慢性心力衰竭芪苈强心临床应用的专家共识

1 芪劳强心治疗心衰的研发历程

近百年来,心衰治疗理念不断发生变。从20世纪50~80年代强心、利尿、扩血管[4-6]到90年代金三角方案,再到2020年后提出新金三角[7]及新四联[1-12]的治疗方案。近年来中西医结合治疗慢性心衰取得了系列成果。其中芪劳强心是在脉络学说指导下,提出慢性心衰“络息积成”的病机新概念,总结出“气血水同治分消”遣药组方规律研制,上市后再评价实验与临床研究,揭示其药长效机制及临床价值,开辟了慢性心衰治疗的新途径。2006年“脉络学说构建及其指导血管病变防治基础研究”获得国家科技部“973计划”项目资助。2012年基于微血管病变性疾病的营卫“由络以通、交会生化”研究获得国家科技部“973计划”项目资助;2013年“随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪劳强心治疗慢性心衰患者有效性与安全性的多中心临床试验”发表在《美国心脏病学会杂志》(JACC);2017年国家自然科学基金重点项目“芪劳强心防治射血分数减低心力衰竭的生物学机制研究”获基金委立项。2019年“中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治”获得国家科技进步一等奖,芪劳强心对慢性心衰的防治研究是一等奖的重要组成部分。2024年“芪劳强心对慢性心衰复合终点事件的评估研究”刊登在《自然医学》。基于以上芪劳强心基础及临床研究结果,国际心衰领域著名专家基于芪劳强心治疗心衰药效机制的系统分析,提出“全方位整体”治疗心衰,为未来心脏保护的药理学研究提供指引[3],这对于当前应对心衰患者预后较差的现状,推动其治疗理念及药物变革,不断提高临床疗效具有重要意义。

2 芎劳强心全方位整体治疗心衰的中药学药理及作用机制

2.1 芪劳强心“标本兼治”的组方特点

心衰属中医学“心积”“心水”范畴。系统构建中医脉络学说指导血管病变防治取得重大突破[13],提出心衰“气分”病变-气阳虚乏为发病之因,阳气失于温煦,导致“血分”病变-血瘀络限为关键病理环节,过多津液不能回流聚于络外而为“水分”病变,瘀血水饮凝聚,日久结聚成形导致络息成积则为发展加重的结果。气分、血分、水分病变涵盖盖了西医神经体液调节异常、血流动力学异常及钠水潴留等,络息成积则与心肌纤维化、心室重构的病理过程相吻合[14-15]。

芪劳强心[16]由11味中药组成,气血水同治分消为组方总则。方中黄芪益气利水,附子温阳化气以治气阳虚乏之本,为君药。丹参和血活血,葶苈

子钙肺利水,人参补气通络,气血水同治共为臣药。红花活血化瘀,泽泻利水消肿,香加皮强心利尿,玉竹养心阴以防利水伤正,陈皮畅气机以防壅补滞气,皆为佐药。桂枝辛温通络,温阳化气,兼引诸药入络,为使药。诸药合用“气血水同治分消”,有效改善气促乏力、不能平卧、尿少水肿等症状,体现出“标本兼治”组方特点。见图1。

![graph TD\n A1[络息成积 心室重构、心脏扩大] --> A2[脉络瘀阻 活血通络 丹参 红花]\n A1 --> A3[气阳虚乏 益气温阳 黄芪、附子、人参、桂枝]\n A1 --> A4[尿少水肿 利水消肿 葶苈子 泽 泻 香加皮]\n A5[气血水同治分消治疗组方原则] --> A6[“气分”（神经体液调节异常）]\n A5 --> A7[“血分”（血流动力学异常）]\n A5 --> A8[“水分”（钠水潴留）]\n](1/parseimages/figurec0cd2b0f8a714a43afe70f5de1597f07_0_11.png) 与RASS、交感神经系统启动导致心室重构为慢性心衰病机新概念相吻合

图1 芰劳强心“气血水同治分消”组方特点

Figure 1 The characteristics of QLQX formula for treating qi, blood, and water aspect

2.2 芰劳强心整体治疗慢性衰的中药药理学基础

2.2.1 网络药理学揭示芪劳强心多靶点干预心衰

网络药理学方法对芪劳强心11个药味146个成分靶点和信号通路进行整合,通过构建“药味-成分-靶点-通路”多层次关联网络,发现关键药效成分包括黄芪甲苷Ⅳ、异黄芪甲苷Ⅰ、黄芪甲苷Ⅲ等(黄芪),乌头碱、去甲乌头碱(附子),人参皂苷Rd、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg3等(人参),丹参酮ⅡA、丹酚酸A、丹酚酸B(丹参)等,来自组方中关键药味;芪劳强心可调控101条信号通路的176个心衰治疗靶点,包括强心、利尿、血管舒张,心室重构、能量代谢、脂质代谢、炎症免疫调节、氧化应激、心肌细胞凋亡、自噬等[16]。

2.2.2 芪劳强心整体干预慢性心衰代谢物谱特征

利用气相色谱-质谱(GC-MS)、脂质(Oxylip-ins)、氧化与硝化应激(Oxidative and Nitrosative Stress)3个代谢组平台,发现芪劳强心发挥整体干预慢性心衰药效作用的相关代谢物与脂质、溶血磷酸等67种生物标记物有关;通过改善2-羟基丁酸、甲基丙二酸等有机酸,抑制脂质过氧化及硝化应激反应;降低血浆游离脂肪酸,改善心肌组织多不饱和脂肪酸构成,发挥保护心脏内皮和心肌细胞作用;促进脂肪酸转化和利用,减少毒性脂质堆积,增加心肌能量供给;通过固醇调控元件结合蛋白裂解活化蛋白(SCAP)/固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)/乙酰辅酶A羧化酶-1(ACC1)途径)和环氧化酶(COX)等途径改善脂质代谢,减轻脂肪

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因子对心肌细胞的损伤[17-18]。

2.2.3 芰芪强心整体治疗心衰的药效物质基础

利用超高效液相色谱(UPLC)-Q-TOF/MS方法鉴定出121种成分(包括47种原型和74种代谢物),明确原型成分主要来自人参、黄芪、附子、丹参、泽泻、加香皮6个药味[19];定量分析发现血浆和心脏中浓度较高的分别为黄芪苷Ⅳ、人参皂苷Rb1等[19];入血成分中鉴定出11个强心、利尿、扩血管成分,其中强心成分包括人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、黄芪甲苷等;扩血管成分有丹参酮ⅡA、丹参酚酸B、柚皮苷等[19-22];基于药代动力学(PK)与药效动力学(PD)相关性揭示黄芪甲苷、人参皂苷Rg1等是抑制RAAS系统激活作用的主要成分[21-22]。

2.3 芰劳强心治疗慢性心衰的作用机制

2.3.1 改善心衰血流动力学的作用

强心:芪劳强心通过抑制 Na$^{+}$/K$^{+}$-ATP 酶,增强副交感神经活性,减慢房室传导,改善心衰症状和运动耐量,长期使用可降低再住院风险[23]。芪劳强心升高急性心衰犬左室压最大上升速率(+dp/dtmax)及左室收缩力(LVMCF),显著降低左室舒张末期压(LVEDP),疗效与地高辛比较,无统计学差异;提高糖尿病心衰大鼠左室射血分数(LVEF)、短轴缩短率(LVFS)及+dp/dtmax,增强心肌收缩力,提高心功能[24-25]。

利尿:芪劳强心明显增加心衰大鼠肾血流量、降低尿渗量,增加尿量,降低精氨酸加压素(AVP)水平优于呋塞米;通过降低心衰大鼠血浆AVP水平,抑制其2型受体(V2R)及水通道蛋白2(AQP-2)表达[17,26];降低肾集合管上皮细胞对水的通透性,减少肾集合管对水的重吸收,改善心功能。

扩血管:芪房强心明显增加血浆及主动脉降钙素基因相关肽(CGRP)表达,激活一氧化氮(NO)介导的环磷酸鸟苷(cGMP)-蛋白激酶系统发挥扩血管作用,优于贝那普利[17]。

2.3.2 拮抗神经内分泌系统过度激活的作用

芪苈强心抑制 RAAS 系统激活:芪苈强心降低血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血浆肾素及醛固酮(ALD)水平,下调血管紧张素转换酶(ACE)及血管紧张素Ⅰ受体(AT1R)表达,抑制心室重构,改善心功能,抑制 AngⅡ水平优于雷米普利[27]。

抑制交感神经过度激活:芪劳强心降低心衰大鼠血浆去甲肾上腺素(NE)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、前列腺素E2(PGE2)、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)等神经内分泌因子表达,降低交感神经兴奋性,改善心功能,延缓心衰进程,且降低BNP水平优于美托洛尔[27-29];改善交感神经过度激活,阻抑心室重构的中枢机制[30]。

2.3.3 调节免疫、抑制氧化应激和心肌纤维化

在大鼠急性心肌梗死细胞和扩张型心肌病患者中,芪劳强心减少心肌细胞促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)-α水平,增加抗炎因子白细胞介素(IL)-10水平,调节促炎/抗炎因子平衡[31-33],发挥免疫调节作用,抑制心肌炎症反应[34];减少T细胞浸润活化,减轻心肌细胞损伤[32,35-36]。芪劳强心通过抑制核因子κB(NF-κB)、NLRP3 炎性小体激活[37],发挥抗炎症和改善心室重构。芪劳强心还能降低心衰大鼠细胞内活性氧(ROS)水平,上调抗氧化酶SOD表达,延缓氧化应激作用与激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)等通路有关[38]。在心肌梗死大鼠模型中,降低 Ang II 水平,减少心肌胶原含量[39-40],减轻心肌纤维化[41];调节心肌基质金属蛋白酶(MMPs)/基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)平衡,发挥抑制心室重构作用;降低射血分数保留型心衰大鼠促炎和促纤维化生物标记物表达,其作用与血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)相当[36];改善心衰大鼠全心质量指数优于美托洛尔[29]。

2.3.4 改善心肌代谢的作用

芪劳强心通过激活心肌组织 PPARγ 及其共激活因子 1α (PGC-1α), 提高心肌细胞的代谢水平[42-44]。芪劳强心促进脂肪酸利用和代谢, 减少脂肪酸堆积[17]; 抑制葡萄糖转运蛋白 1(GLUT)表达, 促进葡萄糖转运蛋白 4(GLUT)表达[45-46], 促进葡萄糖摄取和利用, 且疗效与曲美他嗪相当[45];激活 AMP 依赖的蛋白激酶(AMPK)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂 1α (PGC-1α) 轴, 提高葡萄糖氧化磷酸化[43-44], 抑制无氧糖酵解[44-46];保护线粒体结构和功能, 改善心肌代谢[47-48]。

2.3.5 保护心肌微血管和心肌细胞的作用

芪苈强心改善心肌微血管内皮结构与功能[49],保护心肌微血管,延缓心衰;下调内皮细胞分泌的血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和心肌营养因子(CT-1)表达,抑制心肌成纤维细胞增生与胶原合成;激活神经调节蛋白-1(NRG-1)/表皮生长因子受体(ErbB)-PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)自噬,促进缺氧环境下血管新生、减少心脏微血管内皮细胞(CMECs)凋亡[50-51],改善微循环[52-53]。见图2。

芪苈强心提高B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)表达、降低Bcl-2 Associated X(Bax)等凋亡相关蛋白表达;激活P3K/Gsk3β等信号通路、抑制AT1R并激活Erb受体减少心肌细胞凋亡[25,38,54-57];通过PTEN激活激酶1(PINK1)/泛素蛋白连接酶(Parkin)介导的线粒体自噬,促进受损线粒体清除[58];增强PI3K/Akt/mTOR通路抑制自噬过度激活,保护心肌细胞[25,59-62]。

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![graph TD\n A1[芪苈强心胶囊] --> A2[强心]\n A1 --> A3[利尿]\n A1 --> A4[扩血管]\n A1 --> A5[抑制交感神经过度激活]\n A1 --> A6[抑制RAAS系统激活]\n A1 --> A7[调节免疫炎症和氧化应激]\n A1 --> A8[改善心肌代谢]\n A1 --> A9[保护心肌微血管和心肌细胞]\n A2 --> A10[抑制Na+/K+-ATP酶，增加LVEF、dp/dTmax、降低LVEDP]\n A3 --> A11[1.降低血浆AVP，增加肾血流量和尿量；2.抑制RAAS受体，降低醛固酮，降体液负荷，降低集合管对水重吸收]\n A4 --> A12[扩张血管机制：增加CGRP、NO、PGI2、NOS表达，激活PGK通道]\n A5 --> A13[抑制交感神经：降低NE、ACTH、PG2、NT-pro BNP表达，改善心功能]\n A6 --> A14[抑制RAAS：抑制Ang II、醛固酮、ALD、ATII、ACE、AT1受体，抑制心肌重构]\n A7 --> A15[1.抑制NFKB、NLRP3、调节TNF-a/L10平衡，抑制炎症反应；2.激活PKC/GSK3β，增加Bcl-2/Mcl-1比例，抑制心肌细胞凋亡；3.调节TGFβ1/Smad2/3，抑制心肌纤维化]\n A8 --> A16[1.激活Paly-PGC1α通路，改善心肌代谢；2.促进脂肪酸氧化，减少游离脂肪酸堆积；3.抑制MTP活性，促进葡萄糖摄取和利用]\n A9 --> A17[1.激活NRG1/ErbB通路，减少M3C-MTOR、PI3K/Akt-mTOR、AMPK-PGC1α通路，改善微循环；2.下调VCAM-1、MCP-1表达，抑制心肌细胞炎症反应；3.激活Nrf2/NQO1通路，抑制心肌细胞凋亡，保护心肌细胞]\n](1/parseimages/figure202346285058427b8022298365aaa07d_0_3.png) 图2 芰劳强心治疗慢性心衰的作用机制示意图

Figure 2 Schematic diagram of pharmacological mechanism of Qiliqiangxin in treating chronic heart failure

3 芪劳强心对慢性心衰患者的临床应用推荐

临床研究纳入标准:①研究对象:慢性心衰人群;②干预与对照措施:试验组采用芪劳强心联合西医常规治疗,对照组为西药常规治疗联合或不联合安慰剂;③结局指标:心血管死亡、心衰再入院、全因死亡、LVEF、左室舒张未期内径(LVEDd)、NT-proBNP、纽约心功能分级、6分钟步行试验距离、明尼苏达生活质量量表;④研究类型:RCT(样本量≥100例)。

排除标准:①无法取得报告全文的研究;②重复发表的研究;③组间基线资料无可比性的研究;④Jadad评分<4分的研究;⑤明显违反诊疗常规的研究。

本共识共纳入25篇临床研究文献,研究类型均为RCT。

本共识的推荐标准及证据质量评价标准参考欧洲心脏病学会(ESC)指南,具体见表1、2。

3.1 芰劳强心治疗慢性心衰的推荐意见

射血分数降低的心衰(HFrEF)患者,建议在指南指导的标准药物治疗(GDMT)包括血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、-钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂基础上,推荐加用芪劳强心,可以进一步改善心功能、心肌重构、提高运动耐力及生活质量,降低衰心吸入院率及心血管死亡率[63-65](I,A)。见表3。

射血分数保留的心衰(HFpEF)患者,在指南

指导的标准药物治疗基础上,建议加用芪劳强心或单独使用芪劳强心,可以提高运动耐力及生活质量,改善左室舒张功能[66-69]。

表1 推荐级别的定义

Table 1 Definition of recommendation levels

|级别|含义| |---|---| |I 类|已证实和(或)一致公认有益、有用和有效的操作或治疗| |II a 类|有关证据/观点倾向于有用和(或)有效,应用这些操作或治疗是合理的| |II b 类|有关证据/观点尚不能被充分证明有用和(或)有效,可考虑应用| |III 类|已证实和(或)一致公认无用和(或)无效,并对一些病例可能有害的操作或治疗,不推荐使用|

表2 证据级别的定义

Table 2 Definition of evidence levels

|级别|含义| |---|---| |A|资料来源于多项随机对照临床试验或荟萃分析| |B|资料来源于单项随机对照临床试验或多项非随机对照研究| |C|仅为专家共识意见和(或)小型临床试验、回顾性研究或注册登记研究|

3.2 芪劳强心在慢性心衰治疗中的主要循证证据

3.2.1 HFrEF 研究证据

QUEST 研究[63] 为多中心、双盲、安慰剂、随机

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对照临床试验,共纳入了3110例HFFrE患者,在标准心衰治疗基础上分别给予凯芳强心或安慰剂(每日3次,每次4粒)。结果显示:中位随访时间18.3个月,与安慰剂组相比,芪劳强心组心血管死亡或心衰再入院的复合心血管事件风险降低22%(P<0.001)、心衰再入院风险降低24%(P=0.002)、心血管死亡风险降低17%(P=0.045)。随访3个月时,芪劳强心组NT-proBNP>下降30%的比例明显高于安慰剂组(56.54% vs 49.86%,P=0.002)。此外,芪劳强心组心血管死亡和心衰再入院的复合终点事件风险在心衰合并冠心病亚组(2321例)和心衰合并高血压亚组(1449例)分别下降24%和31%。

QLQX-DCM研究[33]为多中心、双盲、安慰剂、随机对照临床试验,共纳入345例扩张型心肌病患者,在GDMT基础上分别接受芪劳强心或安慰剂(每日3次,每次4粒)治疗。结果显示,随访12个月,两组与基线比较,芪劳强心降低干扰素(IFN)-γ、IL-17、TNF-a 和 IL-4/升高 IL-10(均P<0.0001),调节炎性因子失衡;芪劳强心组扩张型心肌病患者全因死亡率(-2.17%)和心衰再入院率(-2.28%)较对照组呈下降趋势。

在一项多中心、双盲、安慰剂、随机对照临床试验[64]中,共纳入512例HFFrE患者,在标准心衰治疗基础上分别给予芪劳强心或安慰剂(每日3次,每次4粒)12周。结果显示:芪劳强心组NT-proBNP水平下降>30%的比例显著高于安慰剂

组(47.95% vs 31.98%,P<0.001),芪劳强心组患者复合心脏事件(包括心血管死亡、心衰再入院、心脏骤停后复苏、心衰恶化静脉药物治疗及卒中)发生率较对照组显著降低(4.51% vs 10.93%,P=0.008)。

一项纳入上述3项研究的荟萃分析[65]显示, 芰劳强心使慢性心衰患者的心血管死亡或心衰再人院组成的复合心血管事件风险降低18%(P=0.0005),心血管死亡风险降低17%(P=0.03),心衰再入院风险降低18%(P=0.004),全因死亡风险降低16%(P=0.03)。芪劳强心服用4周以上,LVEF 提高6.04%(P<0.001)、LVEDd减小3.66mm(P<0.001)、NYHA心功能分级明显改善(P<0.001)、6分钟步行试验距离增加51.27m(P<0.001)、明尼苏达生活质量评分降低8.97分(P<0.001)。服用3个月后,NT-proBNP水平下降276.78pg/mL(P<0.001)。

3.2.2 HFpEF研究证据

随机对照研究提示HFpEF患者在GDMT基础上应用芪劳强6个月,E/A、LVEF、6分钟步行试验距离水平较治疗前提高,且提升幅度显著高于对照组(P<0.05);LAVI、LVDD、明尼苏达心衰患者生活质量量表评分、C反应蛋白(CRP)、NT-proBNP水平降低幅度显著低于对照组(P<0.05);多项临床研究显示,HFpEF患者服用芪劳强1个月以上,左室舒张功能(如E/A、E/e')明显改善[66-69]。

表3 芰劳强心治疗慢性心衰临床应用推荐

Table 3 Clinical application recommendation of Qiliqiangxin for the treatment of chronic heart failure

|类型|推荐内容|推荐类别|证据等级| |---|---|---|---| |慢性心衰|HFrEF患者,建议在GDMT基础上,推荐加用芪劳强心,可以进一步降低心衰再入院率及心血管死亡率[63,65]。 芪劳强心可改善慢性心衰患者心功能及心室重构,提高运动耐量、改善生活质量[33,63-65]。|I|A| ||芪劳强心可改善慢性心衰患者心功能及心室重构,提高运动耐量、改善生活质量[33,63-65]。|I|A|

3.3 芪劳强心的用法用量

遵照说明书服用,4粒/次,每日3次,长期服用。

3.4 花劳强心的安全性

根据国家药品不良反应监测系统,截至2023年7月,收到芪劳强心药品不良反应报告共计3410件,报告率约0.53/10 000,其不良反应发生率属于非常罕见级别。不良反应表现主要为恶心、腹泻、腹部不适、呕吐、腹痛、皮疹等。QUEST研究及QLX-DCM研究均显示,芪劳强心与安慰剂组的胃肠道症状发生率无统计学差异。如服用芪劳强心引起恶心、腹部不适、腹痛、呕吐、腹胀及腹泻等胃肠道不良反应,建议减少用药剂量或改为饭后服用,可减轻相关症状,不建议与地高辛联用。

QUEST 研究显示,在 GDMT 基础上加用芪劳强心,对慢性心衰患者的血压、心率无显著影响;与安慰剂组相比,芪劳强心未引起肾功能恶化(3.79% vs 4.50%)及肝酶水平增加(2.57% vs 3.09%)的风险;该研究排除血肌酐>176.82 µmol/L的患者[63]。

QLQX-DCM 研究显示,芪苈强心组患者出现 地高辛血液浓度过量的比例与安慰剂组相当 (1.17% vs 1.17%)[33]。

4 总结

心衰发病率高、死亡率高、患病人数仍在逐年增加。脉络学说指导研制的芪劳强心体现出百年来中医心衰治疗理念不断变革过程,其“全方位整体”治疗作用特点有助于形成中医药理论原创优势

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的慢性心衰治疗中国方案,产生具有国际影响力的研究成果,为慢性心衰治疗理念变革指明了方向。随着基础及临床研究证据的不断积累,中药芪房强心降低心衰患者心血管死亡及再住院风险的终点事件,获得了全球心血管领域专家学者的广泛关注。本共识描述了芪房强心的组方特点、分析了药物成分的作用特点、阐明了治疗心衰的药理作用机制,芪房强心安全性良好,并提供临床合理应用的指导,以期减轻我国心衰疾病负担。

通信作者: 杨杰孚 廖玉华

指导专家:张运 葛均波 王建安

执笔专家:

廖玉华 李新立 贾振华 林 谦

制定专家(按照专家姓名字母排序):

艾力曼·马合提白玲柏勇平陈牧雷

丛洪良 邓 伟 丁邦晗 董 野铜

富路 高传玉 郭延松 黄 凯 霍 勇

季晓平 姜 萌 金 珤 金艳蓉 井海云

孔洪 李萍 李荣 李树仁 李为民

李宇轩 梁 春 刘彤 刘晨 刘依

刘莹 罗素新 吕渭辉 毛静远 毛天诗

毛威 钱英 钱孝贤 邵一兵 苏晞

孙健孙志军 田庄王冬梅 王永霞

王静 王涟 王琼 王同兴 王永霞

吴永健 吴宗贵 项美香 骨庆华 许顶立

许滔 严激 袁 璟 原芳 芈海涛

张海锋 张焕轶 张金盈 张文忠

张晓红 张宇辉 郑旭辉 周建中 周京敏

朱明军 邹云增

参考文献

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(收稿日期:2024-11-14)

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