}{<}45\%$ ，可以考虑植入ICD［1］（可以考虑）。

五、 其他罕见病

（一） 神经肌肉病

遗传性神经肌肉疾病（neuromuscular diseases，NMD）具有高度遗传特异性，以肌肉受累为主要表型，疾病诊断依赖于基因分型。部分NMD 可累及心肌，出现心肌病或心律失常表型。NMD 中与心脏表型相关的疾病有肥大型进行性肌营养不良（duchenne/becker muscular dystrophy，DMD/BMD）、肢带肌营养不良（limb girdle muscular dystrophy，LGMD）1B型与2 型、强直性肌营养不良1 型和2 型（myotonic

dystrophy，DM1 与DM2）、Emery-Dreifuss 肌营养不良（Emery-Dreifuss muscular dystrophy，EDMD）以及面肩肱型肌营养不良（facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）。

DMD/BMD 呈X 连锁隐性遗传，致病基因是抗肌萎缩蛋白，可并发DCM。超过 $20\%$ 的DMD 患者因心肌受累导致心功能障碍而死亡，并与骨骼肌疾病的年龄和严重程度相关。诊断性基因检测已取代了侵入性的骨骼肌活检［81］。对DMD/BMD 家系成员应该纳入临床心脏评估计划［1，82-83］。

EDMD 是一组以早期挛缩、肌力下降和心脏受累为特征的遗传性肌肉病。最常见的致病基因有Emerin 和LMNA，占EDMD 病例的 $40\%^{\left[\,84\,\right]}$ 。LMNA基因变异还可导致LGMD1B，心脏表型以DCM 和心律失常为主，房室传导阻滞最常见，7 年病程时室性心律失常的发生率为 $34\%^{[\,85\,]}$ ，猝死占 $30\%^{\left[\,86\,\right]}$ ，50 岁时出现进行性心衰［85］。基因变异类型可以预测猝死发生，特别是LMNA 的截短变异［61］。对患者进行基因检测，并对有或无症状的亲属进行家系筛查可以有利于临床监测和治疗，并改善临床 预后［87］。

EDMD 或LGMD 患者，任何程度的房室传导阻滞都具有快速进展到完全性房室传导阻滞的风险，可以考虑植入永久性心脏起搏器。对于DMD、LGMD1B 或EDMD 患者，如果存在起搏适应证或心脏磁共振上存在明显的延迟钆强化显像，则应考虑植入带起搏功能的ICD 以预防猝死。

DM1 是由DMPK 基因末端三核苷酸重复扩增所导致，这将引起SCN5A 错误剪接以及房颤、传导功能障碍、室颤。DM2 致病基因为CNBP。在 ${>}40$ 岁的DM 患者中，PR 或QRS 间期延长、同时存在房性心律失常以及心脏磁共振的延迟钆强化显像均与房室传导阻滞和猝死有关，这类患者即使无症状也可以考虑植入起搏器或ICD。

总之，在NMD 患者中及时识别和管理恶性心律失常尤为重要，建议患者定期接受临床评估。基因检测可以帮助疾病诊断与分型，特别是LMNA 基因P 变异引起的EDMD 和LGMD1B，需要考虑ICD植入［88］。

专家共识建议［89］ $\textcircled{\scriptsize{1}}$ 对于携带DMD 或BMD 基因P/LP 变异的女性，无论是否有心脏相关症状，均建议在成年后进行心脏影像筛查（超声心动图或心

脏磁共振）（推荐）。 $\textcircled{2}$ DMD、BMD 或LGMD2 患者由任何程度的窦房结功能障碍或房室传导阻滞而导致的心动过缓，则需要植入永久性心脏起搏器（推荐）。 $\textcircled{3}$ DMD、BMD 或LGMD2 患者出现二度Ⅱ型及以上的房室传导阻滞，无论是否有临床症状均建议植入永久性心脏起搏器（推荐）。 $(\mathrm{\!4\!\:L V E F\!\le\!35\%}$ 的DMD/BMD 或LGMD2 的患者，同时存在窦性心律、左束支传导阻滞、QRS 间期 $\geqslant\!150~\mathrm{ms}$ ，以及心功能Ⅱ\~Ⅳ级（NYHA 分级）症状，或疑似右心室起搏引起的心肌病，或者预期右心室起搏 ${\geqslant}40\%$ ，推荐心脏再同步治疗。

（二） 转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病

转甲状腺素蛋白沉积于心肌间质可致限制型心肌病，即转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CM）［90-91］。临床表现为心肌肥厚和进行性心衰。转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）根据基因变异，可分为野生型ATTR（ATTRwt）和AD遗传型ATTR（ATTRv）。建议对临床诊断明确的ATTR 患者行基因检测。目前资料显示基因检测结果对先证者的临床管理和预后评估无明显意义；变异患者家族成员的基因筛查有助于变异携带者的早期监测和特异性治疗［92］。

（三） 法布雷病

法布雷病是一种GLA 基因X 连锁遗传溶酶体贮积症［93］。国外文献报道发病率约为 $0.03\%^{\left[\,94\,\right]}$ ， 中国台湾地区报道新生儿法布雷病发病率约为 $0.04\%^{\left[\,95\,\right]}$ 。临床症状男性比女性严重，可出现左心室肥厚及多种心律失常。由于心动过缓需要植入起搏器的5 年累积发生率约为 $8\%$ ，其中 $58\%$ 患者为窦房结功能障碍［96］。这类患者中，应用ICD 进行猝死一级预防的临床证据不多。

（四） Danon 病

Danon 病是一种LAMP2 变异引起的X 连锁显性遗传病［97］。目前患病率没有明确报道。患者可表现为心脏、骨骼肌、神经系统、肺脏、肝脏及视网膜异常［98-99］。男性临床表现较女性更为严重，平均寿命为23 岁，女性约为40 岁［100］。心衰和恶性室性心律失常是影响患者寿命的最重要原因。

在发生过SCA 的Danon 病患者应考虑植入ICD。如存在房室传导阻滞，应考虑植入起搏器。目前国内有个别病例因出现房室传导阻滞而植入

ICD 或心脏再同步治疗［101-102］。

（五） PRKAG2 综合征

PRKAG2 综合征是由PRKAG2 基因变异导致的AD 遗传病，常表现为心室肥厚、心室预激、室上性心动过速、高度房室传导阻滞、显著窦缓或窦房阻滞等，可引起反复晕厥、阿斯综合征等［103-104］。有研究表明，其出现房室传导阻滞的年龄约为39 岁，发生猝死的年龄约为44 岁［105］。

由于这类患者发生猝死的风险较高，其病因可能为突发房室传导阻滞［106］、室上速通过旁道前传引起室颤［107］或严重的心室肥厚［108］等，存在起搏适应证者应充分评估ICD 的应用。

（六）原发性线粒体疾病与心脏结节病

由细胞核或线粒体DNA 变异所导致的原发性线粒体疾病（primary mitochondrial diseases，PMD），心肌病、心律失常和心脏传导缺陷是3 种主要的心脏表型［109-110］。对PMD 患者进行系统性线粒体相关基因检测通常可以确定潜在病因，并有助于遗传咨询和支持性治疗，根据指南采取ICD 和心脏再同步化治疗［111］。当左心室壁厚度 ${>}30\mathrm{mm}$ 且有猝死风险的患者或药物治疗后仍有 $\mathrm{LVEF}{<}35\%$ 的PMD患者需要考虑植入ICD。对于自发性室颤或持续血流动力学显著室速的PMD 患者，可以考虑ICD 植入。

心脏结节病（cardiac sarcoidosis，CS）可造成心脏传导阻滞、室性或者房性心律失常、心衰和猝死，也可累及冠状动脉。已发现与CS 相关易感基因［112］，包括嗜乳脂蛋白样2（butyrophilin-like 2，BTNL2）基因和膜联蛋白A11（ANXA11）基因。目前CS 患者是否行起搏器和ICD 治疗仍遵循相关指南。有永久起搏器植入适应证且 $\mathrm{LVEF}{<}50\%$ 的CS 患者应考虑植入心脏再同步治疗除颤器而非起 搏器［2］。

六、 遗传咨询

遗传咨询已成为遗传病管理流程中的一个重要组成部分。高质量且令患者满意的遗传咨询能够改善患者结局［113］。目前遗传咨询的目的侧重于评估遗传风险，教育有风险的个人和家庭成员了解疾病管理以及生殖选择，并提供心理和情感支持。本共识所涉及的遗传性心脏病最显著的特征是有较高的猝死风险，心脏遗传咨询师可能参与制订关键的治疗策略，如ICD 植入等［114］。

建议对所有的患者及家系进行检测前遗传咨询，包括基因检测选项、风险与获益，并进行知情同意后方可进行基因检测。遗传咨询时，应采集至少三代家族史信息。当先证者发现P/LP 变异，推荐家系直系亲属进行级联遗传学筛查。

对先证者及其家系进行基因检测后，需进行检测后遗传咨询，向患者解释基因检测结果，采取多学科合作的模式向患者家庭提供基于检测结果的临床干预策略及再生育选择，并计算家庭成员患病风险概率。对于心脏器械植入，应由专科医师与医学遗传医师协同，依据患者的心脏表型与基因检测结果综合判断。无临床表型但携带P/LP 变异的家系成员应该定期进行临床筛查。

遗传咨询应全程恪守知情同意、自主选择、保护隐私的伦理道德规范，并在心理与共情方面给予咨询者最大的支持。知情同意的主要内容：基因检测的自愿声明、基因检测的目的与方法；结果如何反馈、结果对临床管理的意义、潜在的家庭影响、基因检测的局限性等［115］。注意确保遗传信息的保密性。

专家共识建议 $\textcircled{\scriptsize{1}}$ 基因检测前与基因检测后均需要进行遗传咨询（推荐）［116］。 $\textcircled{2}$ 遗传咨询应全程遵守知情同意、自主选择、隐私保护的伦理规范（推荐）［117］。 $\textcircled{3}$ 应由具有心血管遗传学专业背景的多学科团队开展遗传咨询（应该考虑）［4，117］。

七、 结语

随着基因治疗领域的不断进展，P 变异的识别不仅可能实现“基因引导性”治疗，也可能实现“基因特异性”甚至“致病变异位点特异性”治疗。本共识建议：对遗传性心血管疾病患者进行基因学筛查；在检出LMNA、PLN、FLNC 等基因P 变异时，应按照科学的基因变异致病性分析评价体系，结合患者症状、猝死家族史、家系共分离现象等，在个体风险- 效益评估的基础上，进行猝死风险和预期寿命评估，决定是否植入ICD 以早期预防猝死。基因检测的临床应用，提示临床医生和医学遗传工作者紧密合作，将对临床精准诊断、综合管理、器械植入提供广阔的应用前景。

执笔专家（按姓氏汉语拼音排序）

樊晓寒（中国医学科学院阜外医院心律失常中心），洪葵（南昌大学第二附属医院心内科），李翠兰（北京大学人民医院心内科），刘念（首都医科大学附属北京安贞医院心脏

内科中心），申阳（南昌大学第二附属医院分子中心），孙雅逊（浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科），熊琴梅（南昌大学第二附属医院心内科），张萍（清华大学附属北京清华长庚医院心内科）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）

曹克将（南京医科大学第一附属医院心内科），陈柯萍（中国医学科学院阜外医院心律失常中心），陈明龙（南京医科大学第一附属医院心内科），陈旭华（中国医学科学院阜外医院心律失常中心），楚英杰（河南省人民医院心内科），樊晓寒（中国医学科学院阜外医院心律失常中心），何榕（清华大学附属北京清华长庚医院心内科），洪葵（南昌大学第二附属医院心内科），华伟（中国医学科学院阜外医院心律失常中心），黄从新（武汉大学人民医院心内科），黄德嘉（四川大学华西医院心脏内科），李翠兰（北京大学人民医院心内科），李毅刚（上海交通大学医学院附属新华医院心内科），刘杰（深圳大学医学部），刘念（首都医科大学附属北京安贞医院心内科），刘彤（天津医科大学第二医院心内科），刘育（武汉大学人民医院心内科），牛红霞（中国医学科学院阜外医院心律失常中心），浦介麟（同济大学医学院同济大学附属东方医院心内科），单宏丽（上海工程技术大学医药前沿技术研究院），申阳（南昌大学第二附属医院分子中心），宿燕岗（复旦大学附属中山医院心内科），孙雅逊（浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科），谭晓秋（西南医科大学基础医学院），汤宝鹏（新疆医科大学第一附属医院心脏中心），唐艳红（武汉大学人民医院心内科），凃欣（华中科技大学生命科学与技术学院），王景峰（中山大学孙逸仙纪念医院心内科），吴立群（上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科），吴明（海南省人民医院心内科），夏云龙（大连医科大学附属第一医院心内科），项美香（浙江大学医学院附属第二医院心内科），熊琴梅（南昌大学第二附属医院心内科），徐原宁（四川大学华西医院心内科），许静（天津市胸科医院心内科），杨兵（上海市东方医院心内科），张萍（清华大学附属北京清华长庚医院心内科），张澍（中国医学科学院阜外医院心律失常中心），赵晓燕（郑州大学第一附属医院心 内科）

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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（收稿日期：2023-10-10）（本文编辑：徐世杰樊颖婕）

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