血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识

1 CKD对ARNI体内代谢的影响、剂量调整及药物相互作用

1.1 ARNI 用于低蛋白血症患者时是否需要调整剂量？

建议1.1：当将ARNI用于低蛋白血症(血清白蛋白 ${<}25\mathrm{g/L)}$ )患者时，应从低剂量开始滴定，在剂量安全范围内找到适合患者的剂量及用药频次。若由肝功能不全所致低蛋白血症参见建议1.2。(2D)

原理：ARNI 的蛋白结合率高[16,25]，沙库巴曲、缬沙坦及沙库巴曲活性代谢产物LBQ657 的蛋白结合

率分别为 $97\%,96\%$ 和97% $97\%^{[25]}$ 。因此在低蛋白血症时，常规剂量可导致较高的游离药物浓度、ARNI的药效增强，可能导致低血压、利尿、电解质紊乱、肌酐快速上升等副作用。另一方面，在低蛋白血症时，LBQ657及缬沙坦表观分布容积(apparent distributionvolume，Vd)增大，药物清除率(drug clearance，CL)升高。药物更快地被排出体外，因此需根据实际情况调整用药频次。

1.2 肝功能不全时，是否需要调整剂量？

建议1.2：轻度肝功能损害(mild hepatic im-pairment，Child-Pugh A 级)患者不需要调整起始剂量，中度肝功能损害(moderate hepatic impair-ment，Child-Pugh B 级)的患者应将起始剂量减半，在能够耐受的情况下，逐渐增加给药剂量至最适合剂量。重度肝功能损害患者不建议使用。(1B)

原理：1 项在轻中度肝功能受损患者中进行的药代动力学研究显示：与健康受试者相比较，在轻度肝功能受损患者中，沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦的暴露量轻度增高，分别增高1.5倍、1.5倍、1.2倍；在中度肝功能受损患者中，沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦的暴露量分别增高3.4倍、1.9倍、2.1倍[16]。在另1 项纳入32 名轻中度肝功能不全患者的临床试验中，沙库巴曲的曲线下面积(AUC)在轻、中度肝功能不全患者中分别增加 $53\%{\sim}245\%$ ，LBQ657 AUC在轻、中度肝功能不全患者中分别增加 $48\%{\sim}90\%$ ，缬沙坦AUC 在轻、中度肝功能不全患者中增加 $19\%\!\sim\!109\%$ 。且LBQ657及缬沙坦在轻、中度肝功能不全患者中的药峰浓度(peak concentration $\mathrm{C}_{\mathrm{max}})$ )并无显著改变[26]。因此建议在轻度肝功能损伤患者中无需调整ARNI 起始剂量，在中度肝功能损伤患者中，应将起始剂量减半。以上肝功能分期参考Child-Pugh 分期，详见表1。目前尚无在重度肝损伤、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者中的药代动力学研究数据，因此不建议在重度肝损伤患者中使用[16]。

1.3 在心力衰竭患者中怎样使用ARNI？

1.3.1 ARNI用于慢性心力衰竭患者

建议1.3.1：在慢性心力衰竭的患者中建议从小剂量起始，逐渐加量。在未服用过ACEI/ARB的患者中推荐起始剂量为 $50\mathrm{mg}$ ，每日2 次。随后根据

表1 Child-Pugh肝功能分级

|指标|1分|2分|3分| |---|---|---|---| |肝性脑病(分级)||1～2级|3~—4级| |复水||轻度|中重度| |总胆红素(μmol/L)||||

注：A级: $5{\sim}6$ 分，B:级 $7{\sim}9$ 分，C级: $:10\!\sim\!15$ 分。

耐受情况，每 $2\!\sim\!4$ 周倍增1次，直至达到 $200\mathrm{mg}$ 每日2次的目标剂量。对已使用过ARB的患者，建议根据之前的剂量转换为合适的ARNI 剂量。对于已使用过ACEI 者，需停药36 小时以上再参考原用的ACEI剂量进行转换。

原理：在心力衰竭患者ARNI通常建议以较低剂量起始治疗，以改善患者对初始治疗的耐受性。 $200\mathrm{mg}$ 每日2 次给药的目标剂量是基于既往研究，200mgARNI 可充分抑制脑啡肽酶，增强利钠肽活性[27,28]。在前瞻性比较ARNI 与ACEI 以确定其对心力衰竭死亡率及发病率影响(prospective compar-ison of ARNI with ACEI to determine impacton global mortality and morbidity in heartfailure trial，PARADIGM-HF)研究中，ARNI 治疗HFrEF 患者的给药方案为 $100\mathrm{mg}$ 每日2 次的剂量起始，逐步加量至 $200\mathrm{mg}$ 每日2次的目标剂量。至该研究结束时，仍有 $76\%$ 的患者可维持目标剂量治疗，提示该方案耐受性良好[29]。在HFpEF 患者中，ARNI 和ARB对射血分数保留的心力衰竭患者临床结局影响的前瞻性比较(prospective comparison of ARNIwith ARB global outcomes in HF with pre-served ejection fraction，PARAGON- HF) 研究中ARNI也采用了相同的给药方案。至该研究结束时，仍有 $82\%$ 的患者可维持目标剂量治疗，提示该方案耐受性良好[30]。

1.3.2 急性心力衰竭后多长时间可启用ARNI？

建议1.3.2：建议在急性心力衰竭患者血流动力学稳定后从小剂量立即起始ARNI 治疗。血流动力学稳定性标准详见表2。(1A)

原理：ARNI 在急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者的应用 (angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure，PIONEER-HF)研究 和HFrEF患者血液动力学稳定后应用ARNI(initiation of Sacubitril/Valsartan in hospitalized patients with HFrEF after hemodynamic stabilization，TRANSITION)研究中评估了急性心 力衰竭稳定后起始ARNI治疗的获益 [31,32] 。PIONEER

|血流动力学稳定的标准|| |---|---| |1．最近6～12小时内至少测量3次血压，SBP≥100mmHg;|| |2.正常血容量；|| |3．最近6～12小时内，静脉或口服利尿剂剂量不变；|| |4.停用静脉血管扩张剂、静脉正性肌力药或血管升压药至少6～12小时内。|| |注：TRANSITION：射血分数减低心力衰竭患者血液动力学稳定后应用血管紧张|| ||素受体-脑啡肽酶抑制剂研究;PIONEER-HF：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂| |在急性失代偿性心力衰竭患者的应用研究；SBP：收缩压。||

HF 研究表明在急性心力衰竭血流动力学稳定后直接起始ARNI 可显著降低复合临床终点(死亡、心力衰竭再住院、植入左心室辅助装置)发生风险达 $31\%$ ( $\langle P{<}0.\;002\rangle$ [32]。而在PIONEER-HF 研究的高风险亚组分析(表3、4)中显示：在所有高风险亚组患者中，ARNI 较ACEI 降低心血管死亡或心力衰竭再住院的获益是一致的，且无论是在高风险或是低风险患者中，不良反应包括肾功能恶化、症状性低血压和高钾血症的发生风险是相似的[33]。TRANSITION 研究表明：在因ADHF 而需住院治疗的HFrEF 患者血流动力学稳定后院内早期起始ARNI 治疗可降低出院后再住院率，使近一半的患者在10 周内达到目标剂量，在出院前起始ARNI耐受性良好，较少患者因不良反应永久停用药物[31]。因此血液动力学稳定的患者应及早使用ARNI，并早期进行剂量滴定。

|表3PIONEER-HF研究中高风险亚组的定义|| |---|---| |高风险亚组指(满足以下任何一项即可)|| |基线SBP≤118mmHg；|| |基线NT-proBNP>2701pg/ml;|| |eGFR||

表4 PIONEER-HF研究的充血性心力衰竭评分表

|充血评分| |---| |端坐呼吸(无=0，很少=1,频繁=2，持续=3)| |湿啰音(无=0,肺底=1，>1/3肺野=2)| |外周水肿(无=0，轻度，脚/踝=1,腿/股=2，骶骨=3)|

注：PIONEER-HF：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在急性失代偿性心力衰竭患者的应用研究。

1.4 ARNI的药物相互作用、合用时的注意事项

1.4.1 是否可与ACEI合用？

建议1.4.1：ARNI 应避免与ACEI 合用(表5)，建议在ACEI停药36小时后再使用ARNI。(1C)

原理：在抑制脑啡肽酶的同时应用ACEI可能会增加血管性水肿的发生风险[16]。一种脑啡肽酶抑制剂与ACEI 的合成制剂曾因严重的血管性水肿及明显增加的死亡率而被叫停[34]。因此，建议在应用最后一剂ACEI后间隔36小时，再起始使用ARNI[16]。1.4.2 ARNI 是否可与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium- glucose cotransporter 2 in-hibitor，SGLT2i)合用？

建议1.4.2：ARNI 可与SGLT2i 联合用于心力衰竭患者，当与利尿剂合用时，需要注意调整剂量。(2B)

表5 禁用ARNI的情况与原因

|禁用ARNI的情况与原因| |---| |与ACEI合用：可能增加血管性水肿的风险| |有血管性水肿病史的患者：可能增加血管性水肿的风险| |与阿利吉仑合用：可能增加不良反应的风险| |妊娠妇女：可能造成胎儿损害|

注：ARNI：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂。

原理：从机制上看，ARNI 与SGLT2i 的作用机制相对明确，ARNI作用于利钠肽系统和RAAS系统，在阻断RAAS不利作用的同时，增强利钠肽系统的有益作用，发挥逆转心脏重构、改善心力衰竭的作用[35]。而SGLT2i可以增加尿糖排泄、尿钠排泄和渗透性利尿并作用于心肌细胞从而改善心功能[36]，两者通过不同的作用机制起效，无机制上的重叠，可以联用。在SGLT-2i 达格列净的随机对照研究(the Dapa-gliflozin and prevention of adverse- out-comes in heart failure trial，DAPA-HF)中，有 $11\%$ 的患者合并使用了ARNI，结果显示两者联合使用安全有效[37]。因此，两者可联合用于心力衰竭患者。在1 项多中心观察性研究显示在伴有HFrEF 的2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中，在SGLT2i基础上加用ARNI可更好地保护肾功能[38]。另1 项研究评估了ARNI+SGLT2i 联合用于伴有糖尿病的HFrEF 的疗效和安全性，结果显示：AR- $\mathrm{NI}\!+\!\mathrm{SGLT2i}$ 较ACEI/ARB+其他降糖药物方案更显著改善临床和肾脏预后[39]。且在ARNI的基础上，联合SGLT2i 进一步降低了心力衰竭住院风险和主要复合终点(心力衰竭住院或全因死亡)发生风险，且该组合耐受性良好，肌酐升高和高钾血症风险均较使用ACEI/ARB 更低[39]。但临床需注意两者联用可能血容量不足的风险增高，在DAPA-HF研究中，SGLT2i联合ARNI导致 $10.\,8\%$ 的患者出现血容量不足[37]。尤其在联合使用利尿剂时，利尿剂可能与ARNI、盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptorantagonists，MRA)和SGLT2i 协同作用于肾单元从而增强利钠利尿效果，因此需注意及时调整利尿剂剂量，必要时再调整ARNI和SGLT2i剂量。

1.4.3 与其他药物的合用禁忌和注意事项

建议1.4.3.1：ARNI 禁止用于既往有血管性水肿史的患者(表5)。(1C)

原理：既往有血管性水肿病史的患者在使用ARNI 治疗时，血管性水肿风险可能增加[16]，这与缓激肽及物质P 的灭活减少有关[40]。因此在已知有ACEI/ARB 治疗相关血管性水肿病史或遗传性血管性水肿的患者中禁止使用ARNI[37]。在PARADIGM-HF

研究中 $0,\,5\%$ 的ARNI 治疗患者发生了血管性水肿[37]。对于局限于面部和唇部的血管性水肿，一般无需治疗便可缓解，也可辅助使用抗组胺药物帮助缓解症状。伴有喉头水肿的血管性水肿可能危及患者生命，需要及时予以适当的治疗以确保患者气道通畅[16]。

建议1.4.3.2：不建议ARNI 与阿利吉仑联合使用(表5)。(1C)

原理：阿利吉仑是肾素直接抑制剂，与ACEI 或ARB联用可能导致肾素-血管紧张素系统双重抑制，增加不良预后风险[41]。欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency，EMA)曾对多项使用阿利吉仑的随机对照试验(RCT)进行了分析，数据表明当阿利吉仑与ACEI/ARB联合使用时，尤其是在肾功能受损患者中，不良事件(如低血压、晕厥、高血钾、急性肾衰竭等)的发生风险增加[42]。因此，建议避免将阿利吉仑与ACEI 或ARB 联用。尽管目前没有ARNI 与阿利吉仑联用的证据，但从机制上来说，ARNI 与阿利吉仑联用也可能导致肾素-血管紧张素系统双重抑制，增加不良反应风险，因此不建议联用[16]。

建议1.4.3.3：ARNI与螺内酯、阿米洛利或钾盐联合使用增加高钾血症风险。(1A)

原理：ARNI 可能引发高钾血症。在PARADIGM-HF 研究中 $12\%$ 接受ARNI 治疗的患者和 $14\%$ 接受依那普利治疗的患者出现高钾血症。将螺内酯、阿米洛利或钾盐与ARNI 一起使用可能会升高血钾水平。在严重的情况下高钾血症会导致肾功能衰竭、肌肉麻痹、心律不齐和心脏骤停。因此ARNI在与螺内酯、阿米洛利或钾盐联合使用时要密切关注血钾，避免出现高钾血症。

建议1.4.3.4：妊娠妇女禁止使用ARNI，以避免早期致畸风险以及后续药物调整所带来的不便和风险(表5)。(2C)

原理：妊娠妇女应用ARNI 可能造成胎儿损害，孕中晚期应用抑制肾素-血管紧张素系统的药物可影响胎儿肾脏功能，增加胎儿和新生儿患病和死亡风险[16]。在动物研究中，大鼠和家兔在器官形成期间使用ARNI 导致胚胎-胎儿死亡率升高，且在家兔中观察到致畸性[16]。因此，不建议妊娠妇女使用ARNI，以避免早期致畸风险以及后续药物调整所带来的不便和风险。

1.5 与餐同服是否影响ARNI的疗效？

建议1.5：ARNI 与食物一起服用对临床疗效无影响。(2B)

原理：ARNI 随餐服用时可导致沙库巴曲和缬沙

坦的暴露量显著下降，而沙库巴曲的活性代谢产物LBQ657 的暴露量无明显变化[43]。虽然沙库巴曲和缬沙坦的暴露量均降低，但这一暴露量降低并未导致有临床意义的疗效减弱[16,43]。因此，ARNI 可与餐同服，也可不与餐同服[16,43]。

2 ARNI在非透析CKD患者的使用

2.1 ARNI在非透析CKD患者的适应证是什么？

建议2.1.1：推荐ARNI 用于伴有心力衰竭的非透析CKD患者。(1A)

原理：ARNI在伴有心力衰竭的非透析CKD患者中的疗效已经多项研究所证实。PARADIGM-HF研究CKD亚组[eGFR在 $30{\sim}60\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}{\bullet}1.\;73\mathrm{m}^{2}\right)]$ )]分析显示AR-NI 较ACEI 同样降低心血管事件风险，其中心血管(cardiovascular，CV)死亡风险降低 $24\%$ ，心力衰竭住院风险和全因死亡风险均降低 $21\%$ ，且预设的复合肾脏事件[首次发生eGFR较基线下降 $50\%$ ，或下降 $>$ $30\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}\!\cdot\!1.\;73\mathrm{m}^{2}\right)$ )至 ${\cdot<}60\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}\!\cdot\!1.\;73\mathrm{m}^{2}\right)$ )，或进展至终末期肾病]风险降低36% $36\%^{[29,44]}$ 。同时，ARNI 治疗组尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin-to-creati-nine ratio,UACR)略有升高，eGFR 下降有所延缓，提示心功能改善导致肾灌注改善可能是UACR 升高的原因[44]。我国台湾地区真实世界研究同样表明ARNI 治疗不同eGFR 水平的CKD 合并HFrEF 的患者[包括102 例 $\mathrm{eSFR}{<}30\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}\bullet1.73\mathrm{m}^{2}\right)$ )的患者]，可显著降低CV 死亡和心力衰竭住院风险[45]。且意大利真实世界研究也显示ARNI 治疗12 个月可使CKD患者eGFR 较基线显著升高 $(P{=}0.\;011)$ )[46]。在伴有HFpEF的CKD患者中，PARAGON-HF研究CKD亚组[eG-FR在 $30{\sim}60\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}{\bullet}1.\,73\mathrm{m}^{2}\right)]$ )]分析显示ARNI较ARB更显著降低肾脏复合终点风险达50% $50\%^{[30]}$ 。最近1 项我国台湾地区回顾性队列研究显示：在伴有HFpEF的CKD患者中[平均eGFR为70.9ml/(min·1.73m2)]，AR-NI 治疗的eGFR 显著高于缬沙坦治疗( $\langle P{<}0.\;01\rangle$ )[47]。近期荟萃分析显示：与ACEI/ARBs相比，ARNI显著改善了eGFR，并显著降低了N 末端B 型利钠肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)水平[48]。

建议2.1.2：推荐ARNI 用于伴有高血压的非透析CKD患者。(1B)

原理：ARNI 类药物可同时作用于RAAS 和利钠肽系统，可多重机制降压，并对靶器官具有保护作用[49]。现已有10 余项随机对照研究证实了ARNI 的降压疗效[50]。1 项纳入了5 项随机对照研究的荟萃分析比较了ARNI 较ARB 在高血压患者中的疗效，结果显示ARNI 治疗12 周后较ARB(奥美沙坦或缬沙坦)进一步显著降低平均坐位收缩压(mean sitting

systolic blood pressure,msSBP)、平均坐位舒张压(mean sitting diastolic blood pressure,ms-DBP)、平均动态收缩压(mean ambulatory systolicblood pressure,maSBP)、平均动态舒张压(mean am-bulatory diastolic blood pressure,maDBP) 达5.41mmHg、1.22mmHg，4.58mmHg和2.17mmHg[51]。ARNI在CKD 伴高血压患者中的疗效也已得到研究证实。在1项日本多中心、开放标签研究，纳入了32例伴有高血压的CKD患者，使用ARNI治疗8周可使msSBP和msDBP 分别降低 $(20.\,5\pm11.\,3)\,\mathrm{mmHg}$ 和 $(8.~3\pm6.~3)$ mmHg[52]。血管紧张素受体-肾素抑制剂与血管紧张素阻滞剂测量老年人动脉僵硬的前瞻性比较(pro-spective comparison of angiotensin receptorneprilysin inhibitor with angiotensin recep-tor blocker measuring arterial stiffness inthe elderly, PARAMETER)研究显示ARNI 较奥美沙坦更好控制夜间血压，由于CKD 患者夜间高血压常见，可作为伴有高血压的CKD患者优选治疗[53]。

2.2 ARNI 用于肾功能减退的患者时，如何进行剂量滴定？

建议2.2.1：在心力衰竭患者中，如果伴有轻度肾功能损害，无需减量；在中度和重度肾功能损害患者中，推荐 $25\!\sim\!50\mathrm{mg}$ ，每天2 次起始(根据患者血压情况而定)。如果患者可以耐受，每 $2\!\sim\!4$ 周倍增一次本品剂量，直至达到 $200\mathrm{mg}$ BID的目标维持剂量，见表6。(2B)

原理：在肾功能损害患者中，沙库巴曲活性代谢产物LBQ657的暴露量受肾功能的影响，但沙库巴曲与缬沙坦的暴露量不受影响。LBQ657 的暴露量在轻度肾损害患者中无明显变化，但在中度、重度和终末期肾病(非透析)患者中，暴露量分别增加至2.29倍、2.90倍和3.27倍[54]。且其半衰期在轻度、中度、重度肾功能损害患者中从12h 分别延长至21.1h、23.7h和 $38.\;5\mathrm{h}^{[54]}$ 。因此，在轻度肾功能损害患者中无需调整ARNI的剂量，但在中度和重度肾功能损害患者中，建议以 $25{\sim}50\mathrm{mg}$ ，每天2 次起始，逐步加量[16]。轻度、中度和重度肾功能损害的诊断标准详见表7。

||表7轻、中、重度肾功能损害诊断标准| |---|---| |轻、中、重度肾功能损害诊断标准|| |轻度肾功能损害：eGFR60～90ml/(min·1.73m²)|| |中度肾功能损害：eGFR30～60ml/(min·1.73m²)|| |重度肾功能损害：eGFR||

注：eGFR：估算的肾小球滤过率。

建议2.2.2：在原发性高血压患者中使用时，常规起始剂量为每次 $200\mathrm{mg}$ ，每日1次(q.d.)，在每日1次血压无法充分控制的患者中，剂量可增加至400mg q.d.(1B)。在CKD患者中，也可采用每日2次的给药方案(2C)。在轻度肾功能损害 $\left[\mathrm{eSFR}60\substack{\sim}\right.$ $90\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}\!\cdot\!1.\,73\mathrm{m}^{2}\right)]$ )]的患者中，无需调整剂量(1B)，在中重度肾功能损害 $\left[\mathrm{eSFR}15{\sim}60\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}{\bullet}1.\,73\mathrm{m}^{2}\right)\right]$ 的患者中，建议降低起始剂量至100mgq.d.，见表6(2C)。在终末期肾病患者中经验较少，建议结合临床(2C)。

原理：从药代动力学来看，ARNI单次200mg给药LBQ657 半衰期长达11.5h，缬沙坦半衰期长达9.9h[55]，允许每日1 次给药。在高血压患者中选择 $200\mathrm{mg}$ 或 $400\mathrm{mg}$ 每日1 次给药方案是基于2 项II 期剂量探索研究，发现这2种剂量每日1次给药均可较对照组更有效改善动态血压和诊室血压，且安全可耐受[28,56]。在多个ARNI 治疗高血压的RCT 研究中，均采用了每天1 次的给药方案，结果均显示ARNI 较对照组更有效降压，且在降低动态血压和夜间血压方面，ARNI 也优于对照组[53,57-60]。在肾功能损害患者中，轻度肾功能损害不影响ARNI主要成分及代谢产物的暴露，但在中重度肾功能损害患者中，LBQ657的暴露量明显增高 $2\!\sim\!3$ 倍。因此，建议在中度和重度肾功能损害患者中，可采用较低剂量起始，逐步加量至合适的目标剂量[54]。1 项日本研究纳入eGFR $15{\sim}60\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}\bullet1.\;73\mathrm{m}^{2}\right)$ )的CKD 合并高血压患者，根据血压，给与ARNI $100\!\sim\!400\mathrm{mg}$ 每日1 次治疗8 周，26 例患者最终接受LCZ696 200mg q.d.，18 例患者接受LCZ696 400mg q.d，治疗8周内，无严重不良反应，结果显示该方案总体耐受性良好，无低血压、血管性水肿等不良事件[52]。目前尚无在 $\mathrm{eSFR}\!<\!15\mathrm{m}1/$ $(\operatorname*{min}\bullet1.\ 73\mathrm{m}^{2})$ )的终末期肾病患者中的使用经验，需结合临床情况评估患者获益风险。ARNI每日2次给

表6 CKD患者中ARNI的剂量推荐

|ARNI治疗患者情况||eGFR|起始剂量|| |---|---|---|---|---| |非透析CKD患者|心力衰竭|≥60ml/ (min·1. 73m²)|50mg b.i.d.| 目标剂量 200mg b.i.d. | |非透析CKD患者|||||

注：CKD：慢性肾脏病；ARNI：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；eGFR；估算的肾小球滤过率；q.d.；每日1次；b.i.d.：每日2次。

药是否较每日1 次给药能进一步改善夜间血压，目前尚无证据。但是CKD 患者常合并夜间高血压，在CKD患者中，必要时也可采用每日2次的给药方案。2.3 在滴定ARNI 剂量的过程中，应注意哪些可能的副作用？

2.3.1 容量不足和低血压

建议2.3.1：对于出现症状性容量不足的患者需密切监测血压。 $\mathrm{SBP\!<\!100m h g}$ 或有低血压症状的患者，建议优先调整利尿剂及合用的降压药剂量，治疗导致低血压的其他病因，并通过口服或静脉补液纠正血容量不足。(1C)

原理：在PARADIGM-HF研究中 $14\%$ ARNI治疗患者发生了症状性低血压 $(\mathrm{SBP}{<}100\mathrm{mmHg})$ ，略高于依那普利组 $(9,2\%)$ )[29]。在1 项Meta 分析中(纳入了3项比较ARNI 与ACEI/ARB 类药物的研究)，尽管ARNI低血压发生率略高于ACEI/ARB，但差异无统计学意义[48]。建议在起始ARNI 之前应先纠正血容量不足或以较低剂量起始以降低低血压发生风险。在治疗过程中，如果出现低血压，建议优先调整利尿剂和合用的降压药剂量，并治疗导致低血压的其他病因[16]。如果在采取了上述措施后仍存在低血压，可考虑降低ARNI的剂量或暂时停用[16]，通常不需要永久停止治疗。

2.3.2 高钾血症和其他电解质紊乱

建议2.3.2：对于出现高钾血症(≥5.0mmol/L)的患者，建议停止补钾、停用MRA，并进行降钾处理，必要时可考虑降低ARNI剂量或停用ARNI。(1B)

原理：由于作用于RAAS，ARNI治疗可能导致血钾升高[16]。在PARADIGM-HF研究中，12.3%ARNI治疗的患者报告了高钾血症(血钾 ${>}5\mathrm{mm}\mathrm{1/L)}$ ，发生率略低于依那普利的13.5% $13.\;5\%^{[61]}$ 。在英国心肾保护III 期(United Kingdom heart and renal protection-III,UK HARP-III)研究中，ARNI或厄贝沙坦治疗CKD患者[GFR为 $20{\sim}60\mathrm{m}1/\left(\mathrm{min}{\bullet}1.\,73\mathrm{m}^{2}\right).$ )]的高钾血症发生率相似( $32\%$ 比 $24\%$ ，P=0.10)[62]。对于出现高钾血症的患者，需优先控制可能导致高钾的危险因素，停止补钾、停用MRA，必要时配合使用降钾药物，并根据情况考虑降低ARNI 滴定剂量或停用ARNI[16]。密切监测患者血钾水平，待血钾恢复至正常(＜5.0mmol/L)后再考虑是否逐渐恢复ARNI治疗。

2.3.3 肾功能快速下降

建议2.3.3：对于出现肾功能快速下降的患者，目前尚无ARNI 导致的肾功能快速下降的评价标准和处理方式的临床试验，处理方法参考RAAS 抑制剂。首先需要明确肾功能下降的原因，在排除肾动

脉狭窄所致的肾功能下降后，如果患者血肌酐较基线值上升幅度 $<\!30\%$ ，可继续使用，若超过基线水平 $30\%$ ，应及时减量或停药并寻找原因，若超过基线水平 $50\%$ ，建议停用ARNI。(1C)

原理：由于作用于RAAS，ARNI 治疗可能发生肌酐升高现象。在PARADIGM-HF 研究中 $5\%$ 的ARNI 治疗患者报告了肾功能衰竭[63]。对于出现肾功能快速下降的患者，建议先纠正可能导致肾功能下降的其他因素(如影响肾功能的药物、容量不足或尿路感染等)，再根据情况考虑降低ARNI滴定剂量，如果患者血肌酐较基线值上升幅度 $<\!30\%$ ，可继续使用，若超过基线水平 $30\%$ ，应及时减量或停药并寻找原因[64]。

2.3.4 降糖药物剂量调整

建议2.3.4：在CKD $3\!\sim\!5$ 期患者中，需要根据肾功能调整降糖药物给药剂量。ARNI 与常用口服降糖药物联用时，未观察到有临床意义的药物相互作用，但ARNI 对血糖控制有改善作用，因此建议监测血糖，适当调整胰岛素促泌剂或胰岛素剂量。(2B)

原理：由于糖尿病患者合并肾功能不全时，肾糖异生作用减弱，且部分药物清除率降低，可使低血糖风险增加。另有部分降糖药物或其代谢产物可在肾脏蓄积，进一步加重肾功能不全，因此，需要根据CKD 患者肾功能选择合适的降糖药物和使用剂量[65]。目前仅观察到ARNI 与二甲双胍联用时可能导致二甲双胍暴露量轻度下降，但对临床疗效无影响，因此无需调整二甲双胍剂量，且暂未发现ANRI与其他降糖药物之间的药物相互作用[16]。但有研究显示使用ACEI-脑啡肽酶抑制剂治疗可改善胰岛素介导的葡萄糖处理，诱导胰岛素敏感化，改善血糖控制[66,67]。因此，当ARNI 与降糖药物联用时，建议密切监测血糖，在低血糖风险较高的患者中，适当降低胰岛素促泌剂或胰岛素的使用剂量，以降低低血糖风险。

2.4 正在使用ACEI/ARBs患者中，哪些人应替换为ARNI？

2.4.1 若合并心力衰竭，建议替换为ARNI

建议2.4.1：对于伴有心力衰竭的CKD 患者，只要无禁忌就可以使用ARNI替代ACEI/ARB治疗，以改善eGFR、逆转心脏重构，降低终末期肾病和心血管事件发生风险。(1A)

原理：PARADIGM-HF研究显示与ACEI相比，ARNI显著延缓HFrEF患者eGFR下降速率达 $23.5\%$ ，并可降低合并CKD 的HFrEF 患者的心肾不良事件发生风险[29]。PARAGON研究证实：在eGFR＜60ml/(min·1.73m2)的HFpEF 患者中，ARNI 较ARB 显著降低了肾脏不良

结局发生风险[30]。ARNI与依那普利对HFrEF患者主动脉僵硬度的影响(study of effects of Sacubi-tril/Valsartan vs. Enalapril on aortic stiff-ness in patients with mild to moderate HFwith reduced ejection fraction，EVALUATE-HF)研究表明：相较于依那普利，ARNI 治疗3 个月后快速逆转心脏重构。UK HARP-III研究显示，对于CKD人群，ARNI 较ARB 可显著改善NT-proBNP 及肌钙蛋白(troponin，TnI)水平，有效降低患者血压和蛋白尿。荟萃分析纳入3项RCT[UK HARP-Ⅲ，PARADIGM-HF，在HFpEF 患者中ARNI 和ARB 疗效的前瞻性比较(prospective comparison of ARNI with ARB onmanagement of heart failure with preservedejection fraction，PARAMOUNT)研究]的3640 例心力衰竭合并CKD 患者，显示与ACEI/ARB 相比，ARNI显著改善了eGFR，并显著降低了血压及NT-proBNP水平[48]。

2.4.2 若血压控制不佳，建议替换为ARNI

建议2.4.2.1：对于使用ACEI/ARB 治疗全日血压仍控制不佳的CKD 患者，建议使用ARNI 替代ACEI/ARB，进一步改善血压控制。(1B)

原理：1项纳入了5项随机对照研究的Meta分析证实，与ACEI/ARB 相比，ARNI 更有效降低了平均坐位动脉压(加权均数差：-5.41mmHg $P{<}0.\;01,$ )和舒张压(加权均数差：-1.22mmHg $P{<}0.\;01$ )[68]。1 项为期8 周的多中心、开放标签试验显示ARNI 治疗1 周可使重度高血压患者诊室SBP、DBP 和脉压(pulsepressure,PP)分别降低18.7mmHg、10.3mmHg 和8.3mmHg，且治疗效果持续，第8 周时降幅更明显[69]。1项纳入12项研究，共计6064例高血压患者的荟萃分析，其中有4项研究对比了 $400\mathrm{mg}$ ARNI与ARB治疗8周的降压作用，结果显示ARNI 较ARB 进一步显著降低了24h 动态收缩压达4.31mmHg，降低动态舒张压达1.69mmHg[50]。

建议2.4.2.2：对于使用ACEI/ARB 治疗夜间血压控制不佳的CKD 患者，建议使用ARNI 替代ACEI/ARB进一步改善夜间血压控制。(1B)

原理：1 项在亚洲高血压患者中进行的随机对照研究显示，使用ARNI 治疗8 周可有效降低夜间动态SBP，最高可达16.14mmHg[56]；另1 项纳入了1328例高血压患者的随机、双盲、安慰剂及活性药物对照研究结果显示，与ARB相比，ARNI治疗后患者的夜间msSBP 降低得更加明显：最高可多降低9.01mmHg[28]。1项随机对照研究显示ARNI较奥美沙坦进一步降低老年高血压患者夜间段平均动态收缩压

(mean ambulatory systolic blood pressure， MASBP)达5.9mmHg [53] 。

2.4.3 若心力衰竭患者血钾有升高趋势，建议血钾 降至正常范围后替换为ARNI

建议2.4.3：对于使用ACEI/ARBs治疗血钾有升高趋势的伴心力衰竭的CKD 患者，建议血钾降至正常范围后使用ARNI 替代ACEI/ARB 以降低高钾血症发生风险(2B)。

原理：使用ACEI/ARB 会导致肾脏排钾减少，使血钾水平升高。在PARADIGM-HF 研究中[该研究排除了 $\mathrm{eGFR\!<\!30m\!\times\!1/\left(m i n\!\bullet\!1.\,73\mathrm{m^{2}\right)}}$ )的患者]，与依那普利组相比，ARNI 治疗组的血钾水平更低，高钾血症和严重高钾血症发生率均显著降低，且即使在联合MRA 治疗的患者中，ARNI 组的高钾血症发生风险也显著更低[61,70]。并且ARNI组高钾血症发生率显著低于缬沙坦组( $'13.2\%$ 比1 $5.\;3\%,P{=}0.\;048)\,^{\intercal}$ [30]。1项纳入11 个ARNI 对比RAAS 抑制剂的RCT 研究的荟萃分析显示：与ACEI/ARB 相比，ARNI 治疗组的高钾血症发生风险略低 $(R R{\footnotesize{=}}0.~95,\allowbreak,95\%~C I{\scriptsize{:}}0.~88{\footnotesize{\sim}}1.~02)$ )[71]。2020年美国肾脏病学会(American Society of Ne-phrology，ASN)上发表了1 项荟萃分析显示了类似的结果[72]，但纳入这些研究的主要为心力衰竭患者，且都排除了 $\mathrm{eSFR}{<}30\mathrm{m}{1}/\left(\mathrm{min}\bullet1.73\mathrm{m}^{2}\right)$ )或血肌酐 $>$ 221μmol 的患者，目前尚无在更晚期的非心力衰竭患者中的数据。

2.4.4 若心力衰竭患者血肌酐大幅上升，建议停用 ACEI/ARB替换为ARNI

建议2.4.4：对于使用ACEI/ARB 治疗血肌酐大幅上升(升高 $\mathrm{>}50\%$ ，或 ${\geqslant}266\;\upmu\;\mathrm{mol}/\mathrm{L})$ )伴有心力衰竭的CKD 患者，建议停用ACEI/ARB，监测肾功能，肾功稳定或有改善后使用ARNI 替代ACEI/ARB 以降低进入终末期肾病的风险(1B)。

原理：2021 年有综述指出：在心力衰竭患者中，交感系统强烈兴奋，单独使用RAAS 抑制剂扩张出球小动脉可导致毛细血管内静水压显著降低，从而导致肌酐升高；使用ARNI 时，出球小动脉和入球小动脉同步扩张，肾血浆流量增加，有效滤过面积增加且肾小球系膜细胞的滤过通透性增加，从而较RAAS 抑制剂改善eGFR[73]。在PARADIGM-HF 研究中，ARNI 治疗组血肌酐升高风险显著低于依那普利组。在2020ASN 上发表的荟萃分析中观察到相同的优势，ARNI 较ACEI/ARB 降低了 $14\%$ 的血肌酐升高风险(OR=0.86, $95\%$ CI： $0.\ 78\!\sim\!0.\ 95$ ， $P\,=$ 0.002)[72]。

2.4.5 若合并水负荷过重，建议替换为ARNI

建议2.4.5：对于使用ACEI/ARB 治疗仍存在容量过负荷的CKD 患者，建议使用ARNI 替代ACEI/ARB治疗以改善容量控制(2C)。

原理：ARNI 在抑制RAAS 系统的同时，还可以抑制脑啡肽酶增强利钠肽(natriuretic peptide,NP)系统。NP 系统是肾脏疾病治疗的“潜在”靶点，可促进排钠排水，帮助减轻钠水潴留，改善容量控制[73]。

2.5 可否用ARNI直接替代ACEI/ARB？

建议2.5：对于之前未使用过ACEI/ARB 治疗的伴有HFrEF 患者，可优先使用ARNI 治疗以降低心血管死亡和心力衰竭住院风险(1B)。

原理：PIONEER-HF 研究亚组分析证实，直接起始ARNI 比从ACEI 转换为ARNI 临床获益更多，且在所有高风险亚组患者中，获益均是一致的(表3)。而无论是在高风险患者中还是在低风险患者中，不良反应发生风险是相似的。提示即使在高风险患者中，住院期间直接启用ARNI 获益更多，且耐受性良好[33]。TRANSITION 研究也进一步证实住院期间早期起始ARNI 安全有效[31]。因此对这类心力衰竭患者，直接起始ARNI，可避免因先起始ACEI再转为AR-NI 而可能导致的病情延误。2021 年美国《HFrEF 患者管理专家共识》推荐在HFrEF患者中优先选择AR-NI，而非ACEI/ARB[74]。

3 ARNI用于维持性透析(血液透析和腹膜透析)患者3.1 ARNI在维持性透析患者的适应证有哪些？

建议3.1.1：对于伴有心力衰竭的维持性透析患者，建议使用ARNI 改善心肌重构、控制心力衰竭症状、保护残余肾功能及降低心血管事件风险。(1B)

原理：ARNI 在伴有心力衰竭的维持性透析患者中已积累了一定的使用经验。我国1项在血液透析患者中开展的临床研究显示使用ARNI 100mg每日2次治疗HFrEF 或射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection frac-tion，HFmrEF)的血液透析患者，LBQ657 的最大血药浓度均在安全的药物浓度范围内，此外ARNI还有效改善了患者的左心室射血分数( $(P{<}0.\ 05)$ )[75]。另1项纳入23 例患者的回顾性研究同样证实ARNI 可以改善透析合并HFrEF患者的左室射血分数和心肌标志物水平[76]。在HFpEF患者中，1项纳入21例伴HF-pEF的腹膜透析患者的中国研究证实ARNI也可明显改善伴HFpEF 患者的心力衰竭症状和体征，并降低了心力衰竭标志物水平，同时有改善心功能分级及改善心脏舒张功能的趋势[77]。

建议3.1.2：对于伴有高血压的维持性透析患者，可使用ARNI降低血压、保护心功能，降低心血管事件风险(2D)。

原理：我国透析患者中 $90\%$ 以上合并高血压[78]。透析患者血压管理大部分采用联合治疗[79]，但经降压治疗的患者血压控制率仅为25.5% $25.\;5\%^{[78]}$ 。透析患者持续性高血压不仅与LVH 有关，而且与缺血性心脏病、心力衰竭和心血管相关死亡率相关[80]。因此，伴有高血压的维持性透析患者，可使用ARNI，以降低血压、保护心功能，降低心血管事件风险[80]。目前关于ARNI用于透析高血压患者的数据较少，尚需结合临床经验。

3.2 ARNI 在维持性透析患者的注意事项有哪些？

建议3.2 ：推荐在维持性透析患者中从小剂量 $(25{\sim}50\mathrm{m}\ \ \mathrm{QD)}$ )起始ARNI，治疗期间需注意血压，并根据耐受性逐步调整至 $100\!\sim\!150\mathrm{mg}$ 每日1次～到每日2次，见表6(1C)。

原理：在合理使用的情况下，ARNI在透析患者中耐受性良好。在1 项回顾性研究中，23 例从ACEI/ARB 转换为ARNI 治疗的患者，基线时ARNI 平均剂量为 $\left(90\pm43\right)\mathrm{mg/d}$ ，中位随访132天后，末次随访时剂量为 $(123\pm62)\,\mathrm{mg/d}$ ，治疗期间最常见的不良反应为低血压 $(\mathrm{SBP}{<}100\mathrm{mmHg})$ )，通常发生于血液透析期间或刚结束时。治疗期间约21.7%的患者因不良反应降低了ARNI 剂量，但未导致停药[76]。因此，建议透析患者从小剂量起始，治疗期间需注意监测血压，并根据耐受性逐步调整剂量。有研究显示血液透析患者中ARNI $100\!\sim\!150\mathrm{mg}$ 每日2次安全可耐受[75,81]。

4 总结

ARNI 用于CKD 患者，应综合肾功能、心功能、有无低蛋白血症及有无肝功能异常等确定用药剂量和频率，在中重度肾功能损害患者中，是否需要起始小剂量，有待进一步研究(表8)。ARNI 可与SGLT2i 联合用于心力衰竭患者，能否与ARB 联用有待进一步研究；与利尿剂合用时应注意调整剂量，与螺内酯、阿米洛利或钾盐联合使用时应密切关注血钾，应避免与ACEI、阿利吉仑联用。推荐ARNI用于伴有心力衰竭或伴有高血压的非透析CKD 患者。正在使用ACEI/ARB 的患者中，如合并心力衰竭、血压控制不佳等，建议替换为ARNI。对伴有心力衰竭的维持性透析患者，建议使用ARNI改善心脏结构及功能。在伴有高血压的透析患者中，ARNI的疗效有待进一步研究。

致谢 :感谢刘靖、山缨、陈瑞珍、何兆初、张烁、刘

表8 对未来研究的建议

|ARNI用于低蛋白血症患者| |---| || |低蛋白血症在CKD患者中常见,ARNI在低蛋白血症患者中的药代动力学特点和药物使用方法，需要进一步研究明确。| | 尚无ARNI与ARB联用的临床研究，ARNI与ARB联用，能否带来更强的心血管和远期预后保护作用，能否进一步加强减尿蛋白效果,有待进一步研究。 ARNI与SGLT2i联合用于非心力衰竭患者 | | SGLT2i可改善心力衰竭和肾衰竭风险及心血管和全因死亡，在非心力衰竭患者中,ARNI与SGLT2i联合使用能否带来更大获益，有待进一步研究。 中重度肾功能损害的高血压患者是否需要起始减量？ | || | 在中重度肾功能损害患者中，LBQ657的暴露量明显增高2～3倍，ARNI用于这些患者时是否需要减少起始剂量，有待进一步研究。 ARNI每日2次用于CKD高血压患者中的疗效和安全性？ | |CKD患者夜间高血压比例较普通人群更高,在CKD高血压患者中,ARNI每日2次用药的疗效和安全性有待进一步研究。| || |ARNI在伴有高血压的维持性透析患者中是否较其他降压药物有更好的降压效果及靶器官保护作用等，有待进一步研究。|

注：CKD：慢性肾脏病；ARNI：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；ARB：血管紧张素II受体拮抗剂；SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。

敏、蒋卫红、郑杨、孔祥清、叶涛、卜培莉、陈晓平、姚朱华、汪朝晖、牟建军、胡申江、胡立群等在共识编写和审查过程中提出的宝贵意见和建议。

作者贡献：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识专家组：专家组组长：左力(北京大学人民医院肾内科)；执笔专家：甘良英(北京大学人民医院肾内科)；核心专家组成员：甘良英(北京大学人民医院肾内科)，吕晓希(北京协和医院药物所)，杨向东(山东齐鲁医院肾内科)，赵占正(郑州大学第一附属医院肾内科)，汤颖(南方医科大学附属第三医院肾内科)，陈源汉(广东省人民医院肾内科)，姚颖(武汉同济医院肾内科)，洪富源(福建省立医院肾内科)，许钟镐(吉林大学附属第一医院肾内科)，陈继红(深圳宝安人民医院肾内科)，顾乐怡(上海交通大学附属仁济医院肾内科)，毛慧娟(江苏省人民医院肾内科)，刘颖(大连医科大学附属第一医院肾内科)，孙晶(山东省立医院肾内科)，周竹(昆明医科大学第一附属医院肾内科)，杜玄一(哈尔滨医科大学附属第二医院肾内科)，姜鸿(新疆自治区人民医院肾内科)，李勇(复旦大学附属华山医院心内科)，孙宁玲(北京大学人民医院心内科)，梁馨苓(广东省人民医院肾内科)；专家组成员：卜培莉(山东齐鲁医院心内科)，陈晓平(四川华西医院心内科)，孔祥清(江苏省人民医院心内科)，牟建军(西安交通大学附属第一医院心内科)，山缨(复旦大学附属华山医院)，陈朝生(温州医科大学附属第一医院肾内科)，陈瑞珍(复旦大学附属中山医院心内科)，何兆初(广州医科大学附属第一医院心内科)，胡立群(中国科学技术大学附属第一医院心内科)，胡申江(浙江大学附属第一医院心内科)，蒋卫红(湖南中南大学湘雅三院心内科)，刘靖(北京大学人民医院心内科)，刘敏(河南省人民医院心内科)，汪朝晖(武汉协和医院心内科)，姚朱华

(天津人民医院心内科)，叶涛(厦门大学附属心血管病医院心内科)，张烁(哈尔滨医科大学附属第二医院心内科)，郑杨(吉林大学附属第一医院心内科)。

利益冲突声明：本文作者无相关利益冲突。

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本刊为月刊，面向从事肾脏替代治疗的肾脏内科、泌尿外科、人工肝、ICU、急诊科及相关学科的医师、护士、工程技术人员等，主要刊登与肾脏替代治疗（血液透析、腹膜透析、肾移植）相关的临床与基础研究，涉及各种急、慢性并发症的控制及流行病学、发病机制，透析模式、透析通路、心理学等，此外还有管理及持续性质量改进的研究，介绍血液净化领域的新进展、新产品以及最新指南的解读，透析查房等。刊登的形式有论著、短篇报道、病例报告、综述、专家述评等。投稿须知：

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