指导原则丨匹妥布替尼治疗B细胞恶性肿瘤临床应用指导原则（2025年版）

指南 肿瘤科 · 2025 · 中华医学期刊网

一 匹妥布替尼概述

1.1　作用机制 匹妥布替尼是一种高选择性、非共价（可逆）的BTK抑制剂，化学结构式见图1。匹妥布替尼与BTK结合，在ATP结合区与BTK和水分子有广泛的相互作用网络，与C481没有直接的相互作用。因此，匹妥布替尼能在低浓度下同时抑制野生型（WT）和C481突变型BTK。此外，与cBTKi有所区别的是，匹妥布替尼还阻止了激活通路中Y551的磷酸化，将BTK稳定在封闭的非活性构象中。体外实验显示，匹妥布替尼在多种B细胞淋巴瘤细胞株中可抑制BTK信号传导和细胞增殖，在动物模型中也可显著抑制人淋巴瘤异种移植物的肿瘤生长。 图1  匹妥布替尼化学结构式 此外，酶谱分析显示，匹妥布替尼是一种高选择性分子，对BTK的选择性比98%的其他人类激酶高300倍以上，降低了潜在的脱靶毒性。 1.2　药代动力学和药效学特性 匹妥布替尼具有良好的药代动力学特性，在1次/d给药的情况下可于5 d内达到稳态，200 mg 1次/d给药后，匹妥布替尼的稳态受试者工作特征曲线下面积（AUC）和达峰浓度（Cmax）的几何平均值分别为91 300 h·ng/ml（变异系数为41%）和6 460 ng/ml（变异系数为26%）。相较于目前cBTKi的半衰期1.4～6.0 h，匹妥布替尼半衰期约为19 h，匹妥布替尼谷浓度超过抑制96% BTK靶点所需浓度（BTK IC96），无论BTK的代谢增殖速度如何，均保证了可以在整个给药间期内维持对BTK靶点的占有率。

二 匹妥布替尼适应证和用法、用量

2.1　适应证 2024年10月，匹妥布替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，获批单药用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的成年人复发或难治（R/R）MCL。 此前，美国食品药品监督管理局（FDA）获批的匹妥布替尼适应证包括单药用于既往接受过至少二线系统性治疗（含BTK抑制剂）的成年人R/R MCL，以及既往接受过至少二线系统性治疗（含BTK抑制剂和bcl-2抑制剂）的成年人CLL/SLL。欧洲药品管理局（EMA）批准匹妥布替尼单药用于既往接受过BTK抑制剂治疗的成年人R/R MCL。 2.2　用法、用量 匹妥布替尼的推荐剂量为200 mg，1次/d，口服给药，直至发生疾病进展或出现不可耐受的不良反应。匹妥布替尼为片剂，须用水整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼。每天同一时间服用，可空腹或与食物一起服用。如果漏服超过12 h，无需补服，按原计划时间服用下个剂量。

三 匹妥布替尼治疗B细胞 恶性肿瘤相关临床研究

匹妥布替尼在B细胞淋巴瘤中开展的注册研究BRUIN试验是一项Ⅰ～Ⅱ期多中心、开放标签、单臂研究，评估了匹妥布替尼在成年人B细胞淋巴瘤中的安全性和有效性。 3.1　匹妥布替尼治疗cBTKi经治的R/R MCL 截至2022年7月29日，BRUIN研究入组并治疗了166例MCL患者，用于有效性评估的主要分析集（PAS）纳入了既往接受过cBTKi并在研究中接受了充分随访的90例MCL患者。患者中位年龄70岁，中位既往治疗线数为3线（范围：1～8线）。78%的患者简易套细胞淋巴瘤国际预后指数（sMIPI）评分为中高危，51%的患者基线伴有骨髓浸润，22%的患者为母细胞样/多形性MCL。 独立评审委员会（IRC）评估的90例患者客观缓解率（ORR）为56.7%（95%CI：45.8%～67.1%），完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率分别为18.9%及37.8%，在重要亚组，如高风险（母细胞样/多形性、TP53突变、Ki-67阳性指数≥30%及sMIPI评分中高危）患者中均观察到相似的缓解率。中位缓解持续时间（DOR）为17.7个月，12个月估计的DOR率为58.2%，中位PFS时间为6.9个月，中位OS时间为23.5个月。 在中国人群开展的Ⅱ期桥接研究J2N-MC-JZNJ共纳入35例既往接受过cBTKi治疗的MCL患者，既往中位系统性治疗线数为3线。截至2023年9月26日，IRC评估的ORR为62.9%（95%CI：44.9%～78.5%），12个月DOR率为59.7%，中位PFS时间为6.8个月，中位OS时间为15.5个月，与BRUIN研究结果基本一致。 此外，在既往未接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi-N）的MCL患者中也初步观察到了具有前景的疗效（表1）。将匹妥布替尼和研究者选择的cBTKi对比用于cBTKi-N MCL患者的随机、全球、Ⅲ期试验BRUIN MCL-321（CTR20212310）正在进行中，这是全球首个在MCL中开展的非共价BTK抑制剂与全球普遍可及的3款cBTKi的头对头Ⅲ期研究，以期进一步探索匹妥布替尼的优效性。 表1匹妥布替尼在MCL及CLL/SLL中的临床研究疗效评估结果\n\n \n 淋巴瘤类型\n 治疗\n 例数\n 既往治疗线数［中位数（范围）］\n ORR （%）\n PFS\n \n \n cBTKi-NMCL${}^{[19]}$\n 单药\n 14\n 2线（1~3线）\n 85.7\n 中位PFS时间未达到；18个月PFS率为83.9％\n \n \n cBTKi-NCL／SLL［20］\n 单药\n 35\n 2线（1~8线）\n 91.4\n 中位PFS时间未达到；18个月PFS率为81.2％\n \n \n R/RCLL/SLL${}^{[21]}$a\n PV联合治疗${}^{c}$\n 15\n 1线（1~2线）\n 93.3\n 中位PFS时间未达到；18个月PFS率为92.9％\n \n \n R/RCLL/SLL${}^{[21]}$b\n PVR联合治疗${}^{d}$\n 10\n 2线（1~4线）\n 100.0\n 中位PFS时间未达到；18个月PFS率为80.0％\n \n\n\n注:MCL为套细胞淋巴瘤;CLL/SLL为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤;cBTKi-N为既往未接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂;R/R为复发或难治;ORR为客观缓解率;PFS为无进展生存;“73%的患者既往接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗;“60%的患者既往接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗;‘PV为匹妥布替尼+维奈克拉;‘PVR为利妥昔单抗+匹妥布替尼+维奈克拉\n 3.2　匹妥布替尼治疗cBTKi经治的R/R CLL/SLL 匹妥布替尼在cBTKi经治的R/R CLL/SLL患者中也表现出具有临床意义的疗效。BRUIN研究共纳入282例既往接受过cBTKi治疗的R/R CLL/SLL患者。患者中位年龄为69岁，中位既往治疗线数为4线（范围：1～11线）。患者既往治疗方案包括抗CD20单抗（89%）、化疗（81%）、bcl-2抑制剂（45%）等。匹妥布替尼在所有cBTKi经治患者[包括部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L）]中的ORR为81.6%（95%CI：76.5%～85.9%）。其中128例既往接受过cBTKi和bcl-2抑制剂患者（包括PR-L）的ORR为79.7%。所有cBTKi经治患者的中位PFS时间为19.4个月，24个月OS率为73.2%。 匹妥布替尼单药治疗cBTKi-N CLL/SLL以及匹妥布替尼联合治疗用于R/R CLL/SLL也初步观察到了有效性（表1）。目前，多项全球Ⅲ期研究正在进行中，探索匹妥布替尼单药在初治或cBTKi-N CLL/SLL中对比标准治疗（NCT05254743）以及固定疗程匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗用于R/R CLL/SLL（NCT04965493）的疗效。这几项Ⅲ期研究将全面探索匹妥布替尼在CLL/SLL中从初治到R/R、从单药到联合用药的临床价值，以期为CLL/SLL患者的全程治疗决策提供更多依据。 3.3　匹妥布替尼治疗其他R/R B细胞淋巴瘤 随着关于B细胞淋巴瘤临床研究和实践的快速发展，目前已获批上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足患者的用药需求，故研究者还在其他B细胞淋巴瘤中对匹妥布替尼的疗效进行了探索，结果显示出具有前景的获益（表2）。基于目前有限的临床数据，临床应用需谨慎，并充分遵循患者知情同意原则，同时做好用药监测和跟踪观察。 表2匹妥布替尼在其他B细胞淋巴瘤中的临床研究疗效评估结果\n\n \n 淋巴瘤类型\n 例数\n 既往接受过BTKi患者占比 (%)\n 既往治疗线数 [中位数(范围)]\n ORR (%)\n 中位DOR(月)\n \n \n 华氏巨球蛋白血症$^{[26]}$\n 63\n 100\n 3线(1~11线)\n 66.7\n -\n \n \n 边缘区淋巴瘤$^{[27]}$\n 36\n 72\n 3线(2~10线)\n 50.0\n 12.7\n \n \n 滤泡淋巴瘤$^{[28]}$\n 48\n 8\n 3线(1~12线)\n 50.0\n 5.5\n \n \n Richter转化$^{[29]}$\n 82\n 74\n 4线(0~13线)\n 50.0\n 7.4\n \n\n\n注:BTKi为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂;ORR为客观缓解率;DOR为缓解持续时间;-为未报道\n

四 匹妥布替尼安全性及不良事件管理

在Ⅰ～Ⅱ期BRUIN研究中，共纳入773例B细胞恶性肿瘤患者接受匹妥布替尼单药治疗，其中，在Ⅰ期阶段接受了25～300 mg 1次/d匹妥布替尼治疗组未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量；Ⅱ期阶段接受200 mg 1次/d治疗。截至2022年7月29日，中位治疗持续时间9.6个月，其中326例患者持续接受治疗至少12个月。所有患者中仅2.6%的患者因治疗相关不良事件（TRAE）终止治疗，4.5%的患者因TRAE需要减低剂量。常见的不良事件（发生率≥15%）包括乏力、腹泻、中性粒细胞减少症、挫伤、咳嗽、新型冠状病毒感染（COVID-19）、恶心、呼吸困难和贫血。结合目前已获批BTK抑制剂须特殊关注的不良事件，在临床实践中建议关注以下事件并予以适当的预防及处理。 4.1　感染 在BRUIN临床试验中，接受200 mg 1次/d起始剂量的患者中，17%的患者发生了3级以上感染（包括COVID-19），4.1%的患者发生了致命性感染，肺炎是最常见的感染类型（9%）。感染（尤其是非COVID-19）主要发生在治疗早期阶段，在326例治疗时长至少12个月的患者中，中位初次感染发生时间为治疗开始后的7.4个月，中位COVID-19发生时间为14.3个月。与cBTKi相比，未发现新的感染风险信号，建议结合现有cBTKi安全性管理相关共识，对感染风险增加的患者采取预防措施，包括接种疫苗和预防性使用抗生素，并结合患者既往治疗及感染病史进行经验性预防用药。对于出现感染体征和症状的患者应参考相关指南给予适当治疗，并根据感染严重程度在必要时暂停用药或调整匹妥布替尼剂量（表3）。目前暂未发现匹妥布替尼治疗有乙型肝炎病毒再激活风险，建议临床使用过程中定期检测相关指标，必要时咨询相关专科医生予以必要的预防和治疗。 表3匹妥布替尼应用中因不良反应而进行剂量调整的推荐[11]\n\n \n 不良反应\n 发生情况\n 剂量调整建议\n \n \n ≥3级非血液学不良反应;中性粒细胞绝对计 数(0.5~\n 第1次发生 第2次发生 第2次发生 第3次发生 第4次发生\n 暂停匹妥布替尼治疗,直至不良反应恢复至1级或基线水平;以起始剂量重新开始治疗 暂停匹妥布替尼治疗,直至不良反应恢复至1级或基线水平;以100 mg 1次/d重新开始治疗 暂停匹妥布替尼治疗,直至不良反应恢复至1级或基线水平;以50 mg 1次/d重新开始治疗\n \n \n \n \n 终止匹妥布替尼治疗\n \n\n\n注:起始剂量为200mg1次/d;对于无症状的淋巴细胞增多症,不建议调整剂量;对于无症状的脂肪酶升高,不强制要求调整剂量;对于4级非血液学不良反应,在以起始剂量重新开始治疗前建议评价获益与风险\n 4.2　出血 在临床试验中，2.4%服用匹妥布替尼的患者发生大出血（定义为≥3级出血或任何中枢神经系统出血），其中仅3例为脏器出血并考虑与药物相关（2例上消化道出血，1例肺出血），1例患者发生致命出血（家中跌倒后出血，考虑与药物无关）。发生大出血的患者中，0.7%服用抗血栓药物。进一步研究结果显示，无论患者是否联合使用抗血栓类药物，没有患者因出血事件终止匹妥布替尼治疗，仅1例未联用抗血栓药物的患者因出血事件减低匹妥布替尼剂量。因此，未禁止匹妥布替尼与抗血栓药物联合使用，但在联用前需要考虑风险和益处。建议在联用过程中监测患者是否出现出血体征，并根据出血的严重程度调整匹妥布替尼的剂量（表3）。 4.3　血细胞减少症 部分接受匹妥布替尼治疗的患者发生了3级或4级血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症（24%）、贫血（11%）和血小板减少症（11%）。326例持续治疗至少12个月的患者中，3级或4级贫血和血小板减少症的发生率有所降低，均为4.9%。建议参考美国临床肿瘤学会（ASCO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）相关指南，对有高风险的患者予以预防性应用造血生长因子。此外，建议匹妥布替尼治疗期间定期监测全血细胞计数（CBC），并根据血细胞减少症严重程度调整匹妥布替尼剂量（表3）。 4.4　心律失常 服用匹妥布替尼的患者中，有2.7%出现心房颤动或心房扑动。在接受匹妥布替尼治疗的164例MCL患者中，17例（10.4%）入组时有心房颤动或心房扑动病史，在报告心房颤动或心房扑动的6例（3.7%）患者中，3例有心房颤动病史。只有2例3级心房颤动或心房扑动事件，并且两者均未导致匹妥布替尼停药。在开始匹妥布替尼治疗前需要评估患者的心血管风险，可能的风险因素包括高血压和既往心律失常，治疗期间需要关注心律失常的体征和症状（如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难），根据指征接受心电图检查，并依据病情严重程度进行匹妥布替尼剂量管理（表3），必要时请心血管专科医生会诊。 4.5　第二原发恶性肿瘤 目前包括BTK抑制剂在内的靶向药物已经改变了CLL/MCL的管理方式，并改变了高危患者的自然病程。随着疾病控制和生存的显著改善，其他竞争性的长期健康风险（包括继发性恶性肿瘤）受到越来越多的关注。服用匹妥布替尼的患者可能会发生第二原发恶性肿瘤。非黑色素瘤皮肤癌是临床试验中报告最多的恶性肿瘤（3.8%）；其他恶性肿瘤包括泌尿生殖系统肿瘤、乳腺癌和黑色素瘤。建议患者在匹妥布替尼治疗期间采取防晒措施，并监测第二原发恶性肿瘤的发生情况。 4.6　肿瘤溶解综合征（TLS） 接受匹妥布替尼治疗的患者发生TLS比较罕见。治疗前肿瘤负荷高的患者是发生TLS的高风险人群，应根据临床指征评估患者是否存在TLS发生风险并密切监测。对于可能存在TLS发生风险的患者，如淋巴结长径≥5 cm和（或）淋巴细胞绝对计数>25×109/L和（或）肾功能不全的患者应进行积极管理，包括强化补液和电解质监测。相关指南也对TLS的风险识别、预防措施及治疗管理给出了建议。

五 匹妥布替尼特殊人群用药及联合用药

5.1　肾功能损害患者用药 由于匹妥布替尼暴露量增加，伴有严重肾功能不全[估计肾小球滤过率（eGFR）为15～29 ml/min]的患者需要减少剂量。如果当前剂量为200 mg 1次/d，则下调至100 mg 1次/d；如果当前剂量为100 mg 1次/d，则下调至50 mg 1次/d；如果当前剂量为50 mg 1次/d，则停用。伴有轻度至中度肾功能不全（eGFR为30～89 ml/min）的患者无需调整剂量。目前尚不清楚需要透析的肾功能损害对匹妥布替尼药代动力学的影响。 5.2　肝功能损害患者用药 对于任何程度的肝功能损害（Child-Pugh分级A、B、C级或任何水平总胆红素和任何水平天冬氨酸氨基转移酶），匹妥布替尼的药代动力学差异不具有临床意义，不建议调整剂量。 5.3　联合用药 尽量避免匹妥布替尼与强效CYP3A抑制剂或诱导剂联用。如果必须联用强效CYP3A抑制剂，则匹妥布替尼剂量下调至50 mg。当与中效或强效CYP3A诱导剂联用时，则考虑匹妥布替尼剂量增加至300 mg。

六 结 语

匹妥布替尼是全球首个且唯一获批的新一代非共价（可逆）BTK抑制剂，其独特的结合方式和长半衰期使其可以克服cBTKi的耐药问题，且具有良好的耐受性，目前其在我国已获批用于既往接受过cBTKi治疗的R/R MCL患者。此外，匹妥布替尼也已分别在美国和欧洲获批用于既往接受过BTK抑制剂（包括或不包括bcl-2抑制剂）的CLL/SLL患者，我国也加入了该人群的全球Ⅲ期临床研究，有望进一步惠及我国CLL/SLL患者。此外，有多项单药或联合方案的临床试验正在进行中，探索匹妥布替尼用于初治或未经BTK抑制剂治疗的MCL/CLL的疗效。相信随着更多临床研究数据的公布，匹妥布替尼将为更多B细胞恶性肿瘤患者带来获益。 执笔专家 赵东陆、林宁晶 审阅专家 沈志祥、马军、朱军、王建祥、吴德沛、胡豫、宋玉琴 专家组成员（按姓氏汉语拼音首字母排序） 白鸥（吉林大学第一医院）、胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、黄慧强（中山大学肿瘤防治中心）、李菲（南昌大学第一附属医院）、李建勇（南京医科大学第一附属医院）、李志铭（中山大学肿瘤防治中心）、林宁晶（北京大学肿瘤医院）、刘澎（复旦大学附属中山医院）、刘艳艳（河南省肿瘤医院）、马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、糜坚青（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、牛挺（四川大学华西医院）、钱文斌（浙江大学医学院附属第二医院）、邱录贵[中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）]、沈志祥（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、宋玉琴（北京大学肿瘤医院）、王建祥[中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）]、吴德沛（苏州大学附属第一医院）、项颖（重庆大学附属肿瘤医院）、杨海燕（中国科学院大学附属肿瘤医院）、易树华[中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）]、俞文娟（浙江大学医学院附属第一医院）、张会来（天津医科大学肿瘤医院）、张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、张曦（陆军军医大学第二附属医院）、赵东陆（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、周辉（湖南省肿瘤医院）、朱军（北京大学肿瘤医院） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：白血病·淋巴瘤 编辑：郎华 初审：沈锡宾 终审：刘冰

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引用 / 出处

中华医学期刊网. 指导原则丨匹妥布替尼治疗B细胞恶性肿瘤临床应用指导原则（2025年版）[S/OL]. 2025.