中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014

口服抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防中的应用

研究显示抗血小板治疗能显著降低既往伴有缺血性脑卒中或TIA患者严重血管事件的发生风险(非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和血管源性死亡)。目前循证医学证据充分的抗血小板药物包括：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定[12]。我国临床应用较多的是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定抗血小板治疗的证据充分，已经得到临床医生的广泛认可和熟练运用，我们将重点介绍近年来联合抗血小板治疗以及西洛他唑等新药的相关临床研究。

快速评价脑卒中和TIA预防早期复发研究(Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence, FASTER)[76]对发病24 h内的TIA或轻型缺血性脑卒中患者，随机分组后分别给予阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗和阿司匹林单药治疗，观察并比较两组患者90 d的临床预后情况，结果显示早期双联抗血小板治疗降低了脑卒中复发绝对风险的趋势，且未增加颅内出血风险。该试验因病例募集过慢而停止，且未能得出确定性结论。氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效(Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High–risk Patients with Acute Non–disabling Cerebrovascular Event, CHANCE)研究[77]在5 170例伴有高复发风险急性轻型缺血性脑卒中或TIA患者中比较了氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗与阿司匹林单药的有效性与安全性，结果显示相对于阿司匹林单药，双联抗血小板治疗组90 d脑卒中发生的相对风险降低32%，绝对危险度降低3.5%，且未增加出血风险。对于伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中患者，氯吡格雷联合阿司匹林与单独使用阿司匹林对于减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者的栓塞研究(Clopidogrel Plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing Embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebralor Carotid Artery Stenosis, CLAIR)[78]结果显示，短期内给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单独治疗可显著减少微栓子数量，且未增加出血风险。SAMMPRIS研究中[14,79]针对伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中患者给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗持续90 d，30 d脑卒中或死亡的发生率为5.8%，1年时为12.2%，2年时为10.1%，3年时为14.9%，低于以往华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄疾病(the Warfarin–Asprin Symptomatic Intracranial Disease)[80]研究中的脑卒中发生风险(在30 d和1年时脑卒中或死亡的发生率分别为10.7%和25.0%)。但是受不同的危险因素控制水平和医疗体系的限制，不同临床试验在不同时期进行比较有很大的局限性，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗比阿司匹林单药治疗颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中的疗效仍需要Ⅲ期随机平行对照试验研究来加以证实。

TIA或脑卒中高危患者应用氯吡格雷治疗动脉粥样硬化性血栓形成研究(Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High–Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke, MATCH)[81]比较了在近期发生缺血性脑卒中或TIA的患者中，氯吡格雷＋阿司匹林联合治疗与氯吡格雷单药治疗预防血管事件的有效性和安全性。与氯吡格雷单药治疗相比，联合治疗在减少缺血性事件(心肌梗死、脑梗死、血管相关死亡、因急性缺血性事件再住院)方面无显著优势，但针对严重出血事件疗效显著增高。同样，用于动脉粥样硬化性血栓形成高危患者及对缺血事件的稳定、处理和规避(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance, CHARISMA)研究[82]结果显示，在伴有心血管疾病或多种危险因素的患者中，氯吡格雷＋阿司匹林联合治疗与阿司匹林单药治疗比较，双抗不能减少心肌梗死、脑卒中及心血管性死亡的发生风险。在对缺血性脑卒中和TIA患者进行的一项亚组分析结果显示[83]，与阿司匹林单药治疗相比，联合治疗的出血风险增高而未能减少缺血事件。SPS3研究[84]证实在近期发生皮质下梗死的脑卒中患者中，长期氯吡格雷＋阿司匹林联合治疗与阿司匹林单药治疗比较，也不能减少脑卒中的复发风险且能够显著增加出血风险。上述3项研究结果均提示长期应用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗在脑卒中二级预防中增加出血风险而不减少脑卒中复发风险。最新的荟萃分析[85]也指出对于缺血性脑卒中或TIA患者，1年以上双联抗血小板治疗会增加出血风险而不能减少脑卒中复发风险。

对于伴有症状性主动脉动脉粥样硬化斑块的缺血性脑卒中和TIA患者，主动脉弓相关脑血管病风险(Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial, ARCH)研究[86]针对伴有主动脉动脉粥样硬化斑块的TIA或缺血性脑卒中动脉栓塞患者，比较了阿司匹林联合氯吡格雷治疗和华法林单独治疗对联合血管性事件(脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血)的预防作用。结果显示两种治疗方案中联合血管性事件发生率差异无统计学意义。

西洛他唑与阿司匹林对缺血性脑卒中二级预防作用的比较研究(Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention, CASISP)[87]和西洛他唑脑卒中二级预防研究(Cilostazol for prevention of secondary stroke, CSPS2)[88]均表明，在亚洲缺血性脑卒中和TIA人群中，西洛他唑在预防血管性事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险，但西洛他唑组相对于阿司匹林组停药率高，头痛、头晕和心动过速等不良反应发生率较阿司匹林治疗组高[88]。西洛他唑在脑卒中二级预防中的作用是否优于阿司匹林尚需要更大样本的Ⅲ期临床试验加以证实。

推荐意见：(1)对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生(Ⅰ级推荐，A级证据)。(2)阿司匹林(50～325 mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)单药治疗均可以作为首选抗血小板药物(Ⅰ级推荐，A级证据)。阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75～150 mg/d。阿司匹林(25 mg)＋缓释型双嘧达莫(200 mg)2次/d或西洛他唑(100 mg)2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物(Ⅱ级推荐，B级证据)。抗血小板药应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性基础上进行个体化选择(Ⅰ级推荐，C级证据)。(3)发病在24 h内，具有脑卒中高复发风险(ABCD2评分≥4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者(NIHSS评分≤3分)，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d(Ⅰ级推荐，A级证据)，但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药(Ⅰ级推荐，A级证据)。(4)发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄(狭窄率70%～99%)的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d (Ⅱ级推荐，B级证据)。此后阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防一线用药(Ⅰ级推荐，A级证据)。(5)伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)。口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的比较尚无肯定结论(Ⅱ级推荐，B级证据)。(6)非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。

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标题: 【指南推荐】中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014

作者: 中华神经科杂志

作者:

中华医学会神经病学分会

中华医学会神经病学分会脑血管病学组

缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是最常见的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近70%的患者为缺血性脑卒中[1]。最新数据显示，我国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%[2]。有效的二级预防是减少复发和死亡的重要手段。自2010年中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》[3]以来，世界范围内缺血性脑卒中及TIA二级预防领域增添了丰富的循证医学证据。世界各国也先后发布或更新了指南和共识。为了规范中国脑血管病二级预防临床实践，中华医学会神经病学分会脑血管病学组的专家对2010年二级预防指南进行了更新修订。撰写组通过复习相关研究证据，结合中国国情和临床现状，征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》，以期为神经科医生提供针对缺血性脑卒中和TIA合理、科学的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性脑卒中及TIA患者的死亡率、复发率和致残率。本指南中对推荐意见的推荐强度及证据的评定标准与本期246～257页发表的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》相同。

危险因素控制

脑血管病的危险因素包括可预防和不可预防两类，应积极控制可预防的危险因素，减少脑血管病的发生或复发。相关危险因素可参考以往脑卒中一级预防指南及二级预防指南。本文重点介绍循证医学证据充分、关注度高且可以进行干预的危险因素。

一、高血压

高血压是脑卒中和TIA最重要的危险因素。在近期发生过缺血性脑卒中的患者中，高血压的诊断率高达70%[4,5,6]。目前我国约有3.25亿高血压患者，但高血压的知晓率、治疗率及控制率均较低(分别为42.6%、34.1%和9.3%)[7]。

推荐意见与 GRADE 证据分级

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