利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识

共识肾脏内科· 肾小球疾病 · 2022

膜性肾病利妥昔单抗治疗共识

一、RTX治疗MN的推荐

（一）抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体阳性或阴性的MN 患者均适用

1. 推荐RTX 用于初始治疗的原发性MN 患者。当存在至少一项疾病进展危险因素时，对于中高风险患者，推荐使用RTX，单药或联合CNIs，至少治疗6个月。

危险分层（参考2021 年KDIGO 肾小球疾病指南中疾病进展风险的临床标准评估［26］）：

（1）低风险（符合以下任意一条） $\textcircled{1}$ 估算肾小球滤过率（eGFR）正常，尿蛋白 ${<}3.5~\mathrm{g/d}$ 且血清白蛋白 ${>}30~\mathrm{g/L}$ $\textcircled{2}$ eGFR 正常且尿蛋白 ${<}3.5~\mathrm{g/d}$ 或经过6个月的ACEI/ARB治疗尿蛋白下降 ${>}50\%$ 。

（2）中风险：eGFR 正常，尿蛋白 ${>}3.5\ \mathrm{g/d}$ 且经过6 个月的ACEI/ARB 治疗尿蛋白下降 ${<}50\%$ 且不符合高风险标准。

（3）高风险（符合以下任意一条）：

$\mathrm{(\mathbb{1}_{e G F R<60}}\mathrm{\,ml\cdotmin^{-1}\cdot1.73m^{-2}}$ ·1.73m 和/或尿蛋白> $8~\mathrm{g/d}$ 超过6 个月 $\textcircled{2}\mathrm{eGR}$ 正常，尿蛋白 ${>}3.5\ \mathrm{g/d}$ ，且经过6 个月的ACEIs/ARBs 治疗尿蛋白下降< $50\%$ ，且符合以下标准中的任意一条：血清白蛋白 ${<}25\ \mathrm{g/L}$ ，抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体 ${>}50\ \mathrm{AU}/\mathrm{mol}$ ，尿 $\upalpha_{1}\cdot$ ⁃微球蛋

白 ${>}40~\upmu\mathrm{g/min}$ ，尿 $\mathrm{IgG}\!>\!1\ \upmu\mathrm{g}/\mathrm{min}$ ，尿 $\upbeta_{2}$ ⁃微球蛋白> $250~\mathrm{mg/d}$ ，尿 $\mathrm{logG}/$ 尿白蛋白比值 ${>}0.20$ 。

（4）极高风险：危及生命的肾病综合征或不能用除了疾病以外因素解释的快速肾功能进展。

2.在治疗开始后3个月和6个月对抗PLAR 抗2体进行监测有助于评估RTX 的疗效，并有利于指导治疗方案的调整；

（1）如果治疗6 个月时抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体水平无明显变化或增加，可考虑追加使用1 次RTX，或在RTX单药治疗基础上增加其他免疫抑制剂，或重新评估且向本地综合医院的肾内科专科医生咨询后再决定治疗方案；抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体水平大幅下降可能提示临床疗效较好。

（2）如果初始治疗采用非RTX 的治疗方案，治疗6 个月时，如果抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体增加，可在原有治疗药物的基础上加用RTX继续治疗。

3.对初始治疗采用其他免疫制剂如环磷酰胺、CNIs 的MN 复发/难治性MN 患者，推荐使用RTX治疗。

（二）RTX治疗MN的治疗方案推荐

1. RTX 静脉注射，每次 $375~\mathrm{mg/m^{2}},1$ 1 周1 次，连续4周为1个疗程；或

2. RTX 静脉注射，1 g/次，间隔2 周使用，共计使用2次为1个疗程；

对上述两种使用方法，于治疗后第6 个月时根据患者B 细胞回升程度、抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体水平、临床缓解情况决定是否再注射1 次，其后每半年左右重复评估是否再注射1次。

（三）注意事项

1. RTX使用前应全面了解患者免疫状态，如已属免疫低下或缺陷状态应谨慎使用此药物。

2. 目前尚无证据指导儿童MN 的RTX 治疗，儿童MN应谨慎用药，或在专业中心进行咨询治疗。

二、RTX在MN中的应用建议

（一）RTX用于MN的初始治疗

2019年，Ponticelli等［25］进行了一项前瞻性多中心随机对照研究（MENTOR 研究），纳入了130 例经3 个月ACEIs/ARBs 治疗后尿蛋白 ${\gtrsim}5\ \mathrm{g/d}$ 的MN 患者，随机分为口服环孢素A 组或RTX 静脉注射组，两组均未联合使用激素。RTX 静脉注射组与口服环孢素A 组比，前者第12 个月（ $60\%$ 比 $52\% $ $P{=}$ 0.004）、第24个月（ $60\%$ 比 $20\%$ ${\cal P}{<}0.001$ ）的缓解率均显著高于后者，提示RTX 显著降低了MN 的复发。RTX 静脉注射组的治疗失败率显著低于口服

环孢素A 组（ $40\%$ 比 $80\%$ ； $H R{=}0.34$ ，95%CI 0.21\~0.54）。与口服环孢素A 组比，RTX 静脉注射组抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体阳性者抗体水平下降更快、幅度更大、持续时间更久，并伴有尿蛋白更大幅度的下降，提示RTX 诱导的免疫缓解可能先于临床肾病的缓解。

2021 年，国际肾脏病杂志和美国肾脏病学杂志分别发表了两项前瞻性多中心随机对照研究（STARMEN 研究和RI⁃CYCLO 研究）27］，比较了RTX 和环磷酰胺治疗MN 的效果。STARMEN 研究采用他克莫司 $(0.05\ \mathrm{mg}\!\cdot\!\mathrm{kg}^{-1}\!\cdot\!\mathrm{d}^{-1}$ ·d ，目标血药浓度5\~ $7\;\mathrm{mg/m}$ ）治疗6 个月序贯RTX（ $1\ \mathrm{g}\!\times\!1$ 次）的治疗方案，RI⁃CYCLO 研究采用RTX（ $1\ \mathrm{g}\!\times\!2$ 次）的单药治疗方案，对照组均接受激素联合环磷酰胺（标准意大利方案）的治疗，结果显示，在治疗24 个月时，STARMEN 研究的RTX 组患者完全缓解率和部分缓解率劣于激素联合环磷酰胺组（ $58.1\%$ 比 $83.7\%$ $R R{=}1.44$ ，95%CI 1.08\~1.92），RI⁃CYCLO 研究［28］的RTX 组患者完全缓解率和部分缓解率与对照组相当（ $85\%$ 比 $81\%$ ； $O R{=}1.32$ ， $95\%C I$ 0.33\~5.29）。

另一项前瞻性多中心随机对照研究（GEMRITUX 研究）29］，将75 例MN 患者随机分为非免疫抑制剂组或非免疫抑制剂联合RTX 组，两组均未联合使用激素。第6 个月时，非免疫抑制剂联合RTX 组13 例和非免疫抑制剂组8 例患者达到CR 或PR（ $(P{=}0.21)$ ）。第17个月时，非免疫抑制剂联合RTX 组患者总缓解率显著高于非免疫抑制剂组（ $65\%$ 比 $34\%$ ， $P{<}0.01$ ）。由此可见，RTX 治疗MN在长期缓解和减少复发方面有着较大的优势。

RTX 单药治疗原发性MN 的疗效已获肯定，近年已有研究开始尝试RTX 联合免疫抑制剂治疗原发性MN。Waldman等［30］采用RTX联合环孢素A治疗13 例ACEIs/ARBs 治疗无效的原发性MN 患者，治疗后第3 个月和第6 个月平均尿蛋白分别下降 $65\%$ 和 $80\%$ ，第9 个月时12 例患者实现CR 或PR，7 例患者在治疗第12 个月后实现CR。因此，对中高风险的MN患者，亦可采用RTX联合CNIs治疗。

（二）RTX治疗MN的疗效监测指标

2009 年发现了M 型 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 可作为原发性MN的特异性抗原，存在于 $70\%{\sim}80\%$ 的MN 患者中［17，31⁃33］。

Fervenza 等［34］指出，抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体水平在MN治疗前后的降幅可用于评价免疫抑制治疗的效果，

RTX 治疗开始后6 个月时，抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体降幅> $90\%$ ，免疫抑制剂逐渐减量，直至停药；抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体降幅介于 $50\%{\sim}90\%$ ，继续目前免疫抑制剂治疗；抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体降幅 ${<}50\%$ ，调整免疫抑制剂方案。

GEMRITUX研究［29］采用多变量分析发现，基线抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体（ $(<\!275~\mathrm{AU}/\mathrm{m}]$ ）是唯一与MN缓解相关的因素，研究过程中监测抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体可作为RTX治疗MN 的早期疗效标志，先于尿蛋白缓解。其他多项研究亦证实，抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体水平与原发性MN的状态和活动度相关，自发缓解或经RTX 治疗后缓解的患者，血清抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体转阴或抗体滴度下降，若抗体转阳或滴度升高时，则疾病复发［29，35⁃36］。

Remuzzi 等［37］对132 例经RTX 治疗的原发性MN 患者进行了24h 尿蛋白和抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体的监测。结果发现，抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体高滴度的患者实现CR 或PR 的联合终点的概率较低（ $\left.P{=}0.003\right\}$ ）。经RTX 治疗6 个月后，抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体转阴者缓解率明显高于抗体未转阴者（ $89.1\%$ 比 $11.1\%$ ${\cal P}{<}0.001\,)$ ），抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体转阴早于临床缓解2.7 个月，循环中抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体转阳能预测疾病复发（ $.H R{=}6.54$ ， $95\%C I\;1.57{\sim}27.40\,,P{=}0.01\,)$ ）。

由此可见，监测抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体变化有助于动态掌握患者肾脏免疫炎症活动情况、评估疗效，指导RTX临床用药。

在治疗过程中，蛋白尿缓解可能滞后于免疫活动缓解数周至数个月，因此支持治疗和免疫抑制剂治疗应持续至抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体转阴［34，38⁃39］。对大部分抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体阳性的MN 患者，如果抗体于免疫抑制治疗后4\~6 个月消失，即使尿蛋白仍未完全消失，仍可考虑免疫抑制剂减量甚至停药［37⁃40］；如果抗体水平呈下降趋势，免疫抑制治疗可持续至抗体消失；如果抗体水平未明显变化或肾功能下降（肌酐上升超过基线 $30\%$ ）或蛋白尿不缓解（肾病综合征范围的尿蛋白或尿蛋白持续超过基线 $50\%$ ），应考虑更换免疫抑制治疗方案。在治疗MN 初期，每1\~2 个月检测1 次抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体，有助于缩短疗程及更好地预测疾病的缓解和复发。然而，约 $30\%$ 的抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体阴性的患者，疾病活动度无法通过抗体水平评估，仍依赖于尿蛋白和肾功能水平这些传统评估方式［6］。

目前并无证据提示不同免疫抑制方案在清除抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体打开效果上存在差异。使用最多的3 种治疗方案（环磷酰胺联合激素、CNIs 联合激素、

RTX）对抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体水平的影响相似［34，40⁃44］。一些小规模短期的关于MN 治疗的表明，CNIs 联合RTX 较环磷酰胺联合激素更有效地抑制抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体的生成［42］，而环磷酰胺联合激素较霉酚酸酯更有效地抑制抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体的生成［45］，他克莫司和环磷酰胺联合激素具有相似的抑制抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体的效果［39］。这3种治疗方案均可在3\~4个月内显著降低大多数MN 患者循环中抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体水平，6\~9 个月内抗 $\mathrm{PLA}_{2}\mathrm{R}$ 抗体消失，超过 $80\%$ 的MN 患者在12\~24个月内蛋白尿获得缓解［6，34，38⁃42］。

（三）RTX用于复发/难治的MN

2002 年，Remuzzi 等［24，46］首次将RTX 用于治疗难治性MN，8例难治性原发性MN患者予RTX单药静脉注射（ $(375\;\mathrm{mg/m}^{2}$ ，每周1 次，连续4 次），治疗第4 周，尿蛋白从 $(\,8.6{\pm}1.4\,)\,\mathrm{g}/24\mathrm{h}$ 降至 $(\,3.8{\pm}0.8\,)\,\mathrm{g}/24\mathrm{h}$ （ $P{<}0.000\ 1)$ ），第20 周尿蛋白保持在 $(\,3.7{\pm}0.9\,)\,\mathrm{g}/24\mathrm{h}$ （ $\scriptstyle\left(P<0.000\ 1\right)$ ），血清白蛋白升高 $31\%$ 。随访1 年时，可评估的7例患者中，2例达到尿蛋白 ${\leqslant}1\ \mathrm{g}/24\mathrm{h}\,,3$ 例达到尿蛋白 ${\leqslant}3.5\ \mathrm{g}/24\mathrm{h}$ 。随后，该研究又对2001—2007 年收治的50 例难治性原发性MN 患者给予相同剂量和周期的RTX 静脉注射治疗，10 例患者达到CR，其中7例患者重复肾组织活检示 $\mathrm{logG_{4}}$ 沉积显著减少（ $\scriptstyle(P<0.01)$ ） $\mathrm{C}_{3}$ 沉积部分消失，免疫复合物沉积亦有减少，足突融合部分恢复，表明RTX 治疗可以部分逆转MN的病理进展［47］。

另一项大型前瞻性多中心随机对照研究（Bergamo 队列研究）48］对100 例使用RTX 治疗的MN患者进行了10年的随访，其中32例患者已接受过其他免疫抑制剂如烷化剂和CNIs 治疗，除RTX外，未接受其他免疫抑制剂或激素治疗。经RTX（静脉注射，每次 $375~\mathrm{mg/m^{2}},1$ 1 周1 次，连用4 次）治疗后，随访29 个月，总缓解率为 $65\%$ ，中位缓解时间为7.1个月。RTX作为初始治疗或二线治疗的缓解比例相似（47/68 比18/32）。表明对其他免疫抑制剂难治的MN 患者，RTX 仍有较好的疗效。实现临床缓解的65 例患者中，18 例于中位42 个月复发，追加1 个疗程的治疗后，11 例再次实现CR 或PR。CR 组患者eGFR 显著增加（ $P{=}0.021\$ ），PR 组略有改善，未缓解组eGFR 下降。该研究提示RTX 在原发性MN 的高危患者中实现了疾病缓解和肾功能的稳定或改善。

Cortazar等［49］采用RTX联合小剂量环磷酰胺和激素治疗15 例原发性MN 患者，其中7 例首次接受免疫抑制治疗，8 例为难治性原发性MN，在中位随

访37 个月中，15 例患者在2 个月达到PR，14 例患者在13 个月达到CR。治疗1 年后，中位尿白蛋白/肌酐比值从 $8.2~\mathrm{g/g}$ 降至 $0.3~\mathrm{g/g}$ （ $P{<}0.001$ ），无患者死亡或进展至ESRD。由此可见，对原治疗未采用RTX者，可后续联合RTX治疗。

RTX 治疗难治性MN 的研究显示，RTX 疗效肯定，较传统免疫抑制剂，在降低复发率方面具有一定优势。

（四）安全性

RTX 治疗MN 及其他自身免疫病时，通常安全性良好。Cravedi 等［50］对5 项治疗MN 的随机对照试验研究进行系统综述分析发现，接受RTX 治疗的MN 患者，严重感染发生率（ $10\%$ ）与接受安慰剂治疗的患者（ $12\%$ ）相似。RTX 治疗发生的常见主要不良事件［35，51-52］包括：1）输注相关反应，表现为寒战、发热、瘙痒、面色潮红、皮疹、咽部不适、疲劳、支气管痉挛、喘鸣、喉头水肿、血管神经性水肿等；（2）感染［50］：包括上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、尿路感染等；3）消化系统：包括腹痛、腹泻、消化不良等；4）心血管系统：包括高血压、低血压等；5）精神神经系统：包括头痛、头晕、感觉异常等；6）骨骼和肌肉系统：包括关节炎等；7）血液系统：包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少等；8）其他：脱发、血糖升高等。其他罕见不良事件如进行性多灶性脑白质病［53］等。

Remuzzi 等［37］对经RTX 治疗MN 的Bergamo 队列研究［48］与接受激素联合环磷酰胺治疗后长期随访的103 例原发性MN 患者的前瞻性队列研究（Nijmegen 队列研究）56］进行对比发现，在40 个月的随访中，所有首次不良事件累积发生率，RTX 组为 $35.5\%$ ，激素联合环磷酰胺组为 $69.0\%$ （ $P<$ 0.001），首次致命或非致命严重不良事件累积发生率，RTX组亦明显低于激素联合环磷酰胺组（ $16.4\%$ 比 $30.2\%$ $P{<}0.01$ ），RTX 组所有首次不良事件、严重不良事件和非严重不良事件发生率均较激素联合环磷酰胺组低3\~4倍。

此外，在MENTOR 研究中，RTX 组与环孢素A组治疗MN 的总体不良事件发生率相似（ $71\%$ 比 $78\%$ ${\cal P}{\>}0.05)$ ），但3 级及以上不良事件发生率RTX组显著低于环孢素A 组（ $17\%$ 比 $35\% $ ${\cal P}{<}0.05\,.$ ）。STARMEN 研究和RI⁃CYCLO 研究显示，治疗MN 的整体不良事件发生率和严重不良事件发生率，RTX组与环磷酰胺组相似。GEMRITUX 研究［29］同样报道了RTX 联合非免疫抑制剂治疗MN 的安全性，结

果显示，与非免疫抑制剂治疗组相比，RTX 联合非免疫抑制剂并未影响治疗的安全性，并明确提出RTX的2次注射并未增加严重不良事件的风险。

输液相关反应是临床上与RTX 相关最常见的不良反应之一，各项研究报道RTX 相关的输液相关反应发生率为 $26\%{\sim}85\%$ ，在系统性红斑狼疮或狼疮肾炎及类风湿关节炎等自身免疫病患者为 $14\%{\sim}29\%^{\lceil54\rceil}$ ］。虽然在RTX 治疗原发性MN 的研究中并未报道每次输注后出现输液相关反应的发生率，但在B 细胞淋巴瘤的相关研究中提示，输液相关反应多发生于首次输注时，并在随后的输注中发生率逐渐减少，在第1、4、8 次输注时，输液相关反应发生率分别为 $77\%$ 、 $30\%$ 、 $14\%$ ，严重反应少见［53］。Cravedi 等［50］建议，在静脉注射RTX 前使用抗组胺类药物及激素，可有效减少过敏反应的发生。这与类风湿关节炎患者在静脉注射RTX 前预先使用激素较为一致。

此外，在血液肿瘤患者中还报道了乙型肝炎病毒再激活［55⁃57］、严重皮肤反应（如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯⁃约翰逊综合征［58⁃59］）等罕见不良事件。截至目前，未在肾病患者中观察到。

建议：1）所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的MN 患者，起始治疗前应常规筛查乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎相关抗体；2）不应对处于乙型肝炎活动期的MN 患者应用RTX；（3）若要对乙型肝炎表面抗原阳性的MN 患者使用RTX，应尽早在开始使用免疫抑制剂和化学治疗药物前（通常为1 周）或最迟与之同时使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗；4）若乙型肝炎DNA阴性，可每1\~3个月监测丙氨酸转氨酶、乙型肝炎病毒DNA 和乙型肝炎表面抗原，一旦乙型肝炎病毒DNA 或乙型肝炎表面抗原转阳，应立即启动抗病毒治疗［60］。另外，若使用中出现疑似与RTX 有关的严重皮肤反应，应永久停药。

RTX禁用于乙型肝炎活动期（乙型肝炎表面抗原阳性；乙型肝炎病毒DNA 定量 $\geqslant2\ 000\ \mathrm{U/mol}$ ；乙型肝炎e 抗原阳性或阴性；丙氨酸转氨酶持续或反复升高；有明显炎症坏死和/或纤维化［60］）患者、对药品辅料和鼠蛋白过敏者、严重活动性感染（严重脓毒症，指急性全身感染基础上出现的组织器官功能障碍或组织低灌注［61⁃62］）或免疫应答严重损害（如低 $\upgamma$ 球蛋白血症）者、严重心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级Ⅳ级）者、妊娠期间禁止RTX 与甲氨蝶呤联合用药。

总之，虽然目前RTX 治疗原发性MN 的相关临床研究随访时间相对较短，无法判断是否会存在远期潜在不良事件，尤其是恶性肿瘤可能，但在其他一些自身免疫病或淋巴瘤的长期随访中，RTX相较于其他免疫抑制剂治疗，剂量更大，时间更长，安全性可能更优。

（五）药物可及性

大量研究已证实RTX 治疗原发性MN 的临床疗效与安全性，但药物的成本问题限制了其在资源有限、以证据为基础的医疗保健系统中的广泛使用，如英国的国民保健服务（NHS）。Hamilton 等［63］通过决策分析模型，从英国国民健康服务的角度，评估RTX 与激素联合环磷酰胺治疗（改良意大利治疗方案）在1 年、5 年和终身期内的成本效益，结果显示，治疗MN 5年后，RTX 相较于改良意大利治疗方案费用低，增量成本⁃效果比为95 494.13英镑；治疗10 年后，RTX 治疗费用依然更低，降低了2 201.37 英镑的治疗费用，相较于改良意大利治疗方案的增量成本⁃效果比为24 256.91 英镑；终身期内RTX 治疗费用仍是比较低的选择。尽管单剂量RTX成本相对较高，但其是一种中长期的经济有效的治疗方法。

Cravedi 等［50］认为，平均体重为 $70\;\mathrm{kg}$ 的MN 患者，若注射RTX $375~\mathrm{mg/m^{2}}$ ，完成6 个月内的治疗所需费用为3 100 欧元（4 130 美元）。6 个月内，采用推荐剂量的激素和环磷酰胺交替治疗，大约费用为450 欧元（600 美元）。虽然，RTX 本身产生的费用较激素联合环磷酰胺高，但后者的相关不良事件要多于RTX。治疗不良事件，在非ICU 住院1 d 的费用为300\~500欧元（400\~666美元），因此，激素和环磷酰胺的治疗总费用可能超过RTX。若使用环孢素A 或吗替麦考酚酯治疗，6 个月的治疗总费用可能会较RTX更高。

日本一项对30 例激素依赖型或频繁复发型肾病综合征患者接受RTX 治疗前后进行了研究［64］，复发率和总医疗费用分别作为治疗效果和治疗费用的主要研究终点，RTX治疗前后与既往药物治疗的成本⁃效果作为次要终点，结果显示，RTX 治疗后患者预后较好，有效避免了复发。RTX治疗总医疗费用由每月2 923 美元降至每月1 280 美元。分析RTX治疗前后的成本效益（总医疗费用与复发次数的比率）发现，RTX 治疗后每24 个月（复发0.27 次）需30 726 美元，而治疗前每24 个月（复发4.30 次）需70 155美元。通过显著降低复发率，RTX减少了

治疗费用。

国内一项研究报道了复发局灶节段性肾小球硬化（FSGS，9 例）或微小病变（MCD，6 例）者，在第1、8、23、29 天静脉注射RTX（ $\left.375\;\mathrm{mg/m}^{2}\right)$ ），治疗后8 个月的随访期间，所有患者均达到CR/PR。相较于RTX 治疗前，复发减少约30 倍，尿蛋白减少 $89.3\%$ 。15 例患者在接受RTX 治疗前的平均医疗费用为64 224 美元（17 460\~142 857 美元），而RTX治疗费用为15 079美元，比长期使用激素和免疫抑制剂的费用降低 $76.5\%^{[65]}$ 。

生物制剂的出现极大改善了疾病的预后。随着许多原研生物制剂的专利到期，高性价比的生物类似药已陆续批准上市，能惠及更多的患者。一般而言，生物类似药以低于其参照药物的价格推向市场，在增加市场竞争的同时，可降低复杂医疗条件下的总体成本。英国一项对全国健康系统支出影响的研究显示，未来3 年内，生物类似药引入市场后将会使生物制品的开支减少4 400万英镑。随着Flixabi®、Erelzi®、Solymbic®、Amgevita®、Imraldi® 等生物类似药的引入，估计至2020 年累计可节省2.85 亿英镑［66］，由此可见，生物类似药的发展有助于为患者和社会带来更多的获益。相信RTX 生物类似药的出现，可惠及更多MN患者。

RTX 作为CD20 单克隆抗体，治疗MN 的缓解率高，可有效缓解蛋白尿、降低复发率、减少不良事件发生率，特别是经过激素和其他免疫抑制剂治疗后无缓解，或者缓解后复发的患者。

随着RTX 在临床上的应用，传统、非特异性且存在毒副作用的免疫抑制剂治疗即将成为过去。但现阶段，仍有诸多亟待解决的问题：目前国内外，尚缺乏小剂量与标准剂量的随机对照队列研究，还有待进一步探索，小剂量RTX 是否亦可以有效治疗肾病综合征？

在精准医疗和个体化用药观念的引导下，未来将会涌现出更多靶向且安全的生物类似药，有望惠及众多的MN 患者，另一方面，随着生物类似药的普及，卫生健康部门的支出亦将大大减少。

以上共识内容只针对现有循证医学证据。临床治疗在指南基础上，应结合患者具体情况给予个体化治疗

共识组成员名单：赵明辉（北京大学第一医院肾内科）；左力（北京大学人民医院肾内科）；王悦（北京大学第三医院肾内科）；毛永辉（北京医院肾内科）；于峰（北京大学第一医院肾内科；北京大学国际医院肾内科）；崔昭（北京大学第一

医院肾内科）；李文歌（中日友好医院肾内科）；王铠（北京民航总医院肾内科）；肖跃飞（北京航天中心医院肾内科）；杨洁（北京积水潭医院肾内科）；熊祖应（北京大学深圳医院肾内科）；罗洋（北京世纪坛医院肾内科）；赵海丹（首钢医院肾内科）；高月花（解放军战略支援部队总医院肾内科）；赵建刚（北京仁和医院肾内科）

执笔：于峰崔昭利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

参考文献

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本刊对来稿中统计学处理的有关要求

1.统计研究设计：应交代统计研究设计的名称和主要做法。如调查设计（分为前瞻性、回顾性或横断面调查研究）；实验设计（应交代具体的设计类型，如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等）；临床试验设计（应交代属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等）。主要做法应围绕4 个基本原则（随机、对照、重复、均衡）概要说明，尤其要交代如何控制重要非试验因素的干扰和影响。

2. 资料的表达与描述：用 $\overline{{x}}\ \pm\ s$ 表达近似服从正态分布的定量资料，用 ${\cal M}(P_{25},P_{75})$ 表达呈偏态分布的定量资料；用统计表时，要合理安排纵横标目，并将数据的含义表达清楚；用统计图时，所用统计图的类型应与资料性质相匹配，并使数轴上刻度值的标法符合数学原则；用相对数时，分母不宜小于20，要注意区分百分率与百分比。

3.统计学分析方法的选择：对于定量资料，应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的，选用合适的统计学分析方法，不应盲目套用t检验和单因素方差分析；对于定性资料，应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和频数所具备的条件以及分析目的，选用合适的统计学分析方法，不应盲目套用 $\chi^{2}$ 检验。对于回归分析，应结合专业知识和散布图，选用合适的回归类型，不应盲目套用简单直线回归分析，对具有重复实验数据的回归分析资料，不应简单化处理；对于多因素、多指标资料，要在一元分析的基础上，尽可能运用多元统计学分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系进行全面、合理的解释和评价。

4.统计结果的解释和表达：当 $P{<}0.05$ （或 $P{<}0.01$ ）时，应说明对比组之间的差异有统计学意义，而不应说对比组之间具有显著性（或非常显著性）的差别；应写明所用统计学分析方法的具体名称（如：成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的q 检验等），统计量的具体值（如t值 $\chi^{2}$ 值 $F$ 值等）应尽可能给出具体的 $P$ 值；当涉及总体参数（如总体均数、总体率等）时，在给出显著性检验结果的同时，再给出 $95\%$ 可信区间。

引用 / 出处

利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识. 2022.