库欣病诊治专家共识（2025）

ＥｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ ( ２０２５ )

ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ: ＷａｎｇＷｅｉｑｉｎｇ( ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬＳｈａｎｇｈａｉＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬＲｕｉｊｉｎＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＳｈａｎｇｈａｉ２０００２５ꎬＣｈｉｎａ)ꎬＥｍａｉｌ:ｗｑｉｎｇｗ＠ｓｈｓｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ

【 Ｓｕｍｍａｒｙ 】Ｃｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｐｒｅｓｅｎｔｓａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｌｌｅｎｇｅｄｕｅｔｏｔｈｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｓｙｍｐｔｏｍｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ. Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓｈａｖｅｉｍｐｒｏｖｅｄｏｕｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｉｔｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬ ｒｅｆｉｎｅｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓꎬａｎｄｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ. Ｔｏｅｎｈａｎｃｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃꎬａｎｄｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｐｒｏｔｏｃｏｌｓꎬｅｘｐｅｒｔｓｆｒｏｍｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬｓｕｒｇｅｒｙꎬａｎｄｒａｄｉｏｌｏｇｙ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｅｄｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ. Ｔｈｉｓｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｅｒｖｅｓａｓ ａｇｕｉｄｅｌｉｎｅｔｏｉｍｐｒｏｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｃｉｓｉｏｎ￣ｍａｋｉｎｇａｎｄｏｐｔｉｍｉｚｅｐａｔｉｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｓ.

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅꎻＣｕｓｈｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＣｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓꎻＲｅｃｕｒｒｅｎｃｅꎻＴｒａｎｓｓｐｈｅｎｏｉｄａｌｓｕｒｇｅｒｙꎻＭｅｄｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ

Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ : ＮａｔｉｏｎａｌＫｅｙＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｇｒａｍｏｆＣｈｉｎａ(２０２１ＹＦＣ２５０１６００) ＤＯＩ:１０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２５０１２６￣０００４９

库欣病(Ｃｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ) 由分泌促肾上腺皮质激素(ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅꎬＡＣＴＨ)的垂体腺瘤引起ꎬ可致高皮质醇血症ꎬ是内源性库欣综合征的最常见病因( $60\%\sim80\%$ ) [１￣３] ꎮ 库欣病占垂体肿瘤的 $15\%$ ꎬ大多数为微腺瘤( 直径 $<10~\mathrm{mm}^{-}$ )ꎬ多数直径 ${<}\,6$ $\mathrm{mm}$ ꎻ近 $10\%$ 为大腺瘤ꎬ可表现为侵袭性ꎬ向鞍外扩展或浸润[４￣６] ꎮ

流行病学

系统性回顾分析显示ꎬ库欣病的汇总患病率为２２例/ 百万人ꎬ年发病率为０.２４/ １０万[７]ꎮ 瑞典全国性研究显示ꎬ１９８７年至２００３年库欣病的发病率为０.１６/ １０万ꎬ２００５年至２０１３年为０.２０/ １０万[８]ꎮ 美国健康保险数据库显示ꎬ２００９年和２０１０年库欣病的发病率分别高达０.６２/ １０万和０.７６/ １０万[９]ꎮ 国内尚缺乏大规模

流行病学数据ꎮ 成人库欣病的诊断年龄为４０\~ ６０岁ꎬ女性发病率是男性的５\~１０倍[７]ꎮ

持续高皮质醇血症使得库欣病的死亡率高于普通人群ꎮ 一项ｍｅｔａ分析显示ꎬ与普通人群相比ꎬ库欣病患者的标准化死亡率(ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅꎬＳＭＲ)为２.８ꎬ其疾病活动状态显著高于缓解期(ＳＭＲ为５.７对２.３ꎬ $P\!<\!0.001$ )ꎬ垂体大腺瘤高于微腺瘤(ＳＭＲ为７.４对１.９ꎬ $P\,{=}\,0.004$ ) [１０]ꎮ 导致死亡的三大主要原因为动脉粥样硬化性心脑血管疾病 $(\,43.\,4\%\,)$ )、感染( $12.7\%)$ )和恶性肿瘤 $(10.6\%)$ ꎬ其他有疾病活动状态 $'3.5\%$ )、肾上腺功能不全 $(\,3.0\%\,)$ ) 和自杀 ${\it\Delta}\it{\Omega},2.2\%$ ) [１０]ꎮ死亡原因分析提示ꎬ除了积极治疗高皮质醇血症外ꎬ还要积极预防和控制合并症ꎮ

发病机制

大多数垂体 ＡＣＴＨ 细胞腺瘤为单克隆起源的散发

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性肿瘤ꎬ仅少数( ${<}5\%.$ )被发现与家族性肿瘤综合征有关[ 多发性内分泌肿瘤( ｍｕｌｔｉｐｌｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｎｅｏｐｌａｓｉａꎬＭＥＮ)１型、ＭＥＮ４型、Ｃａｒｎｅｙ综合征、ＤＩＣＥＲ１综合征或家族性孤立性垂体腺瘤]ꎬ其发病机制尚不清楚[１１]ꎮ对有明确家族史或相关综合征表现的患者ꎬ建议进行基因筛查ꎮ

已报道多种基因与ＡＣＴＨ细胞腺瘤发生有关ꎮ 研究显示ꎬ $30\%\!\sim\!60\%\mathrm{ACTH}$ 细胞腺瘤存在体细胞泛素特异性蛋白酶(ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅꎬＵＳＰ)８基因突变ꎬ使１４￣３￣３蛋白结合模体结构被破坏ꎬ导致表皮生长因子持续过表达ꎬ从而使ＡＣＴＨ持续过度合成[１２￣１４]ꎮＵＳＰ８突变型ＡＣＴＨ细胞腺瘤以肿瘤较小、侵袭性低、女性突变率高、生长抑素受体５型(ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙｐｅ５ꎬＳＳＴＲ５)高表达为特征[１５￣１７] ꎮ 有研究显示ꎬＵＳＰ８突变型ＡＣＴＨ细胞腺瘤的复发率更高ꎬ其与预后关联尚未完全达成共识ꎮＵＳＰ８野生型ＡＣＴＨ细胞腺瘤存在ＵＳＰ４８Ｍ４１５Ｉ/ Ｖ和ＢＲＡＦＶ６００Ｅ基因突变ꎬ通过增强启动子活性与促黑素皮质素( ｐｒｏ￣ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎꎬＰＯＭＣ)基因转录ꎬ促进腺瘤形成ꎬ相较于野生型ＵＳＰ４８ꎬＵＳＰ４８突变型ＡＣＴＨ瘤的海绵窦侵袭率更高[１８]ꎻ此外ꎬＮＲ３Ｃ１和ＴＰ５３基因突变罕见[１５ꎬ１９￣２０]ꎮＣＡＢＬＥＳ作为糖皮质激素诱导的细胞周期抑制因子ꎬ其基因胚系突变可见于 $2\%$ 难治性垂体ＡＣＴＨ细胞大腺瘤中[２１]ꎮ

临床表现

库欣综合征临床表型多样ꎬ多为非特异性ꎬ如肥胖、糖尿病、高血压、月经紊乱、抑郁等(表１) [２２￣２４]ꎮ 典型症状包括满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、多血质、近端肌无力、脆性骨折、非创伤性皮肤瘀斑、与年龄不相符的骨质疏松等ꎻ儿童常伴有生长发育停滞[２５]ꎮ 当临床表现典型时ꎬ库欣综合征易被诊断ꎬ而轻症者的临床表现往往与代谢疾病存在重叠ꎬ诊断存在一定难度ꎮ

库欣病临床表现呈一定的年龄异质性ꎮ 年轻患者更易出现生殖系统受累、皮肤异常、多毛和抑郁状态ꎬ而年长患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌无力和骨质疏松发生率更高[２６]ꎮ 与肾上腺库欣综合征相比ꎬ性欲减退、月经紊乱和多毛在库欣病中更多见ꎬ可能与高皮质醇水平对下丘脑促性腺激素释放激素分泌的抑制及肾上腺雄激素分泌增加有关[２６]ꎮ

筛查与诊断

一、库欣综合征的筛查

推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查[５ꎬ２２]ꎮ

表１ 库欣综合征主要临床表型的发生率(％) [１￣２ꎬ２４]

|临床表型| 发生率 （%） || |---|---|---| |常见特征性表型||| |满月脸|≤90|| |肌无力|60~80|| |骨量减少或骨质疏松和脆性骨折|17~80|| |较少见特征性表型||| |颈项部脂肪垫||| |沥斑|SO|| |禁纹|KS0|| |皮肤菲薄|40|| |非特异性表型||| |近期体重增加|70~95|| |多血质面容|70~90|| |经量减少或闭经|70~80|| |高血压|60~90|| |性欲减退|25~90|| |精神障碍|50~80|| |高脂血症|40～70|| |多毛|多毛|50~75| |糖代谢异常|20~64|| |睡眠障碍||| |然卷|60|| |肾结石| || |脱发|30|| |认知障碍||| ||||

１. 出现与年龄不符的症状者ꎬ如高血压和骨质疏松等ꎮ

２. 出现多种和进行性发展的典型症状提示库欣综合征可能者ꎬ如肌病、多血质、紫纹、瘀斑、皮肤菲薄ꎮ

３. 身高百分位数减低而体重增加的儿童ꎮ

４. 合并肾上腺意外瘤者ꎮ

对疑诊人群进行评估前需了解有无外源性糖皮质激素的应用史ꎬ包括口服、直肠用、吸入、外用或注射剂ꎬ尤其是含有糖皮质激素的外用软膏、中药甘草和关节腔内或神经髓鞘内注射剂等ꎬ以排除医源性库欣综合征ꎮ

二、库欣综合征的定性诊断

对疑诊人群ꎬ推荐进行 $24\textrm{h}$ 尿游离皮质醇、午夜血或唾液皮质醇、 $.1~\mathrm{mg}$ 地塞米松抑制试验或小剂量地塞米松抑制试验( $(2\mathrm{{\meg/d}}{\times}48\mathrm{{\hslash}})$ ) 检查(表２) [２５￣２９]ꎮ 建议至少进行上述２项及以上筛查试验ꎬ如结果异常则高度怀疑库欣综合征ꎬ需要进行下一步定性和定位检查(图１)ꎮ 除上述检查指标外ꎬ还应关注其他垂体肾上腺激素评估ꎬ包括甲状腺功能、性激素、生长激素等[３１]ꎮ

三、库欣综合征的鉴别诊断

１. 假性库欣状态: 又称为非肿瘤性高皮质醇血症ꎬ为非肿瘤性原因引起下丘脑￣垂体￣肾上腺(ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ａｄｒｅｎａｌꎬＨＰＡ)轴过度活跃ꎬ包括精神障碍、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征、妊

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表２ 库欣综合征常用定性检查

|定性诊断试验|正常应答| 灵敏度 （%) | 特异度 （%） |注意事项| |---|---|---|---|---| |午夜血皮质醇[22,27,29]|≤1.8 μg/dL(50 nmol/L)|100|20| 高龄、高血压、糖尿病、夜班工作可致假阳性; 免疫测定存在假阳性风险； | ||≤5 μg/dL( 138 nmol/L)|100||| ||≤7.5 μg/dL(207 nmol/L)|>96|83~88| 受皮质醇结合球蛋白影响(口服避孕药和妊娠可致假阳性) 不受皮质醇结合球蛋白影响; 有赖于正确采集,2~3次测定以提高可靠性; | |午夜唾液皮质醇[2,23,28]|≤2.0 ng/mL(5.5 nmol/ L)|92～100|85～100| 不受皮质醇结合球蛋白影响; 有赖于正确采集,2~3次测定以提高可靠性; 吸烟或咀嚼烟草污染唾液可致假阳性 直接反映生物活性皮质醇; | |24 h 尿游离皮质醇[2,23]|低于正常上限|45～91|81.5|| |||||肾功能不全(eGFR|

注 :ＡＣＴＨ: 促肾上腺皮质激素 ꎻｅＧＦＲ: 估算的肾小球滤过率 ꎻ 皮质醇单位 $\mathrm{nmol}/\mathrm{L}=\upmu\mathrm{g}/\mathrm{GL}{\times}27.588$ ꎻＡＣＴＨ 单位 $\mathrm{pmol}/\mathrm{L}\!=\!\mathrm{pg}/\mathrm{mL}\!\times\!0.22$ ꎻ ａ : 灵敏度低 于 ${\leqslant}\,1.8~\upmu\mathrm{g}/\mathrm{{d}}\mathrm{{L}}$ ꎻ ｂ : 特异度高于 $1~\mathrm{mg}$ 地塞米松抑制试验

娠、营养不良、糖皮质激素抵抗、皮质醇结合球蛋白增加等[２２ꎬ２３]ꎮ 此外ꎬ合成糖皮质类固醇、ＡＣＴＨ类似物、引起皮质醇结合球蛋白升高的药物也会引起高皮质醇血症ꎮ

小剂量地塞米松抑制试验和去氨加压素试验有助于鉴别假性库欣状态[３０ꎬ３２]ꎮ 推荐综合临床病史(尤其是症状持续时间)ꎬ并重复检测以避免误诊和不适当的治疗ꎮ 对于轻度皮质醇增多症者ꎬ随访３\~６个月以观察症状是否恢复ꎮ

２. 周期性库欣综合征:少见且易被忽视ꎬ出现于 $8\%\!\sim\!19\%$ 的库欣综合征患者ꎮ 以库欣病多见( ${\it\Delta\phi}^{\alpha}$ )ꎬ其次为异位ＡＣＴＨ综合征(约 $25\%$ ) 和肾上腺库欣综合征( $10\%\,\mathrm{,}$ )ꎮ 女性常见ꎬ男女比例为 $1:3$ ꎮ 临床表现多样ꎬ可仅表现为一种典型的高皮质醇血症症状ꎬ大多数存在两种以上典型表现ꎮ 诊断标准为皮质醇波动性分泌存在三个高峰和两个低谷[３３]ꎮ 对疑似患者ꎬ进行临床随访和重复实验室检测至关重要ꎬ有助于明确诊断和确认激素分泌的波动周期[３４]ꎮ 皮质醇分泌的谷值期有时长达数周或数月ꎬ多次连续的午夜唾液皮质醇测定适用于需要长期监测的周期性库欣综合征患者[２３]ꎮ 建议在皮质醇分泌高峰期进行动态试验和(或)岩下窦静脉采血ꎬ避免在皮质醇分泌谷值期进行以减少假阴性结果的可能ꎮ

四、库欣病的定位诊断

在定性诊断库欣综合征的基础上ꎬ进一步明确

定位诊断即是否为库欣病ꎮ 推荐综合多项实验室检查进行判断ꎬ包括血ＡＣＴＨ测定、大剂量地塞米松抑制试验( $[\mathrm{~8~mg/d}{\times}48\mathrm{~h~}]$ )、垂体ＭＲＩ、双侧岩下窦静脉采血( ｂｉｌａｔｅｒａｌｉｎｆｅｒｉｏｒｐｅｔｒｏｓａｌｓｉｎｕｓｓａｍｐｌｉｎｇꎬＢＩＰＳＳ)和功能影像检查(表３)ꎮ 联合大剂量地塞米松抑制试验、垂体ＭＲＩ和(或)去氨加压素试验多个无创试验有助于提高库欣病的定位准确性[３５￣３６]ꎮ

１. 血 ＡＣＴＨ 测定 : 晨 ８:００ 采血 ꎬ 因 ＡＣＴＨ 容易降 解而造成水平低下 ꎬ 需冰浴送检 ꎬ 尽快低温离心检测 ꎮ

２. 大剂量地塞米松抑制试验: $48\textrm{h}$ 内每 $6\mathrm{~h~}$ 口服地塞米松 $2\;\mathrm{mg}$ ꎬ于 $0\:\mathrm{{h}}$ 和 $48\mathrm{~h~}$ 测定血和(或)尿皮质醇水平ꎮ 鉴于特异性存在一定局限性ꎬ不推荐在定位诊断中单独应用ꎮ

３. 垂体ＭＲＩ:首选垂体ＭＲＩ增强用于肿瘤定位ꎮ应用标准１.５ＴＭＲＩ仅能发现约 $50\%$ 微腺瘤ꎮ 随着影像学技术的发展ꎬ仍有三分之一的垂体肿瘤无法检出[２３]ꎮ 垂体ＭＲＩ肿瘤不可见无法作为排除库欣病的依据ꎮ 值得注意的是ꎬ高分辨率垂体ＭＲＩ的应用会增加垂体意外瘤的检出率ꎬ需要结合临床进行鉴别[３７]ꎮ进一步的病因诊断有赖于双侧岩下窦静脉插管ꎮ

４. ＢＩＰＳＳ:经岩下静脉窦导管采血测定岩下窦及外周静脉的血ＡＣＴＨ浓度来确认ＡＣＴＨ分泌的肿瘤来源ꎬ被认为是诊断库欣病的金标准ꎮＢＩＰＳＳ适用于ＡＣＴＨ依赖性库欣综合征ꎬ尤其临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时ꎮ 垂体ＭＲＩ肿瘤直

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 图１ 库欣病诊断流程

注:ＡＣＴＨ:促肾上腺皮质激素ꎻＰＥＴ:正电子发射计算机断层显像ꎻａ:催乳素校正后岩下窦/ 外周ＡＣＴＨ比值 $>\!1.3$ 或０.８时考虑库欣病ꎬ $<\!0.7$ 或０.６时考虑异位ＡＣＴＨ综合征

表３ 库欣综合征常用定位检查[１２]

|定位诊断试验|初点|灵敏度|特异度|结果解读| |---|---|---|---|---| |血 ACTH 测定|>20 pg/mL||| 轻度升高或处于正常范围; 与 30%异位ACTH综合征存在重叠； 鉴别异位ACTH综合征价值有限 | |大剂量地塞米松抑制试验|50%|60～80|80～95| 与 30%异位ACTH综合征存在重叠； 鉴别异位ACTH综合征价值有限鉴别异位ACTH综合征价值有限 抑制程度与基础皮质醇水平有关;抑制程度与基础皮质醇水平有关; 多达三分之一库欣病可不被抑制；多达三分之一库欣病可不被抑制； 约10%异位ACTH综合征可被抑制约10%异位ACTH综合征可被抑制 垂体微腺瘤多见,肿瘤隐匿可致假阴性; 垂体意外瘤的存在可致假阳性 | |垂体MRI|||8」|| |双侧岩下窦静脉采血|岩下窦与外周血 ACTH比值基础状态|96|100| 适用于 ACTH依赖性库欣综合征； 诊断库欣病的金标准; 假阴性率1%~10% | ||||||

注:ＡＣＴＨ:促肾上腺皮质激素ꎻａ:催乳素校正去氨加压素兴奋后的岩下窦/ 外周ＡＣＴＨ比值 $>\!1.3$ 或０.８时考虑库欣病ꎬ $<\!0.7$ 或０.６时考虑异位ＡＣＴＨ综合征

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径 ${<}10~\mathrm{mm}$ 时ꎬ行ＢＩＰＳＳ明确定位ꎻ肿瘤直径 $\geqslant\!10\,\,\mathrm{mm}$ 且动态试验结果与库欣病一致时ꎬ无须进一步行ＢＩＰＳＳ[２３]ꎮ 岩下窦/ 外周ＡＣＴＨ比值基线状态 $\geqslant\!2.0$ 或去氨加压素兴奋后 $\geqslant3.0$ 时ꎬ考虑库欣病[２３ꎬ３８]ꎮ 由于ＡＣＴＨ分泌呈间歇性ꎬＢＩＰＳＳ联合去氨加压素兴奋能促进ＡＣＴＨ分泌ꎬ进一步采用催乳素校正有利于减少假阴性结果[３９]ꎮ 催乳素校正去氨加压素兴奋后的岩下窦/ 外周ＡＣＴＨ比值 $\cdot\!>\!1.3$ 或０.８时考虑库欣病ꎬ ${<}0.7$ 或０.６时考虑异位ＡＣＴＨ综合征[４０￣４１]ꎮ 双侧岩下窦ＡＣＴＨ比值大于１.４时认为腺瘤偏侧生长ꎬ其分侧定位意义相对有限ꎬ能正确定位 $83\%$ 的垂体微腺瘤ꎬ而ＭＲＩ仅达 $72\%$ ꎮＢＩＰＳＳ作为有创伤性检测方法ꎬ其准确性与操作者经验技术有关ꎮ 垂体发育不良、岩下窦血管丛异常分布或置管失败会导致假阴性结果ꎮ 术后严重并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见ꎮ

５. 功能影像:当垂体ＭＲＩ或ＢＩＰＳＳ无法定位肿瘤时ꎬ正电子发射计算机断层显像( ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙꎬＰＥＴ)可作为替代方法或与垂体ＭＲＩ相结合协助肿瘤定位ꎬ新型放射性示踪剂的应用可能有助于提供额外定位线索[４２]ꎮ６８Ｇａ￣ＤＯＴＡＴＡＴＥ与生长抑素受体结合ꎬ可用于检测异位ＡＣＴＨ分泌肿瘤ꎬ定位准确率约为 $65\%\sim75\%$ ꎻ当进一步综合１８Ｆ￣氟脱氧葡萄糖( １８Ｆ￣ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅꎬ１８Ｆ￣ＦＤＧ)￣ＰＥＴ/ ＣＴ扫描结果时ꎬ能定位 $90\%$ 异位ＡＣＴＨ分泌肿瘤ꎬ有助于指导临床治疗[４３￣４４]ꎮ 鉴于慢性炎症可能会导致假阳性结果ꎬ $^{68}\mathrm{Ga}$ ￣ＤＯＴＡＴＡＴＥ扫描阳性并不能直接证实神经内分泌肿瘤为ＡＣＴＨ的分泌来源ꎬ仍需病理明确[４１]ꎮ 靶向Ｃ￣Ｘ￣Ｃ趋化因子受体４( Ｃ￣Ｘ￣Ｃｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅ４ꎬＣＸＣＲ４) 的６８Ｇａ￣ＰｅｎｔｉｘａｆｏｒＰＥＴ/ ＭＲＩ可协助定位垂体 ＡＣＴＨ 瘤ꎬ灵敏度和准确度为 $92.7\%$ 和 $88.6\%^{[45]}$ ꎮ 此外ꎬ促肾上腺皮质激素释放激素刺激的 ${}^{18}\mathrm{F}.$ ￣ＦＤＧ、 $^{11}\mathrm{C}$ ￣蛋氨酸( ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ)、１８Ｆ￣氟乙基￣Ｌ￣酪氨酸(ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ￣Ｌ￣ｔｙｒｏｓｉｎｅ)可为定位肿瘤提供额外线索[４６￣４８]ꎮ 由于放射性示踪剂的衰变时间短限制了这些技术的广泛使用ꎬ值得注意的是ꎬ不同新型放射性示踪剂的临床应用价值有待进一步确认ꎮ

库欣病治疗

治疗目标包括治疗原发病、实现皮质醇水平正常化、缓解体征和临床症状、治疗相关合并症、保护垂体功能、提高生活质量[４９￣５０]ꎮ 对库欣病进行治疗评估时ꎬ应考虑高皮质醇血症的严重程度ꎬ以及是否适合接受垂体手术治疗ꎬ同时还应考虑积极控制合并症(图２)ꎮ 推荐基于多学科诊疗模式来控制肿瘤ＡＣＴＨ高

分泌、降低皮质醇水平和(或) 阻断皮质醇的作用ꎬ最大限度减少高皮质醇血症带来的有害影响[２５]ꎮ

一、药物治疗

药物治疗可通过控制下丘脑￣垂体的ＡＣＴＨ合成和分泌、抑制肾上腺糖皮质激素的合成和分泌ꎬ以及阻断外周糖皮质激素的效应等来发挥作用ꎬ可作为控制高皮质醇血症的有效选择(表４)ꎮ 随着有前景药物引入和新药靶点开发ꎬ药物治疗的地位不断提升ꎮ

１. 适用人群 [２３ꎬ２５] (１) 垂体术后疾病持续或复发 ꎮ

(２) 因高龄或严重合并症导致高手术风险:潜在危及生命的代谢、精神、感染、心血管或血栓栓塞合并症ꎮ

(３) 手术治愈可能性低ꎮ(４) 放射治疗后的桥接治疗ꎮ

(５) 垂体手术术前治疗 ꎬ 以改善血糖和血压并减 少出血倾向 ꎮ

２. 药物选择:个体化药物治疗策略取决于多因素ꎬ应综合患者特征(高皮质醇血症的严重程度、肿瘤生长控制需要)、药物特征(起效时间、个体耐受性、潜在不良反应)、合并症、药物可及性和成本等[５１]ꎮ 肾上腺类固醇合成抑制剂疗效好、起效快ꎬ是大多数患者的主要药物治疗选择ꎮ 对于存在垂体大腺瘤的患者ꎬ可从以垂体为靶点的治疗中获益ꎮ 接受外周靶向治疗(类固醇合成抑制剂或糖皮质激素受体拮抗剂)的患者以及接受双侧肾上腺切除术的患者应密切监测垂体ＡＣＴＨ肿瘤是否进展ꎮ

(１) 以垂体为靶点:即垂体靶向治疗( ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ)ꎬ直接靶向垂体ＡＣＴＨ分泌ꎬ抑制皮质醇合成ꎬ针对肿瘤本身ꎬ缩小肿瘤体积ꎮ 代表药物针对垂体生长抑素受体和多巴胺受体ꎬ包括帕瑞肽(靶向ＳＳＴＲ５受体为主)和卡麦角林(靶向多巴胺受体)ꎮ 对大腺瘤而言ꎬ是一线药物治疗方案ꎬ尤其是帕瑞肽单药或联合治疗ꎮ

(２) 以肾上腺为靶点:即类固醇合成抑制剂ꎬ针对肾上腺类固醇生成ꎬ有效控制高皮质醇血症ꎬ但对肿瘤本身无作用ꎬ也不能使ＨＰＡ轴功能恢复正常ꎮ 代表药物包括奥唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦等ꎮ 其中ꎬ奥唑司他于２０２４年获得中国药监部门批准用于治疗成人库欣综合征患者ꎬ用药对肝功能影响相对较小[５２￣５３]ꎮ

(３) 以外周组织为靶点:即糖皮质激素受体拮抗剂ꎬ对糖皮质激素受体有高亲和力ꎬ可在受体水平拮抗糖皮质激素的作用ꎬ阻断皮质醇的外周效应和缓解症状ꎬ代表药物为米非司酮ꎮ 米非司酮可引起糖皮质激素的垂体负反馈被阻断ꎬＡＣＴＨ分泌代偿性增加ꎬ皮

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 图２ 库欣病治疗流程图

注:ａ:以垂体、肾上腺或外周组织为靶点的单药治疗ꎻｂ:药物治疗无应答的患者可换用另一种药物或考虑药物联合治疗ꎬ如仍无应答ꎬ应综合垂体ＭＲＩ肿瘤是否可见等因素由多学科诊疗团队进行治疗决策

质醇分泌并不降低ꎬ可能出现垂体肿瘤进展ꎬ尤其是大腺瘤ꎮ 临床缺乏可靠的生化标志物来监测皮质醇浓度ꎬ增加了因过度治疗致肾上腺功能不全的风险ꎬ往往只能通过临床症状来发现是否存在肾上腺功能不全ꎮ

单一药物治疗无效时ꎬ可考虑联合不同作用机制的药物从而对ＡＣＴＨ分泌产生额外和协同抑制作用ꎬ有利于有效控制高皮质醇血症ꎬ尽早达到生化缓解以减少不良事件ꎮ 有研究报道ꎬ联合使用酮康唑和美替拉酮ꎬ或联合酮康唑和奥唑司他ꎬ以最大限度发挥肾上腺阻断作用ꎬ或降低两种药物剂量ꎮ 如肿瘤可见ꎬ可考虑酮康唑联合帕瑞肽或卡麦角林ꎬ或帕瑞肽联合卡麦角林ꎬ可能是合理的用药组合[２３]ꎮ 其他联合用药组合ꎬ包括卡麦角林、帕瑞肽和酮康唑ꎬ或酮康唑、美替拉

酮和米托坦三联疗法 [２３] ꎮ

３. 剂量滴定:应综合临床获益(如表型、体重、血压、糖代谢、生活质量改善)和生化获益来定义药物应答ꎬ而使用糖皮质激素受体阻滞剂时ꎬ仅能根据临床获益来定义药物应答ꎮ 药物治疗期间需要定期监测药物的有效性和耐受性ꎮ

(１) 通常进行 $24\textrm{h}$ 尿游离皮质醇和午夜皮质醇测定来评估药物的生化应答(不适用于米非司酮)ꎻ如考虑药物引起肾上腺皮质功能不全ꎬ优先选择测定晨血皮质醇[２５]ꎮ 同时监测体重、血压、糖代谢、肌力、生活质量等来评估临床获益[２５]ꎮ

(２) 如服用最大耐受剂量２\~ ３个月后ꎬ $24\mathrm{~h~}$ 尿皮质醇仍持续升高时ꎬ应考虑更换治疗方法ꎮ

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表４ 库欣病药物治疗

|药物|作用机制|常用剂量|疗数|主要不良反应|注意事项|获批情况| |---|---|---|---|---|---|---| | 以垂体为靶点 帕瑞肽 | 合,对 SSTR5最1.8mg/d 具有亲和力 ||bid)患者mUFC 降至正常|痛、疲乏|| 美国、欧洲 获 | |长效缓释帕瑞肽||| 肌肉注射，前瞻性研究：治疗7个月， 10 ~ 40 mg/ 41.9%(10 mg)和 40.8%(30 mg) 患者 mUFC 降至正常;治疗 12 个月,35.1%（10 mg）和25%（30 mg)患者mUFC 降至正常 ||| 美国、欧洲 和日本获批 | |卡麦角林| 多巴胺 D2受体 激动剂 |mg周||| 塞、体位性低血压、风险,心脏瓣膜病风险尚日本和中国 不明确 || | 以肾上腺为靶点 奥唑司他a ||| 用药期间22%出现治疗脱逸 人群1～10 常;安慰剂对照前瞻性研究;②：女性多毛、痤疮、高 治疗12周,77.1%患者mUFC降血压、低钾血症 至正常 ||| 欧洲和日本 获比 | |酮康唑| 抑制多种肾上口服，400～6 腺类固醇合成1200mg/d |||||| || 酮康唑对映异口服，300～ 构体,抑制多种 肾上腺类固醇 合成酶 ||15%出现治疗脱逸| 质功能不全、胃肠道 反应、男性性腺功能 减退，乳房增大 |出现脱逸| 美国超适应 证使用 | |左旋酮康唑||| 安慰剂对照前瞻性研究：治疗胃肠道反应、头痛、 27 周,52%患者mUFC 降至正高血压、肾上腺皮质 常；单臂前瞻性研究：治疗6个功能不全、肝酶升高 月,30.9%患者mUFC 降至正常 || 康唑;吸收需胃酸,使用 质子泵抑制剂时需谨慎； 监测QTc 延长,注意药物 相互作用;少数出现脱逸 || |美替拉酮| 体阻滞剂,不抑 1200mg/d 制皮质醇合成 |6 000 mg/d|8%出现治疗脱逸| 钾血症、水肿,高血 激素症状 压、胃肠道反应、肾 上腺皮质功能不全 || 获批，美国 超适应证使 | | 以外周组织为靶点 米非司酮 |||症状改善|血源| 床特征判断是否出现肾 上腺皮质功能不全 ||

注

生长抑素受体

平均

尿游离皮质醇

尿游离皮质醇

曲线下面积

:ＳＳＴＲ:研究显示ꎬ中国患者平均维持剂量

校正

间期

ａ

奥唑司他两项

期

ꎬ 剂量范围

(３) 如 $24\textrm{h}$ 尿皮质醇降低但未恢复正常或仅部分临床症状改善时ꎬ则可考虑联合治疗ꎮ

(４) 如 $24\mathrm{~h~}$ 尿皮质醇水平于剂量增加后仍明显 升高 ꎬ 建议更换治疗方案 [２３] ꎮ

(５) 接受肾上腺类固醇合成抑制剂的患者ꎬ如肿瘤进行性生长时ꎬ宜终止药物治疗并重新评估ꎮ 对于长期接受药物治疗的患者ꎬ宜定期评估可选择的治疗方案如再次垂体手术、放射治疗和双侧肾上腺切除ꎮ

４. 耐受性监测 ꎮ

(１) 启动治疗前 : 评估代谢指标 、 肝功能 ( 酮康唑 、 左旋酮康唑 、 米托坦和帕瑞肽 ) 和 ＱＴ 间期 ( 酮康唑 、 左 旋酮康唑 、 奥唑司他 、 美替拉酮 、 帕瑞肽和米非司 酮 ) [２５] ꎮ

(２) 治疗期间:定期监测血钾和血镁(酮康唑、左旋酮康唑、奥司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮)、肝功能(酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽) 和

心电图(酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮)ꎻ如存在肾上腺皮质功能减退时ꎬ考虑米非司酮加用地塞米松 $(\,2\!\sim\!4~\!\mathrm{mg}\,)$ )ꎬ而其他药物加用氢化可的松[２４]ꎮ

(３) 密切监测:高血压和水肿(奥唑司他、美替拉酮、米非司酮)ꎬ痤疮和多毛(美替拉酮、奥唑司他)ꎬ男性性功能减退(酮康唑、左旋酮康唑)ꎬ高血糖( 帕瑞肽)ꎬ冲动控制障碍(卡麦角林) [２５]ꎮ

(４) 监测肿瘤进展 : 应用肾上腺类固醇合成抑制 剂和米非司酮时 ꎬ 于治疗启动后第 ６\~ １２ 个月复查 ＡＣＴＨ 和垂体 ＭＲＩꎬ 之后每年复查 ꎻ 应用垂体靶向药 物时 ꎬ 根据基线垂体肿瘤大小决定垂体 ＭＲＩ 的复查 频率 [２５] ꎮ

二、手术治疗

１. 经蝶窦垂体手术:被推荐为大多数库欣病的一线治疗方法ꎮ 手术缓解率为 $65\%\sim90\%$ ꎬ术后疾病持续活动状态为 $3.4\%\!\sim\!35.0\%$ ꎮ 由经验丰富的垂体外科

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医生进行手术ꎬ有助于提高术后缓解率及减少并发症的发生率ꎬ约 $83\%$ 微腺瘤和 $68\%$ 大腺瘤可获得缓解[２５]ꎮ 术后缓解与术后低水平皮质醇、非侵袭性腺瘤、术前ＭＲＩ或术中定位肿瘤、病理证实ＡＣＴＨ瘤、术后糖皮质激素替代时间、神经外科医生经验等因素有关[２５ꎬ５４]ꎮ

Ｋｎｏｓｐ主要用于评估垂体肿瘤向鞍旁区域的扩展程度ꎬ尤其是对海绵窦的侵犯情况ꎻＷｉｌｓｏｎ￣Ｈａｒｄｙ分级系统用于评估垂体腺瘤对蝶鞍的破坏程度(分级) 和鞍外扩展情况( 分期)ꎬ以指导临床决策和手术规划(表５)ꎮ

表５ 侵袭垂体腺瘤分级系统

|Knosp分类|特证| |---|---| |0级|肿瘤位于ICA内侧缘连线的内侧| |1级|肿瘤扩展至ICA内侧缘连线与中心连线之间| |2级|肿瘤扩展至ICA中心连线与外侧缘连线之间| |3级|肿瘤超过ICA外侧缘连线| |4级|肿瘤完全包绕海绵窦内的ICA| | Wilson-Hardy 分类 蝶鞍破坏程度(分级) || |O|肿瘤完全位于蝶鞍内,未突破蝶鞍骨性边界| |工级|蝶鞍大小正常或局部扩大,肿瘤直径|

注 :ＩＣＡ: 颈内动脉

如术后缓解ꎬ应继续监测复发情况ꎻ如生化证据提示术后疾病持续或复发ꎬ治疗决策应由多学科团队进行ꎬ综合垂体ＭＲＩ肿瘤是否可见、病理证实垂体ＡＣＴＨ瘤、术前ＩＰＳＳ结果、肿瘤大小、侵袭性、是否存在鞍外扩展等特征ꎬ并权衡药物治疗、再次垂体手术、放射治疗或双侧肾上腺切除术等各种治疗方案的作用和获益ꎮ 再次手术的缓解率差异很大( $37\%\sim80\%$ )ꎬ部分与再次手术的适应证、缓解标准和随访时间不同有关ꎮ一项ｍｅｔａ分析显示ꎬ再次手术的缓解率低于初次手术( $58\%$ 对 $80\%$ ) [５５]ꎮ 手术常见并发症包括脑脊液漏和尿崩症ꎬ往往为一过性ꎻ初次手术的发生率分别为 $7.4\%$ 和 $12.0\%$ ꎬ再次手术则分别为 $8.9\%$ 和１５.５％[２５]ꎮ再次手术术后脑脊液漏、脑膜炎、尿崩症和垂体功能减退症的发生率更高[２５ꎬ５６￣５７]ꎮ

２. 肾上腺切除术:双侧肾上腺切除术通常作为所

有其他方案都失败后的最后治疗手段ꎮ 对于严重高皮质醇血症患者ꎬ往往需要快速有效降低皮质醇ꎬ以避免病情失控造成长期的全身性影响ꎬ双侧肾上腺切除术可能更有必要[２５]ꎮ 双侧肾上腺切除术后存在永久性肾上腺皮质功能减退症和垂体ＡＣＴＨ瘤进展风险ꎮＮｅｌｓｏｎ综合征由ＨＰＡ轴反馈抑制丧失致垂体ＡＣＴＨ分泌肿瘤发生ꎬ通常发生于双侧肾上腺切除术后１\~ ５年[２５]ꎮ 因此ꎬ国内多行单侧肾上腺切除术ꎬ根据术后皮质醇下降程度决定是否加用药物治疗ꎬ有利于控制高皮质醇血症同时减少肾上腺皮质危象的发生风险ꎮ

双侧肾上腺切除术后存需终身皮质激素替代治疗ꎬ术后需定期监测肾上腺皮质功能ꎬ尤其是ＡＣＴＨ水平ꎻ同时监测肿瘤进展情况ꎬ每隔１２个月复查垂体ＭＲＩ并根据临床情况调整监测频率ꎬ如临怀疑肿瘤进展则有必要缩短评估周期ꎮ 关注是否存在糖皮质激素替代不足(恶心、体重减轻和低血压)和过量替代的症状(高皮质醇血症的相关症状)ꎮ

三、放射治疗

适用人群:术后疾病持续或复发状态或侵袭性肿瘤的辅助治疗ꎮ 对于手术高风险或拒绝手术患者ꎬ也可作为主要治疗方法ꎮ

立体定向放射治疗的生化缓解率约为 $50\%$ \~ $65\%$ ꎬ $90\%$ 患者的肿瘤得到控制ꎬ于３\~４年后发挥最大功效[５６]ꎮ 要求肿瘤与视交叉间的距离至少为３\~ ５ｍｍꎬ视交叉剂量 ${\cdot}{<}8~\mathrm{Gy}$ ꎬ以避免治疗损伤ꎮ 主要不良反应包括垂体功能减退症(５年内 $35\%\sim60\%$ )、视神经病变 $\stackrel{\_}{,}1\%\sim2\%\big)$ )、其他颅神经病变 $(2\%\!\sim\!4\%)$ )ꎬ继发性脑肿瘤罕见[２３ꎬ５６]ꎮ

所有接受放射治疗的患者需要终身监测垂体激素功能ꎬ包括甲状腺功能、性激素和生长激素ꎻ同时监测肿瘤进展情况ꎬ包括ＡＣＴＨ测定和定期复查垂体ＭＲＩ[２５] ꎮ 鉴于放射治疗起效时间通常为６个月及以上ꎬ等待起效前多需要药物桥接治疗来控制高皮质醇增多症ꎮ 应用降低高皮质醇血症药物治疗期间ꎬ每隔６\~１２个月停药ꎬ以评估放射疗效和疾病缓解情况ꎮ放射治疗后ꎬ约２/ ３的患者出现垂体功能减退ꎬ应至少每年检测１次垂体功能[２５]ꎮ

病 理

第五版世界卫生组织中新分类更新了基于肿瘤细胞谱系、细胞类型和相关特征的垂体神经内分泌肿瘤(ｐｉｔｕｉｔａｒｙｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｒｓꎬＰｉｔＮＥＴ) 组织学亚型[５８￣５９]ꎮＡＣＴＨ 细胞腺瘤属于 ＴＰＩＴ 细胞谱系ＰｉｔＮＥＴｓꎬ以表达转录因子ＴＰＩＴ为特征ꎬ分泌ＡＣＴＨ和其他ＰＯＭＣ衍生物ꎮＴＰＩＴ作为转录因子ꎬ特异性

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表６ＡＣＴＨ细胞腺瘤不同亚型的临床特征、治疗反应和预后[５８￣５９]

|TPIT谱系|病理特点|临床特征| |---|---|---| |致密颗粒型|呈嗜碱性和强PAS阳性，伴有核TPIT、细胞质ACTH和LMWK强反应|肿瘤较小,临床症状明显,治疗更敏感| |稀疏颗粒型| 由嫌色细胞组成，核TPIT染色较强,PAS 和ACTH染色呈局灶性和弱阳性， LMWK反应多变（常呈弥漫性) | 肿瘤较大，临床症状不明显，治疗反应较差， 侵袭性高于致密颗粒型 | |Crooke细胞| 由 Crooke透明样变肿瘤细胞组成,呈嗜碱性、PAS和 ACTH阳性颗粒的大细胞， 角蛋白CAM5.2呈环状表现 | 少见,更具侵袭性,复发率高;术前垂体功能 减退率较高 |

:ＡＣＴＨ:促肾上腺皮质激素ꎻＴＰＩＴ:垂体特异性转录因子ꎻＰＡＳ:过碘酸希夫染色ꎻＬＭＷＫ:低分子量细胞角蛋白

表 ７ 术后缓解状态 [２５]

| 垂体-肾上腺轴 晨血皮质醇 |缓解状态|糖皮质激素替代| |---|---|---| ||||

表达于产生ＡＣＴＨ的垂体细胞谱系中[１１ꎬ５８]ꎮ 根据分泌颗粒的范围和分布以及低分子量细胞角蛋白分布ꎬ分为致密颗粒型( ｄｅｎｓｅｌｙｇｒａｎｕｌａｔｅｄ)、稀疏颗粒型(ｓｐａｒｓｅｌｙｇｒａｎｕｌａｔｅｄ) 和Ｃｒｏｏｋｅ细胞腺瘤( Ｃｒｏｏｋｅｃｅｌｌｔｕｍｏｒ) 三种亚型(表６) [５８￣５９]ꎮ

此外ꎬ静默性ＡＣＴＨ细胞腺瘤属于难治性垂体肿瘤类型ꎬ占静默性垂体腺瘤的 $10\%\sim20\%$ ꎬ约占所有ＡＣＴＨ细胞腺瘤的 $40\%$ ꎮ 女性多见ꎬ常表现为肿瘤占位效应的大腺瘤ꎬ表达不同ＰＯＭＣ前体蛋白ꎬＡＣＴＨ免疫染色呈阳性ꎬ但临床上无典型高皮质醇血症症状和特征ꎬＡＣＴＨ和皮质醇水平处于正常范围内ꎮ 病理以ＴＰＩＴ和低分子量细胞角蛋白呈阳性为特征ꎮ

术后停用糖皮质激素状态下ꎬ每隔 $6\mathrm{~h~}$ 测定血清皮质醇和ＡＣＴＨ水平直至 $72\textrm{h}$ 以评估缓解情况[２５]ꎮ如临床状态不稳定或药物干扰ꎬ待情况改善后于停用糖皮质激素 $24\;\mathrm{{h}}$ 后重新评估[２３ꎬ２５]ꎮ 缓解期患者需要同时测定垂体其他激素以明确有无垂体功能减退ꎬ及时进行替代治疗(表８)ꎮ

表 ８ 激素替代评估 [２５]

|垂体其他激素|项目|监测时间| |---|---|---| | 垂体后叶功能 甲状腺轴 |血清钠、尿渗透压|围手术期、术后1~2周| ||甲状腺功能|术后1~2周| |性激素轴|性激素|术后1～3个月| |生长激素轴| 生长激素、胰岛素样 生长因子1 |术后6个月内|

随 访

库欣病患者需要终身随访ꎬ无论接受手术、放疗或药物治疗ꎬ推荐由内分泌医生为主的多学科诊疗团队进行ꎮ

一、术后缓解评估和替代治疗

手术缓解定义为术后出现肾上腺功能不全且需要糖皮质激素替代[２５]ꎮ 此外ꎬ超过 $10\%$ 的患者可能会在术后第１ 个月内出现延迟缓解或肾上腺功能不全[６０￣６１]ꎮ 缓解广泛采用的标准是术后低水平的血清皮质醇水平ꎬ以 ${<}5~\upmu\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L}$ ( <１３８ｎｍｏｌ/ Ｌ) 或 ${<}2~\upmu\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L}$ ( ${<}50\;\mathrm{nm}V\mathrm{L}$ )作为切点(表７)ꎮ 于术后即刻血清皮质醇(术后第１天)或术后 $7\sim10~\mathrm{d}$ 内连续监测的血清皮质醇谷值来确定缓解[６２]ꎮ 缓解早期预测因素为肾上腺皮质功能不全ꎬ术后１周内低水平的晨血清皮质醇( ${<}2~\upmu\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L})$ )、２４ｈ 尿游离皮质醇 $(<20~\upmu\mathrm{g}/24~\mathrm{~h~})$ )、ＡＣＴＨ水平( ${<}5~\mathrm{pg}/\mathrm{mL}$ ) 或午夜唾液皮质醇[５４]ꎮ 术后第１周晨血清皮质醇谷值 ${<}2~\upmu\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L}$ 与 $\geqslant2~\upmu\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L}$ 相比ꎬ相对复发风险更低( $P\!=\!0.028$ ) [６２]ꎮ

二、术后复发评估

复发定义为在最初缓解后再次出现高皮质醇血症的临床和生化特征[２３ꎬ２５]ꎮ 经蝶窦垂体手术５年复发率约为 $10\%\!\sim\!15\%$ ꎬ１０年增至 $20\%\!\sim\!25\%$ ꎬ或每年增长约 $2\%^{\,[\,54\,]}$ ꎮ 已报道复发率为 $5\%\sim35\%$ ꎬ约有一半患者于术后５０个月内复发ꎬ一半出现于１０年甚至更久以后[１４ꎬ２５]ꎮ 推荐库欣病患者终身监测复发情况[２３]ꎮ

推荐于糖皮质激素减量和ＨＰＡ轴恢复时及之后每年进行复发评估ꎬ或在临床怀疑时提前评估ꎬ终身随访ꎮ 通过测定午夜皮质醇、 $1~\mathrm{mg}$ 地塞米松抑制试验、 $24\mathrm{~h~}$ 游离皮质醇和去氨加压素试验来评估复发ꎬ其中午夜唾液皮质醇最敏感(表９) [２３ꎬ２５] ꎮ 复发患者通常

表９ 术后复发评估[２３]

|复发监测项目|初点|灵敏度特异度|灵敏度特异度| |---|---|---|---| |午夜唾液皮质醇|0.27 μg/dL(7.5 nmol/L)||| |1 mg地塞米松抑制试验1.8μg/dL(50nmol/L)||75~90|93~95| |24h 尿游离皮质醇|| 68 || |去氨加压素试验| 正常上限1.6倍 皮质醇较基线升高7~7.4μg/dL || 100 OS | |||68||

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表１０ 合并症综合管理[６５ꎬ６７￣６８]

|合并症| 发生率 （%) ||管理| |---|---|---|---| |体重增加|57～100|遵循相关指南共识评估、治疗和监测|| |超重| 33～48 25～100 ||| |巴胖||严格控制血压（≤130/80mmHg）；|| |高血压|||| ||||| |糖代谢紊乱|| 二线：钙离子拮抗剂； 三线或四线：醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂 || |糖尿病|20～47|一线:胰岛素增敏剂,尤其是二甲双胍;|| |||二线：GLP-1RA、SGLT-2i 等；|| |糖耐量受损|21～64|仍未达标时,考虑胰岛素治疗|| | 脂代谢紊乱 高胆固醇血症 ||遵循相关指南共识评估、治疗和监测|| ||16~60||| |高三酰甘油血症|7～36||| |骨骼异常|64~100|无骨折或年轻患者:补充钙剂和维生素 D;|| |骨量减少|40～78|骨折、长期或严重高皮质醇血症、高龄(>70 岁)患者:可额外考虑加用抗骨吸收药物(双膦酸盐等)|| |骨质疏松|22~57||| | 算折 情绪障碍 |11~76||| |||专科医生评估，制定方案|| |抑有郁症|50~81||| | 焦想 低钾血症 |66||| ||NN|严重程度与24h尿游离皮质醇呈正相关性|| | 生长激素缺乏 认知障碍 |50~60(术后2年)|GH 替代有利于改善代谢综合征和心脑血管风险|| |心血管疾病||专科医生评估,制定方案|| ||¥20|遵循相关指南共识评估、治疗和监测|| |血栓栓塞|6～20| 静脉栓塞风险患者(如栓塞史、凝血功能异常、术前严重高皮质醇血症、雌激素或避孕药治疗期间、 行动受限、术后高皮质醇血症)：接受抗凝治疗； || ||||| |感染|21~51|抗凝治疗期间监测出血风险|| |||术前、术后最初几周内风险最高||

注: $1\ \mathrm{mmHg}\,{=}\,0.133\ \mathrm{kPa}$ ꎻＡＣＥＩ:血管紧张素转换酶抑制剂ꎻＡＲＢ:血管紧张素受体阻滞剂ꎻＧＬＰ￣１ＲＡ:胰升糖素样肽１受体激动剂ꎻＳＧＬＴ￣２ｉ:钠￣葡萄糖协同转运蛋白２抑制剂

首先表现为昼夜节律消失ꎬ然后糖皮质激素负反馈受损ꎬ最后出现明显的高皮质醇血症[５６￣５７]ꎮ 对临床怀疑复发患者ꎬ优先进行午夜血或唾液皮质醇和 $1\ \mathrm{mg}$ 地塞米松抑制试验测定ꎬ而非 $24\textrm{h}$ 尿游离皮质醇ꎮ 此外ꎬ术后早期还可进行去氨加压素试验或地塞米松联合去氨加压素试验ꎬ有助于早期预测复发[６３￣６４]ꎮ 对结果轻微异常而无高皮质醇血症临床特征者ꎬ可考虑重复检查ꎬ密切监测确认ꎬ同时积极治疗合并症ꎮ

术后未出现低皮质醇血症( 晨血皮质醇谷值 ${>}\,2$ $\upmu\mathrm{g}/\mathrm{d}\mathrm{L}$ )或初次手术后出现延迟生化缓解患者的复发风险显著增加[５４ꎬ５７]ꎮ 其他预测因素包括再次手术、肿瘤直径 ${>}10~\mathrm{mm}$ 、海绵窦侵犯、术后糖皮质激素替代时长( ${>}1$ 年) [５４ꎬ５６]ꎮ 可预测侵袭性腺瘤行为的病理特征包括Ｋｉ６７指数 $>\!3\%$ 和Ｃｒｏｏｋｅ细胞腺瘤ꎬ有助于识别复发高风险患者ꎮ 恶性和转移极为罕见[２５ꎬ５９]ꎮ

合并症综合管理

库欣病患者往往存在多种合并症ꎬ包括代谢综合征(糖尿病、高脂血症和高血压)、骨病(骨质疏松和骨

折)、精神疾病(重度抑郁)、血栓栓塞、生长激素缺乏症ꎬ以及感染和皮肤疾病( 痤疮、多毛症和脱发ꎻ表１０) [６５￣６６]ꎮ 合并症的管理时机应同时甚至早于库欣病本身治疗ꎮ 尽管库欣综合征的长期缓解有助于改善合并症ꎬ但有时无法获得普遍治愈ꎮ 长期缓解患者的高血压治愈率为 $36\%\sim75\%$ ꎬ其患病率仍高于健康对照组ꎬ糖尿病或糖耐量受损的治愈率为 $56\%\!\sim\!83\%$ ꎬ血脂异常为 $23\%\!\sim\!60\%$ ꎬ肥胖为 $44\%\sim60\%$ ꎬ平均缓解时间为 $4.1\!\sim\!11.2$ 年ꎮ 因此ꎬ强调对合并症进行终身监测和适当管理ꎬ以改善健康ꎬ提升生活质量[２３ꎬ６７]ꎮ

现状和展望

库欣病临床表现多样ꎬ诊断和治疗极具挑战性ꎬ需要准确诊断和谨慎选择治疗方法ꎬ并对相关合并症进行积极管理ꎬ以优化疗效ꎮ 库欣病的定性和定位诊断往往需要综合临床症状且联合多项检查共同决策ꎮ 治疗最终目标是控制皮质醇过度分泌ꎬ防止复发ꎬ改善生活质量ꎮ 因此ꎬ强调原发病和相关合并症的早诊早治和长期随访ꎬ强化内分泌科的全程管理与多学科团队

协作ꎬ对于减少致死致残率有着重要意义ꎮ 不断优化诊断流程、寻找和鉴定疾病活动特异性的标志物、开发耐受性更好更有效的新型药物和积极控制高皮质醇血症的探索仍任重道远ꎮ

本共识专家委员会成员(按姓氏笔画排序) 王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科)、王砚(云南省第一人民医院内分泌科)、王桂侠(吉林大学白求恩第一医院内分泌科)、卞留贯( 上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科)、卢琳(中国医学科学院北京协和医院内分泌科)、叶红英( 复旦大学附属华山医院内分泌科)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科)、全会标(海南省人民医院内分泌科)、刘建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科)、刘建萍(南昌大学第二附属医院内分泌科)、严励( 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科)、李延兵(中山大学附属第一医院内分泌科)、杨涛(江苏省人民医院内分泌科)、吴志远( 上海交通大学医学院附属瑞金医院放射介入科)、吴佩文(福建医科大学附属第一医院内分泌科)、吴哲褒(上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科)、何庆(天津医科大学总医院内分泌科)、谷卫(浙江大学医学院附属第二医院内分泌科)、张松筠(河北医科大学第二医院内分泌科)、周薇薇( 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科)、郑宏庭( 陆军军医大学第二附属医院内分泌科)、高彬( 空军军医大学第二附属医院内分泌科)

学术秘书 周薇薇( 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参 考 文 献

[１] 陈家伦ꎬ宁光. 临床内分泌学[Ｍ]. ２版. 上海:上海科学技术出版社ꎬ２０２２:５３３￣５４８. [２] ＲｅｉｎｃｋｅＭꎬＦｌｅｓｅｒｉｕＭ. Ｃｕｓｈｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａｒｅｖｉｅｗ[ Ｊ]. ＪＡＭＡꎬ２０２３ꎬ３３０(２):１７０￣１８１. ＤＯＩ: １０.１００１/ ｊａｍａ.２０２３.１１３０５. [３] ＧａｄｅｌｈａＭꎬＧａｔｔｏＦꎬＷｉｌｄｅｍｂｅｒｇＬＥꎬｅｔａｌ. Ｃｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ２０２３ꎬ４０２(１０４１８):２２３７￣２２５２. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ０１４０￣６７３６(２３)０１９６１￣Ｘ. [４] ＭｅｌｍｅｄＳ. Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ｔｕｍｏｒｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ[Ｊ]. ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０２０ꎬ３８２(１０):９３７￣９５０. ＤＯＩ: １０.１０５６/ ＮＥＪＭｒａ１８１０７７２. [５] 中华医学会内分泌学分会. 库欣综合征专家共识( ２０１１年)[Ｊ]. 中华内分泌代谢杂志ꎬ２０１２ꎬ２８(２):９６￣１０２. ＤＯＩ: １０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１０００￣６６９９.２０１２.０２.００２. [６] 中国垂体腺瘤协作组. 中国库欣病诊治专家共识(２０１５) [ Ｊ]. 中华医学杂志ꎬ２０１６ꎬ９６( １１):８３５￣８４０. ＤＯＩ: １０. ３７６０/ ｃｍａ. ｊ. ｉｓｓｎ.０３７６￣２４９１.２０１６.０１１.００２. [７] ＧｉｕｆｆｒｉｄａＧꎬＣｒｉｓａｆｕｌｌｉＳꎬＦｅｒｒａù Ｆꎬｅｔａｌ. ＧｌｏｂａｌＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｄｉｓｅａｓｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｉｅｓ[ Ｊ]. ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔꎬ２０２２ꎬ４５( ６): １２３５￣１２４６. ＤＯＩ:１０.１００７/ ｓ４０６１８￣０２２￣０１７５４￣１. [８] ＲａｇｎａｒｓｓｏｎＯꎬＯｌｓｓｏｎＤＳꎬＣｈａｎｔｚｉｃｈｒｉｓｔｏｓＤꎬｅｔａｌ. ＴｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ: ａｎａｔｉｏｎｗｉｄｅＳｗｅｄｉｓｈｓｔｕｄｙ[Ｊ]. Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２０１９ꎬ２２(２):１７９￣１８６. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１１１０２￣０１９￣００９５１￣１. [９] ＢｒｏｄｅｒＭＳꎬＮｅａｒｙＭＰꎬＣｈａｎｇＥꎬｅｔａｌ. ＩｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ￣ｉｎｓｕｒｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ< ６５ｙｅａｒｓｏｌｄｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ[ Ｊ]. Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２０１５ꎬ１８( ３): ２８３￣２８９. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１１１０２￣０１４￣０５６９￣６. [１０] ＬｉｍｕｍｐｏｒｎｐｅｔｃｈＰꎬＭｏｒｇａｎＡＷꎬＴｉｇａｎｅｓｃｕＡꎬｅｔａｌ. ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣｕｓｈｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅｏｎａｌｌ￣ｃａｕｓｅａｎｄｃａｕｓｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｒｔａｌｉｔｙ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２２ꎬ１０７( ８): ２３７７￣２３８８. ＤＯＩ:１０.１２１０/ ｃｌｉｎｅｍ/ ｄｇａｃ２６５. [１１] ＭｅｌｍｅｄＳꎬＫａｉｓｅｒＵＢꎬＬｏｐｅｓＭＢꎬｅｔａｌ. Ｃｌｉｎｉｃａｌｂｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａ[Ｊ]. ＥｎｄｏｃｒＲｅｖꎬ２０２２ꎬ４３(６):１００３￣１０３７. ＤＯＩ: １０.１２１０/ｅｎｄｒｅｖ/ ｂｎａｃ０１０. [１２] ＲｅｉｎｃｋｅＭꎬＳｂｉｅｒａＳꎬＨａｙａｋａｗａＡꎬｅｔａｌ. Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｄｅｕｂｉｑｕｉ￣ｔｉｎａｓｅｇｅｎｅＵＳＰ８ｃａｕｓｅＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＮａｔＧｅｎｅｔꎬ２０１５ꎬ４７(１):３１￣３８. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｎｇ.３１６６. [１３] ＭａＺＹꎬＳｏｎｇＺＪꎬＣｈｅｎＪＨꎬｅｔａｌ. Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｇａｉｎ￣ｏｆ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎＵＳＰ８ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１５ꎬ２５( ３): ３０６￣３１７. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｃｒ.２０１５.２０. [１４] ＣａｏＹꎬＺｈｏｕＷꎬＬｉＬꎬｅｔａｌ. Ｐａｎ￣ｃａｎｃｅｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓａｃｒｏｓｓ２１ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｒｔｙｐｅｓ[Ｊ]. ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２８(５):６０１￣６０４. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｓ４１４２２￣０１８￣００１９￣５. [１５] Ｈｅｒｎáｎｄｅｚ￣ＲａｍíｒｅｚＬＣꎬＰａｎｋｒａｔｚＮꎬＬａｎｅＪꎬｅｔａｌ. ＧｅｎｅｔｉｃｄｒｉｖｅｒｓｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ: ｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ[ Ｊ]. ＧｅｎｅｔＭｅｄꎬ２０２２ꎬ２４(１２):２５１６￣２５２５. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｇｉｍ.２０２２.０８.０２１. [１６] ＮｅｏｕＭꎬＶｉｌｌａＣꎬＡｒｍｉｇｎａｃｃｏＲꎬｅｔａｌ. Ｐａｎｇｅｎｏｍｉｃｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｒｓ[Ｊ]. ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０２０ꎬ３７(１):１２３￣１３４.ｅ５. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｃｃｅｌｌ.２０１９.１１.００２. [１７] ＣａｓｔｅｌｌｎｏｕＳꎬＶａｓｉｌｊｅｖｉｃＡꎬＬａｐｒａｓＶꎬｅｔａｌ. ＳＳＴ５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＵＳＰ８ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇａｎｄｓｉｌｅｎｔｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｓ[ Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＣｏｎｎｅｃｔꎬ２０２０ꎬ９(３):２４３￣２５３. ＤＯＩ: １０.１５３０/ ＥＣ￣２０￣００３５. [１８] ＣｈｅｎＪꎬＪｉａｎＸꎬＤｅｎｇＳꎬｅｔａｌ. ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔＵＳＰ４８ａｎｄＢＲＡＦｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):３１７１. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｓ４１４６７￣０１８￣０５２７５￣５. [１９] ＭｉａｏＨꎬＬｉｕＹꎬＬｕＬꎬｅｔａｌ. Ｅｆｆｅｃｔｏｆ３ＮＲ３Ｃ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙＡＣＴＨａｄｅｎｏｍａ[ Ｊ]. Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０２１ꎬ１６２(１１):ｂｑａｂ１６７. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｅｎｄｏｃｒ/ ｂｑａｂ１６７. [２０] 苗卉ꎬ王珞ꎬ龚凤英ꎬ等. 垂体促肾上腺皮质激素腺瘤基因型与临床表型的相关性研究[ Ｊ]. 中华内分泌代谢杂志ꎬ２０２２ꎬ３８(２):１２５￣１３１. ＤＯＩ: １０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２１０５２０￣００３１５. [２１] Ｈｅｒｎáｎｄｅｚ￣ＲａｍíｒｅｚＬＣꎬＧａｍＲꎬＶａｌｄéｓＮꎬｅｔａｌ. Ｌｏｓｓ￣ｏｆ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＣＡＢＬＥＳ１ｇｅｎｅａｒｅａｎｏｖｅｌｃａｕｓｅｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ２４( ８):３７９￣３９２. ＤＯＩ: １０. １５３０/ＥＲＣ￣１７￣０１３１. [２２] ＮｉｅｍａｎＬＫꎬＢｉｌｌｅｒＢＭꎬＦｉｎｄｌｉｎｇＪＷꎬｅｔａｌ. ＴｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａｎｅｎｄｏｃｒｉｎｅｓｏｃｉｅｔｙｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００８ꎬ９３(５):１５２６￣１５４０. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２００８￣０１２５. [２３] ＦｌｅｓｅｒｉｕＭꎬＡｕｃｈｕｓＲꎬＢａｎｃｏｓＩꎬｅｔａｌ. ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｄｉｓｅａｓｅ: ａｇｕｉｄｅｌｉｎｅｕｐｄａｔｅ[ Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２１ꎬ９(１２):８４７￣８７５. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７(２１)００２３５￣７. [２４] ＺｈｏｕＪꎬＺｈａｎｇＭꎬＢａｉＸꎬｅｔａｌ. ＤｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓꎬｅｔｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａ１０￣ｙｅａｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙａｔａｌａｒｇｅｇｅｎｅｒａｌｈｏｓｐｉｔａｌｉｎＣｈｉｎａ[ Ｊ]. ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１９ꎬ２０１９:７１５９６９６. ＤＯＩ: １０.１１５５/ ２０１９/ ７１５９６９６. [２５] ＦｌｅｓｅｒｉｕＭꎬＶａｒｌａｍｏｖＥＶꎬＨｉｎｏｊｏｓａ￣ＡｍａｙａＪＭꎬｅｔａｌ. ＡｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄａｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＮａｔＲｅｖＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２３ꎬ１９(１０):５８１￣５９９. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｓ４１５７４￣０２３￣００８６８￣７. [２６] ＮｉｅｍａｎＬＫꎬＣａｓｔｉｎｅｔｔｉＦꎬＮｅｗｅｌｌ￣ＰｒｉｃｅＪꎬｅｔａｌ. Ｃｕｓｈｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ]. ＮａｔＲｅｖＤｉｓＰｒｉｍｅｒｓꎬ２０２５ꎬ１１(１):４. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｓ４１５７２￣０２４￣００５８８￣ｗ. [２７] ＰｅｃｏｒｉＧｉｒａｌｄｉＦꎬＡｍｂｒｏｇｉｏＡＧꎬＤｅＭａｒｔｉｎＭꎬｅｔａｌ. Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｅｓｔｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｉｎａｌａｒｇｅｓｅｒｉｅｓ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００７ꎬ９２(１１):４１２３￣４１２９. ＤＯＩ:１０.１２１０/ ｊｃ.２００７￣０５９６. [２８] ＹａｎｅｖａＭꎬＭｏｓｎｉｅｒ￣ＰｕｄａｒＨꎬＤｕｇｕé ＭＡꎬｅｔａｌ. ＭｉｄｎｉｇｈｔｓａｌｉｖａｒｙｃｏｒｔｉｓｏｌｆｏｒｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅｏｆｖａｒｉｏｕｓｃａｕｓｅｓ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００４ꎬ８９( ７):３３４５￣３３５１. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２００３￣０３１７９０. [２９] ＪｏｈｎＭꎬＬｉｌａＡＲꎬＢａｎｄｇａｒＴꎬｅｔａｌ. ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｍｉｄｎｉｇｈｔｃｏｒｔｉｓｏｌａｎｄｍｉｄｎｉｇｈｔＡＣＴＨｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ[ Ｊ]. Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２０１０ꎬ１３( １): ４８￣５３. ＤＯＩ: １０. １００７/ｓ１１１０２￣００９￣０１９７￣８. [３０] ＴｉｒａｂａｓｓｉＧꎬＦａｌｏｉａＥꎬＰａｐａＲꎬｅｔａｌ. Ｕｓｅｏｆｔｈｅｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎｔｅｓｔｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｐｓｅｕｄｏ￣ＣｕｓｈｉｎｇｓｔａｔｅｆｒｏｍＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１０ꎬ９５( ３):１１１５￣１１２２. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２００９￣１１４６. [３１] ＧａｏＣꎬＤｉｎｇＬꎬＺｈａｎｇＸꎬｅｔａｌ. ＤｉｓｔｉｎｃｔｓｅｒｕｍｓｔｅｒｏｉｄｐｒｏｆｉｌｅｓｂｅｔｗｅｅｎａｄｒｅｎａｌＣｕｓｈｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ(Ｌａｕｓａｎｎｅ)ꎬ２０２３ꎬ１４:１１５８５７３. ＤＯＩ: １０.３３８９/ ｆｅｎｄｏ.２０２３.１１５８５７３. [３２] ＦｉｎｄｌｉｎｇＪＷꎬＲａｆｆＨ. Ｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓｅａｓｅ: ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ/ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｉｓｍ( Ｃｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ) ｆｒｏｍｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ/ ｎｏｎ￣ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｉｓｍ(ｆｏｒｍｅｒｌｙｋｎｏｗｎａｓｐｓｅｕｄｏ￣Ｃｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ) [ Ｊ]. ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１７ꎬ１７６(５):Ｒ２０５￣Ｒ２１６. ＤＯＩ: １０.１５３０/ ＥＪＥ￣１６￣０９４６.

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[３３] ＮｏｗａｋＥꎬＶｏｇｅｌＦꎬＡｌｂａｎｉＡꎬｅｔａｌ. ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｃｙｃｌｉｃＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[ Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２３ꎬ１１(８):５９３￣６０６. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７(２３)００１５０￣Ｘ. [３４] ＣａｉＹꎬＲｅｎＬꎬＴａｎＳꎬｅｔａｌ. ＭｅｃｈａｎｉｓｍꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｙｃｌｉｃＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ]. ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０２２ꎬ１５３:１１３３０１. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｂｉｏｐｈａ.２０２２.１１３３０１. [３５] ＳｈｉＸꎬＤｕＴꎬＺｈｕＤꎬｅｔａｌ. Ｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｔｅｓｔｉｓｉｎｆｅｒｉｏｒｔｏｐｉｔｕｉｔａｒｙｄｙｎａｍｉｃｅｎｈａｎｃｅｄＭＲＩｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＡＣＴＨ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ[ Ｊ]. Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅꎬ２０２２ꎬ７５(２):５１６￣５２４. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１２０２０￣０２１￣０２８９１￣ｙ. [３６] 李庞敏ꎬ陈康ꎬ杜锦ꎬ等. 外周去氨加压素兴奋试验与大剂量地塞米松抑制试验在库欣病中的诊断价值研究[ Ｊ].中国全科医学ꎬ２０２０ꎬ２３( １８): ２３１４￣２３１７. ＤＯＩ: １０. １２１１４/ ｊ. ｉｓｓｎ. １００７￣９５７２.２０２０.００.２００. [３７] Ｃａｓｔｌｅ￣ＫｉｒｓｚｂａｕｍＭꎬＡｍｕｋｏｔｕｗａＳꎬＦｕｌｌｅｒＰꎬｅｔａｌ. ＭＲＩｆｏｒＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[ Ｊ]. ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ２０２３ꎬ４４(３):３１１￣３１６. ＤＯＩ: １０.３１７４/ ａｊｎｒ.Ａ７７８９. [３８] ＣｈｅｎＳꎬＣｈｅｎＫꎬＷａｎｇＳꎬｅｔａｌ. Ｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｃｕｔ￣ｏｆｆｏｆＢＩＰＳＳｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＡＣＴＨ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ｉｓｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｎｅｃｅｓｓａｒｙ? [Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２０ꎬ１０５(４):ｄｇｚ１９４. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｃｌｉｎｅｍ/ ｄｇｚ１９４. [３９] 周薇薇ꎬ苏颋为ꎬ姜蕾ꎬ等. 改良岩下窦静脉采血在库欣病诊断中的应用[Ｊ]. 中华内分泌代谢杂志ꎬ２０１６ꎬ３２(３):１９６￣２００. ＤＯＩ:１０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１０００￣６６９９.２０１６.０３.００４. [４０] ＦｉｎｄｌｉｎｇＪＷꎬＫｅｈｏｅＭＥꎬＲａｆｆＨ. ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈｎｅｇａｔｉｖｅｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｇｒａｄｉｅｎｔｓｄｕｒｉｎｇｉｎｆｅｒｉｏｒｐｅｔｒｏｓａｌｓｉｎｕｓｓａｍｐｌｉｎｇ: ｐｒｏｌａｃｔｉｎａｓａｎｉｎｄｅｘｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｖｅｎｏｕｓｅｆｆｌｕｅｎｔ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００４ꎬ８９( １２):６００５￣６００９. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２００４￣１３７８. [４１] ＳｈａｒｍＳＴꎬＲａｆｆＨꎬＮｉｅｍａｎＬＫ. ＰｒｏｌａｃｔｉｎａｓａｍａｒｋｅｒｏｆｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＩＰＳＳｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＣＴＨ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１１ꎬ９６( １２): ３６８７￣３６９４. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２０１１￣２１４９. [４２] ＳｅｎａｎａｙａｋｅＲꎬＧｉｌｌｅｔｔＤꎬＭａｃＦａｒｌａｎｅＪꎬｅｔａｌ. Ｎｅｗｔｙｐｅｓｏｆｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ]. ＢｅｓｔＰｒａｃｔＲｅｓＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２１ꎬ３５(１):１０１５１３. ＤＯＩ:１０.１０１６/ ｊ.ｂｅｅｍ.２０２１.１０１５１３. [４３] ＶａｒｌａｍｏｖＥꎬＨｉｎｏｊｏｓａ￣ＡｍａｙａＪＭꎬＳｔａｃｋＭꎬｅｔａｌ. ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｕｔｉｌｉｔｙｏｆＧａｌｌｉｕｍ￣６８￣ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒＰＥＴ/ ＣＴｉｎｅｃｔｏｐｉｃＡＣＴＨ￣ｓｅｃｒｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒｓ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗａｎｄｓｉｎｇｌｅ￣ｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒ￣ｉｅｎｃｅ[Ｊ]. Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２０１９ꎬ２２(５):４４５￣４５５. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１１１０２￣０１９￣００９７２￣ｗ. [４４] ＬｉｕＱꎬＺａｎｇＪꎬＹａｎｇＹꎬｅｔａｌ. Ｈｅａｄ￣ｔｏ￣ｈｅａｄｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆ( ６８) Ｇａ￣ＤＯＴＡＴＡＴＥＰＥＴ/ ＣＴａｎｄ( １８) Ｆ￣ＦＤＧＰＥＴ/ ＣＴｉｎｌｏｃａｌｉｚｉｎｇｔｕｍｏｒｓｗｉｔｈｅｃｔｏｐｉｃａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎ: ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ[Ｊ]. ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄＭｏｌＩｍａｇｉｎｇꎬ２０２１ꎬ４８(１３):４３８６￣４３９５. ＤＯＩ:１０.１００７/ ｓ００２５９￣０２１￣０５３７０￣８. [４５] ＷｕＹꎬＷｕＹꎬＹａｏＢꎬｅｔａｌ. ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｃｃｕｒａｃｙａｎｄｖａｌｕｅｏｆＣＸＣＲ４￣ｔａｒｇｅｔｅｄＰＥＴ/ ＭＲＩｕｓｉｎｇ( ６８) Ｇａ￣ｐｅｎｔｉｘａｆｏｒｆｏｒｔｕｍｏｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｉｎＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. Ｒａｄｉｏｌｏｇｙꎬ２０２４ꎬ３１３( ３):ｅ２３３４６９. ＤＯＩ: １０.１１４８/ ｒａｄｉｏｌ.２３３４６９. [４６] ＢｏｙｌｅＪꎬＰａｔｒｏｎａｓＮＪꎬＳｍｉｒｎｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓＪꎬｅｔａｌ. ＣＲＨｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓ(１８)Ｆ￣ＦＤＧ￣ＰＥＴｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａｓｉｎＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅꎬ２０１９ꎬ６５( １): １５５￣１６５. ＤＯＩ: １０. １００７/ｓ１２０２０￣０１９￣０１９４４￣７. [４７] ＫｏｕｌｏｕｒｉＯꎬＳｔｅｕｗｅＡꎬＧｉｌｌｅｔｔＤꎬｅｔａｌ. Ａｒｏｌｅｆｏｒ１１Ｃ￣ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅＰＥＴｉｍａｇｉｎｇｉｎＡＣＴＨ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ[ Ｊ]. ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１７３(４):Ｍ１０７￣Ｍ１２０. ＤＯＩ: １０.１５３０/ ＥＪＥ￣１５￣０６１６. [４８] ＢｅｒｋｍａｎｎＳꎬＲｏｅｔｈｌｉｓｂｅｒｇｅｒＭꎬＭｕｅｌｌｅｒＢꎬｅｔａｌ. Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆｃｕｓｈｉｎｇｍｉｃｒｏａｄｅｎｏｍａｇｕｉｄｅｄｂｙｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｈｙｂｒｉｄ１８￣ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ￣Ｌ￣ｔｙｒｏｓｉｎｅａｎｄ１１￣Ｃ￣ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅＰＥＴ/ ＭＲＩ[Ｊ]. Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２０２１ꎬ２４(６):８７８￣８８６. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１１１０２￣０２１￣０１１６０￣５. [４９] Ｂｉｌｌｅｒ ＢＭꎬ Ｇｒｏｓｓｍａｎ ＡＢꎬ Ｓｔｅｗａｒｔ ＰＭꎬ ｅｔ ａｌ. Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００８ꎬ９３( ７): ２４５４￣２４６２.ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２００７￣２７３４. [５０] ＮｉｅｍａｎＬＫꎬＢｉｌｌｅｒＢＭꎬＦｉｎｄｌｉｎｇＪＷꎬｅｔａｌ. ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａｎｅｎｄｏｃｒｉｎｅｓｏｃｉｅｔｙｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎ

ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ１００( ８): ２８０７￣２８３１. ＤＯＩ: １０. １２１０/ ｊｃ.２０１５￣１８１８. [５１] ＶａｌａｓｓｉＥꎬＦｒａｎｚＨꎬＢｒｕｅＴꎬｅｔａｌ. ＰｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｕｓｅａｎｄｉｔｓｉｍｐａｃｔｏｎｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ: ｄａｔａｆｒｏｍＥＲＣＵＳＹＮ[ Ｊ]. ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１８ꎬ１７８(４):３９９￣４０９. ＤＯＩ: １０.１５３０/ ＥＪＥ￣１７￣０９９７. [５２] ＰｉｖｏｎｅｌｌｏＲꎬＦｌｅｓｅｒｉｕＭꎬＮｅｗｅｌｌ￣ＰｒｉｃｅＪꎬｅｔａｌ. ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｓｉｌｏｄｒｏｓｔａｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ(ＬＩＮＣ３): ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｐｈａｓｅⅢｓｔｕｄｙｗｉｔｈａｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｗｉｔｈｄｒａｗａｌｐｈａｓｅ[Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２０ꎬ８( ９): ７４８￣７６１. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７(２０)３０２４０￣０. [５３] ＧａｄｅｌｈａＭꎬＢｅｘＭꎬＦｅｅｌｄｅｒｓＲＡꎬｅｔａｌ. ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｏｓｉｌｏｄｒｏｓｔａｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２２ꎬ１０７(７):ｅ２８８２￣ｅ２８９５. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｃｌｉｎｅｍ/ ｄｇａｃ１７８. [５４] ＪｏｎｅｓＰＳꎬＳｗｅａｒｉｎｇｅｎＢ. ＰｉｔｕｉｔａｒｙｓｕｒｇｅｒｙｉｎＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ: ｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｒｏｌｅｏｆｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ]. Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２０２２ꎬ２５(５):７１３￣７１７. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１１１０２￣０２２￣０１２５４￣８. [５５] ＡｌｅｘａｎｄｒａｋｉＫＩꎬＫａｌｔｓａｓＧＡꎬＩｓｉｄｏｒｉＡＭꎬｅｔａｌ. Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｒｅｍｉｓｓｉｏｎａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅｓｉｎＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ: ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓｉｎａｓｉｎｇｌｅ￣ｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ[ Ｊ]. ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１３ꎬ１６８( ４):６３９￣６４８. ＤＯＩ:１０.１５３０/ ＥＪＥ￣１２￣０９２１. [５６] ＡｇｒａｗａｌＮꎬＵｒｗｙｌｅｒＳＡꎬＭｅｈｔａＳꎬｅｔａｌ. ＨｏｗｔｏｍａｎａｇｅＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｆａｉｌｅｄｐｒｉｍａｒｙｐｉｔｕｉｔａｒｙｓｕｒｇｅｒｙ[ Ｊ]. ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２４ꎬ１９１(３):Ｒ３７￣Ｒ５４. ＤＯＩ: １０.１０９３/ ｅｊｅｎｄｏ/ ｌｖａｅ１１０. [５７] ＳｔｒｏｕｄＡꎬＤｈａｌｉｗａｌＰꎬＡｌｖａｒａｄｏＲꎬｅｔａｌ. ＯｕｔｃｏｍｅｓｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｓｕｒｇｅｒｙｆｏｒＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｄｉｓｅａｓｅ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[ Ｊ].Ｐｉｔｕｉｔａｒｙꎬ２０２０ꎬ２３(５):５９５￣６０９. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１１１０２￣０２０￣０１０６６￣８. [５８] ＭｅｔｅＯꎬＬｏｐｅｓＭＢ. Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅ２０１７ＷＨＯｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｓ[ Ｊ]. ＥｎｄｏｃｒＰａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎬ２８( ３): ２２８￣２４３. ＤＯＩ:１０.１００７/ ｓ１２０２２￣０１７￣９４９８￣ｚ. [５９] ＡｓａＳＬꎬＭｅｔｅＯꎬＰｅｒｒｙＡꎬｅｔａｌ. Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅ２０２２ＷＨＯｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙｔｕｍｏｒｓ[Ｊ]. ＥｎｄｏｃｒＰａｔｈｏｌꎬ２０２２ꎬ３３(１):６￣２６. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１２０２２￣０２２￣０９７０３￣７. [６０] ＶａｌａｓｓｉＥꎬＢｉｌｌｅｒＢＭꎬＳｗｅａｒｉｎｇｅｎＢꎬｅｔａｌ. ＤｅｌａｙｅｄｒｅｍｉｓｓｉｏｎａｆｔｅｒｔｒａｎｓｓｐｈｅｎｏｉｄａｌｓｕｒｇｅｒｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１０ꎬ９５( ２):６０１￣６１０. ＤＯＩ: １０. １２１０/ ｊｃ. ２００９￣１６７２. [６１] ＦａｎＹꎬＬｉＹꎬＢａｏＸꎬｅｔａｌ. ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｃｈｉｎｅｌｅａｒｎｉｎｇｍｏｄｅｌｓｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｄｅｌａｙｅｄｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２１ꎬ１０６( １): ｅ２１７￣ｅ２３１.ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｃｌｉｎｅｍ/ ｄｇａａ６９８. [６２] ＷａｎｇＦꎬＣａｔａｌｉｎｏＭＰꎬＢｉＷＬꎬｅｔａｌ. Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｄａｙ１ｍｏｒｎｉｎｇｃｏｒｔｉｓｏｌｖａｌｕｅａｓａｂｉｏｍａｒｋｅｒｔｏｐｒｅｄｉｃｔｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｒｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆＣｕｓｈｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２１ꎬ１０６(１):ｅ９４￣ｅ１０２. ＤＯＩ:１０.１２１０/ ｃｌｉｎｅｍ/ ｄｇａａ７７３. [６３] ＬｉｎｄｓａｙＪＲꎬＯｌｄｆｉｅｌｄＥＨꎬＳｔｒａｔａｋｉｓＣＡꎬｅｔａｌ. ＴｈｅｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｂａｓａｌｃｏｒｔｉｓｏｌａｎｄＣＲＨｔｅｓｔｓｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｒｅｍｉｓｓｉｏｎｆｒｏｍＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｔｒａｎｓｓｐｈｅｎｏｉｄａｌｓｕｒｇｅｒｙ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１１ꎬ９６(７):２０５７￣２０６４. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２０１１￣０４５６. [６４] ＣａｍｂｏｓＳꎬＭｏｈａｍｍｅｄｉＫꎬＣａｓｔｉｎｅｔｔｉＦꎬｅｔａｌ. ＰｅｒｓｉｓｔｅｎｔｃｏｒｔｉｓｏｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎｐｒｅｄｉｃｔｓｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔ￣ｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ[ Ｊ]. ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０２０ꎬ１８２(５):４８９￣４９８. ＤＯＩ: １０.１５３０/ ＥＪＥ￣１９￣０７７０. [６５] ＰｉｖｏｎｅｌｌｏＲꎬＩｓｉｄｏｒｉＡＭꎬＤｅＭａｒｔｉｎｏＭＣꎬｅｔａｌ. ＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｕｓｈｉｎｇ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ: ｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｒｔ[Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１６ꎬ４(７):６１１￣６２９. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２２１３￣８５８７(１６)０００８６￣３. [６６] 刘文娟ꎬ刘丹ꎬ何敏ꎬ等. 库欣病术后静脉血栓栓塞症的危险因素分析及风险评估模型的建立[Ｊ]. 中华内分泌代谢杂志ꎬ２０２４ꎬ４０(６):４８７￣４９３. ＤＯＩ: １０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２３０８３０￣０００４９. [６７] ＰｕｇｌｉｓｉＳꎬＰｅｒｉｎｉＡꎬＢｏｔｔｏＣꎬｅｔａｌ. Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＣｕｓｈｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２４ꎬ１０９(３):ｅ９０１￣ｅ９１９. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｃｌｉｎｅｍ/ ｄｇａｄ４５３. [６８] ＳｔａｃｈｏｗｓｋａＢꎬＫｕｌｉｃｚｋｏｗｓｋａ￣ＰłａｋｓｅｊＪꎬＫａłｕｃｎｙＭꎬｅｔａｌ. ＥｔｉｏｌｏｇｙꎬｂａｓｅｌｉｎｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｆｉｌｅａｎｄｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｕｓｈｉｎｇ′ ｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｔａｓｉｎｇｌｅｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｅｎｔｅｒ[Ｊ]. Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅꎬ２０２０ꎬ７０(３):６１６￣６２８. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１２０２０￣０２０￣０２４６８￣１.(收稿日期:２０２５￣０１￣２６)(本文编辑:朱梅华)

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