非HDL-C与心血管疾病风险关系及临床管理专家共识

一、非 HDL-C 的定义及检测

1. 非 HDL-C 的定义：非 HDL-C 是指血液中除高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein, HDL) 以外其他脂蛋白 (均为致动脉粥样硬化脂蛋白) 所含胆固醇的总和，包括 LDL-C、脂蛋白 (a) [lipoprotein (a), Lp(a)] 胆固醇、中间密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、乳糜微粒及其残粒胆固醇 (图 1)[6]。非 HDL-C 所覆盖的这些脂蛋白颗粒均可进入血管壁内并被巨噬细胞吞噬，导致动脉粥样硬化的发生发展，而每一个脂蛋白颗粒中都有 1 个载脂蛋白 (apolipoprotein, Apo) B 分子，因此 ApoB 是血

液中致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒数的直接度量。相较于LDL-C，非HDL-C能更全面地反映血液中致动脉粥样硬化脂蛋白及其所携带的胆固醇水平总量，因此备受关注。

2. 非 HDL-C 所包含的致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇：血脂不溶于水，必须与 Apo 结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。脂蛋白分为低密度脂蛋白 (low-density lipoprotein, LDL)、HDL、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、乳糜微粒及其残粒、Lp(a)。除了 HDL 外，其他均为致动脉粥样硬化脂蛋白。一般情况下，非 HDL-C 水平可反映这些脂蛋白颗粒水平，但在特殊人群如糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、肥胖及极低 LDL-C 水平的高风险人群中，可能需结合 ApoB 评估及管理。以下对非 HDL-C 相关的脂蛋白胆固醇做简单介绍，以便深入理解非 HDL-C 的临床价值。

(1) LDL-C:LDL由血液中的中间密度脂蛋白转化而来，而中间密度脂蛋白由血液中的极低密度脂蛋白转化而来。中间密度脂蛋白内核的甘油三酯与胆固醇酯含量大约相等，载脂蛋白只有ApoB-100；随着甘油三酯逐渐水解，剩下的脂质主要为胆固醇酯，从而转变为LDL，LDL颗粒中胆固醇的比重约50%，故又称富含胆固醇脂蛋白。LDL在致动脉粥样硬化颗粒中占70%~75%，LDL-C水平升高与ASCVD具有因果关系，而LDL-C降低和LDL颗粒浓度减少通常一致；在糖尿病、高甘油三酯血症等情况下两者不一致时，可以通过ApoB进一步评估[7]。

(2) 富含甘油三酯脂蛋白及其残粒胆固醇：富含甘油三酯脂蛋白包含乳糜微粒与极低密度脂蛋白，甘油三酯含量丰富，ApoB是其最主要的结构蛋白。含有ApoB-100的极低密度脂蛋白由肝脏合成后，可被代谢成极低密度脂蛋白残粒即中间密度脂

蛋白，中间脂密度蛋白可被进一步代谢成LDL。含有ApoB-48的乳糜微粒由小肠合成，直径较大，可代谢为乳糜微粒残粒。即乳糜微粒与极低密度脂蛋白这两类富含甘油三酯脂蛋白通过一系列的脂质交换、转移及水解，最后转变成富含胆固醇酯的残粒脂蛋白，其所含有的胆固醇称为残粒胆固醇。富含甘油三酯脂蛋白残粒及颗粒较小的极低密度脂蛋白可进入动脉内膜并被巨噬细

 注：HDL为高密度脂蛋白，LDL为低密度脂蛋白，Lp(a)为脂蛋白(a)，IDL为中间密度脂蛋白，VLDL为极低密度脂蛋白，CMR为乳糜微粒残粒，CM为乳糜微粒，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，TRL/RC为富含甘油三酯脂蛋白及其残粒胆固醇，non-HDL-C为非高密度脂蛋白胆固醇，Apo为载脂蛋白；灰色区域表示“富含甘油三酯脂蛋白及其残粒”包含的脂蛋白及胆固醇；“血脂检测报告单中的“LDL-C”包含LDL与Lp(a)中的胆固醇成分

二、非HDL-C与ASCVD风险的关系

1. 非HDL-C是ASCVD风险的独立预测因子且预测能力可能较LDL-C更强:EPIC-Norfolk 研究纳入无冠心病、无糖尿病的45~79岁受试者21448例,平均随访11年,结果显示,非HDL-C较LDL-C与冠心病风险关联更强(HR为1.54比1.22),即使在LDL-C<2.6mmol/L的个体中,非HDL-C>3.37mmol/L者冠心病风险仍显著增加达84%[12]。新近发表的一项前瞻性队列研究显示,成年早期(18~30岁)检测的非HDL-C及LDL-C水平可高度预测40岁以后ASCVD事件(平均随访19.2年),且非HDL-C的预测能力强于LDL-C(HR为4.6比4.0)[13]。一项基因组学研究分析了冰岛人(n=119146)血脂相关基因罕见和低频变异,并构建了遗传风险评分系统,结果显示非HDL-C遗传风险评分与冠状动脉疾病的相关性最强,甚至强于LDL-C(P<0.001);在考虑非HDL-C后,其他遗传风险评分均与冠状动脉疾病无关[14]。

2. 非HDL-C对糖尿病等特殊人群的ASCVD风险预测尤其重要:以糖尿病为代表的心血管代谢性疾病所合并的血脂紊乱呈甘油三酯升高、HDL-C降低、小而密LDL增多但LDL-C水平升高不明显的特点。 Strong Heart 研究显示,糖尿病患者的非HDL-C水平与冠心病风险的关联度比LDL-C或甘油三酯更高,且不受甘油三酯水平的影响,是糖尿病患者新发冠心病最可靠的预测因子[15]。日本MEGA研究事后分析再次证实,非HDL-C是预测糖尿病患者心血管疾病风险的最佳血脂指标[16]。

一项研究对英国生物样本库全基因组关联分析鉴定的单核苷酸多态性进行聚类分析显示,非HDL-C与冠心病风险的因果关联在单核苷酸多态性聚类10(代表富含甘油三酯脂蛋白及其残粒胆固醇)比聚类1(代表LDL-C)中更强(OR为1.4比1.15);而从单个颗粒层面而言,富含甘油三酯脂蛋白及其残粒的致动脉粥样硬化能力约为LDL颗粒的4倍[17]。该研究证实非HDL-C对高甘油三酯血症(即富含甘油三酯脂蛋白及其残粒升高)人群的ASCVD风险预测具有额外价值。

另一项大型队列纳入7931名无心血管病史、未服用降脂药物的≥40岁男性,平均随访5.5年,在4827名LDL-C<3.1 mmol/L(平均2.46 mmol/L)的受试者中,非HDL-C水平>3.26 mmol/L组的急性心肌梗死和猝死风险显著较高,而LDL-C水平与二者的风险无显著性相关[18]。最近发表的一项大型前瞻

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性研究纳入国际儿童心血管队列21 126名参与者,平均随访35年,结果显示,儿童期非HDL-C和LDL-C水平可预测中年期ASCVD事件,且非HDL-C优于LDL-C,尤其是在LDL-C不高的人群中[19]。

一项荟萃分析纳入1994—2008年8项他汀降脂治疗随机对照临床试验(n=38 153),评估LDL-C、非HDL-C和ApoB预测主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event, MACE)的HR,结果显示,非HDL-C较LDL-C预测MACE风险的能力更强(HR为1.16比1.13,P=0.002);对LDL-C水平已达标患者按非HDL-C达标与否进行分组比较MACE风险,结果显示,非HDL-C未达标组较达标组MACE风险增加32%(P<0.001),提示非HDL-C是LDL-C达标之后的重要残余风险[20]。采用英国生物样本库中68 649例服用他汀者的非空腹血脂数据与心血管事件长期随访数据构建风险预测模型,结果显示,基于LDL-C变量构建的模型中分别加入非HDL-C或ApoB变量时均可改善模型的预测性能,但在基于非HDL-C变量构建的模型中加入LDL-C或ApoB,却未能进一步改善模型预测性能,提示非HDL-C较LDL-C对他汀治疗之后ASCVD残余风险的预测能力更优[21]。对哥本哈根普通人群研究中13 015例服用他汀的人群随访8年,结果表明,当LDL-C低于中位水平时,非HDL-C与全因死亡和心肌梗死的残余风险显著相关,而当非HDL-C低于中位水平时,LDL-C高于中位水平不再增加残余风险[22]。

3.国人非HDL-C升高现状及ASCVD风险预测证据:DYSIS-China研究显示,他汀治疗后的中国人群中仍有高达47.6%伴高甘油三酯血症和(或)低HDL-C血症,在ASCVD二级预防人群中比例更高,达74.2%[23],这两种血脂异常均与非HDL-C水平升高高度相关。非传染性疾病危险因素协作组的研究显示,2018年中国居民的非HDL-C平均水平约为4mmol/L,达到或超过了诸多西方国家的平均水平[24]。PURE-China研究显示,非HDL-C升高是我国心血管疾病的第三大可改变危险因素,且是心肌梗死的第二大危险因素,非HDL-C>4.0mmol/L较≤3.2mmol/L者ASCVD风险显著升高20%~27%[25]。我国人群队列研究显示,调整人口学、生活方式和心肾代谢指标(年龄、性别、吸烟、水果摄入量、体重指数、收缩压、空腹血糖、HDL-C、估算的肾小球滤过率、N末端B型利钠肽原和高敏细胞肌钙蛋白T)

后,非HDL-C仍与心血管疾病发病独立相关,考虑非心血管死亡的竞争风险后,非HDL-C对数的亚分布 HR 为 2.139 (95%CI: 1.152~3.972, P=0.016)[26]。

【专家共识2】非HDL-C是ASCVD风险的独立预测因子。对于糖尿病、高甘油三酯血症、基线LDL-C不高、他汀治疗后人群，非HDL-C对ASCVD风险的预测能力优于LDL-C。我国人群非HDL-C平均水平较高，非HDL-C水平升高与ASCVD风险独立相关。

三、非HDL-C用于ASCVD风险评估的指南推荐

1. 欧美指南:2019年美国心脏病学会联合美国心脏协会发布的心血管病一级预防指南推荐采用汇集队列方程评估10年ASCVD总体风险(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中),该方程中的血脂指标为总胆固醇和HDL-C而没有LDL-C,间接反映了非HDL-C对于风险评估更为重要;此外,该指南推荐经汇集队列方程评估风险为中低危的个体应结合风险增强因素进行风险再评估,其中非HDL-C水平4.9~5.6 mmol/L被明确推荐为风险增强因素[27]。2019年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)血脂指南明确推荐非HDL-C用于心血管风险评估,尤其是在伴有甘油三酯升高、糖尿病、肥胖或极低LDL-C水平的人群中[7]。2021年ESC心血管疾病预防指南认为非HDL-C与ASCVD的关联度至少等同于LDL-C,推荐采用非HDL-C指标作为危险因素之一进行风险评估、即同年ESC发布的冠状动脉风险系统评估2(systematic coronary risk evaluation2, SCORE2)和SCORE2-OP预测模型,该模型将非HDL-C作为一项重要变量(分为4个区间:3~3.9、4~4.9、5~5.9、6~6.9 mmol/L),取代之前的变量总胆固醇[28-30]。2025年ESC血脂指南的重要更新之一即是采用SCORE2和SCORE2-OP模型预测表面健康的一级预防人群的10年ASCVD总体风险[31]。

2. 中国指南:2020年中国心血管病一级预防指南、最新的2023年中国血脂管理指南均一致推荐非HDL-C用于我国人群的ASCVD风险评估,包括:推荐非HDL-C≥5.2 mmol/L作为心血管危险因素,用于55岁以下、10年ASCVD风险评估为中危人群的余生风险评估;推荐非HDL-C≥4.9 mmol/L作为风险增强因素,用于10年ASCVD风险再评估、辅助决策是否启动他汀类药物治疗[5,32]。

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【专家共识3】推荐非HDL-C用于ASCVD风险评估,尤其是对于甘油三酯升高、糖尿病、肥胖或极低LDL-C水平的人群。我国非HDL-C用于ASCVD风险评估的界值为≥4.9 mmol/L。

四、非HDL-C作为干预靶点及其目标值推荐

非HDL-C覆盖了包括LDL在内的所有含ApoB的致动脉粥样硬化脂蛋白所驱动的ASCVD风险,且众多证据提示其作为降脂治疗目标的独特优势,因此国内外指南和共识均对非HDL-C作为干预靶点及其目标值做了相应推荐,下面就最新重要指南的相关内容做简要回顾。

1. 中国指南/共识:最新的2023年中国血脂管理指南推荐根据ASCVD风险分层确定相应的降脂目标值,LDL-C是防治ASCVD的首要干预靶点,非HDL-C为次要干预靶点[5]。《糖尿病患者血脂管理中国专家共识(2024版)》建议对于糖尿病患者,将LDL-C和非HDL-C同时作为ASCVD风险管控的首要降脂靶点[33]。指南列出了与ASCVD风险分层相对应的非HDL-C目标值,推荐根据LDL-C目标值简单计算非HDL-C,即非HDL-C目标值=相应的LDL-C目标值+0.8mmol/L,以便于临床实践,见表1[5,33]。

五、非HDL-C达标管理策略

非HDL-C的达标管理应遵循分层干预原则:首要策略是使用以他汀为基础的降LDL-C方案使LDL-C达标。当LDL-C达标后非HDL-C不达标时应关注甘油三酯水平,如果甘油三酯升高(通常指≥1.7 mmol/L)可考虑启动以降低甘油三酯为核心的次要策略,以消除富含甘油三酯脂蛋白残粒带来的残余风险。本共识不讨论降低Lp(a)和升高HDL-C的特定手段。

1.优化生活方式:原发性血脂异常是血脂异常的主要类型,其由遗传基因缺陷与环境因素相互作用引起,而生活方式对血脂水平具有持久且重要的影响,其中饮食调节和运动疗法受到国内外指南的一致重视[5,7,32,35]。荟萃分析显示,限制饮食热量可改善糖尿病患者非HDL-C等血脂指标[37];一项随机干预配对试验结果表明,限制饮食热量、增加运动或二者结合,均可显著降低肥胖患者总胆固醇、LDL-C和非HDL-C水平[38]。《糖尿病患者血脂管理中国专家共识(2024版)》明确指出,对于糖尿病患者,LDL-C达标后若仍存在非HDL-C不达标且甘油三酯水平升高,应进一步强化饮食调节、运动疗法、减肥等生活方式管理,并优化降糖和降甘油三酯策略[33]。

2.降低非HDL-C的药物选择:(1)降低LDL-C为主的药物:①他汀:他汀类药物为降胆固醇治疗的基础药物,通过抑制胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,减少胆固醇合成,从而反馈上调肝细胞表面的LDL受体,促进肝细胞摄取并清除血液中的LDL颗粒,显著降低血清总胆固醇、LDL-C,同时降低甘油三酯和升高HDL-C,以上综合效应体现为显著降低非HDL-C。近期的他汀类药物对糖尿病及心血管高危人群非HDL-C疗效的系统性综述与网状荟萃分析显示,不同他汀类型及强度对非HDL-C的降低程度差异较大[39]。该荟萃分析共纳入42项随机对照临床试验,共20193例患者,83%为2型糖尿病,40%为心血管高危患者(既往心血管事件史),结果显示中高强度他汀可显著降低非HDL-C 2 mmol/L以上。他汀不耐

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受患者,还可考虑换用血脂康、脂必泰、三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂(贝派地酸),普罗布考、胆酸螯合树脂类等进行降脂治疗。

②胆固醇吸收抑制剂:胆固醇吸收抑制剂包括依折麦布、海博麦布,主要通过选择性作用于小肠黏膜刷状缘的尼曼-匹克C1型类似蛋白1,抑制肠道对膳食和胆汁胆固醇的吸收。研究证实,胆固醇吸收抑制剂与不同种类他汀类药物联用时,可使LDL-C进一步降低18%~20%$^{[5]}$。在依折麦布联合他汀治疗急性冠脉综合征的大规模临床研究中,入组1年时,胆固醇吸收抑制剂治疗组较安慰剂组非HDL-C降低19.8%,甘油三酯降低11.2%,HDL-C升高1.4%[40]。尽管胆固醇吸收抑制剂单独降低非HDL-C的作用不超过20%,但与他汀联合则可降低非HDL-C超过50%,目前临床上已有阿托伐他汀或瑞舒伐他汀联合胆固醇吸收抑制剂的固定复方制剂,可明显提高ASCVD患者非HDL-C达标率。

③前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)抑制剂: PCSK9抑制剂主要通过抑制 LDL受体降解,促进血清 LDL的清除而降低 LDL-C 水平。目前获批的 PCSK9抑制剂包括竞争性结合循环中 PCSK9 的两种全人源单克隆抗体,即阿利西尤单抗和依洛尤单抗,以及靶向 PCSK9 的小分子干扰 RNA 药物英克司兰。PCSK9抑制剂在显著降低 LDL-C 同时降低甘油三酯和 Lp(a)并升高 HDL-C,最终可显著降低非 HDL-C。FOURIER 研究显示,在入组48周后,依洛尤单抗组较安慰剂组非 HDL-C 显著降低 52%,甘油三酯降低 16.2%, Lp(a)降低 26.9%, HDL-C 升高 8.4%[4]。其他 PCSK9 抑制剂有类似作用[42]。国产的 PCSK9 单抗,如托莱西单抗和瑞卡西单抗也已获批进入临床使用,为降低非 HDL-C 提供了更多选择。

(2)降低甘油三酯为主的药物:当LDL-C达标后,非HDL-C不达标的情况主要见于甘油三酯升高和HDL-C降低以及LDL-C极低情况。HDL-C降低与LDL-C极低均与甘油三酯升高相伴而行,因此非HDL-C不达标时应重点关注高甘油三酯。高甘油三酯常见于糖尿病、代谢综合征和肥胖患者,降低甘油三酯理论上可降低非HDL-C。生活方式干预是降低甘油三酯的基础。降低甘油三酯的药物包括贝特、ω-3脂肪酸、烟酸等,还有一些新的降甘油三酯药物正处于临床研究阶段。

①贝特类药物:贝特类药物通过激活过氧化物

酶体增殖物激活受体 $\alpha$ (peroxisome proliferator-activated receptor $\alpha$, PPARα)和脂蛋白酯酶而降低血清甘油三酯和升高HDL-C。常用的贝特类药物包括非诺贝特片、苯扎贝特、吉非贝齐和培马贝特,培马贝特是一种新型PPARα激动剂,该药通过选择性结合PPARα受体调控PPARα的表达,从而降低血清甘油三酯水平。非诺贝特酸胆碱缓释胶囊是一种新型的非诺贝特制剂,非诺贝特酸是非诺贝特的活性代谢产物,非诺贝特酸胆碱缓释胶囊无需肝脏代谢即可在肠道内快速释放并发挥效用,生物利用度更高[43]。非诺贝特酸胆碱缓释胶囊联合他汀治疗12周,非HDL-C降低44.7%,在2年的随访期间,持续降低非HDL-C达48.6%,并且在随访期间未发生肌病等严重不良事件[44-45]。针对混合型高脂血症患者,非诺贝特联合匹伐他汀相较于匹伐他汀单药,非HDL-C降低12.45%,且ApoB水平亦显著下降[46];非诺贝特联合依折麦布在降低甘油三酯44.0%的同时降低非HDL-C30.4%[47];非诺贝特联合依折麦布与辛伐他汀可同时显著降低甘油三酯(50%)、非HDL-C(50.5%)及ApoB(44.7)[48-50]。在ACCORD研究中,非诺贝特较安慰剂甘油三酯水平降低15%,但非HDL-C降低只有1.7%[48]。另一项PROMINENT研究结果表明,培马贝特较安慰剂甘油三酯降低26%,但非HDL-C几乎没有降低(0.2%)[51]。荟萃分析显示贝特类药物可将非HDL-C降低5%~19%[52],提示贝特类降低甘油三酯的幅度与其降低非HDL-C的幅度并不一致。

②高纯度 $\omega$ -3脂肪酸: $\omega$ -3脂肪酸指主要含二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和(或)二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)的鱼油制剂,通过抑制甘油三酯的合成与分泌、减少甘油三酯向极低密度脂蛋白的掺入,以及促进甘油三酯从极低密度脂蛋白颗粒中的清除来降低血清甘油三酯浓度。REDUCE-IT、STRENGTH两项大规模临床研究分别使用浓缩 EPA 乙酯和浓缩 $\omega$ -3脂肪酸(EPA+DHA)作为治疗组,并以矿物油和玉米油作为对照,与对照组相比,两者降低甘油三酯的幅度均在19%左右,非HDL-C分别降低3.6%和6.1%[53-54]。此外,一项 $\omega$ -3脂肪酸联合他汀治疗研究提示,对于已接受瑞舒伐他汀治疗的高甘油三酯血症患者,与安慰剂对照组比较, $\omega$ -3脂肪酸联合他汀可显著将甘油三酯降低26.3%,非HDL-C降低10.7%[55]。OMEGA-3中国研究提示,高纯度乙酯化

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EPA+DHA (4 g/d) 可显著降低高甘油三酯血症患者空腹甘油三酯，其中重度高甘油三酯血症患者空腹甘油三酯降低 29.46%，非 HDL-C 显著降低 9.2%[56]。荟萃分析显示 $\omega$-3 脂肪酸可将非 HDL-C 降低 5%~14%[52]。

③烟酸类药物：大剂量的烟酸类药物具有降低总胆固醇、LDL-C和甘油三酯并升高HDL-C的作用，其降脂机制与抑制脂肪组织中激素敏感酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低低密度脂蛋白分泌有关。HPS2-THRIVE研究显示，在他汀治疗基础上，与安慰剂相比，烟酸可进一步将甘油三酯降低0.37 mmol/L，LDL-C降低0.26 mmol/L，HDL-C升高0.16 mmol/L，该研究未报告非HDL-C变化，临床终点研究结果显示MACE事件无明显降低[57]，目前已不推荐使用烟酸来降低ASCVD风险。

④新靶点药物：一些降低甘油三酯的新靶点也在不断研发中，如针对血管生成素样蛋白3以及ApoC3的靶向抑制剂，可在显著降低甘油三酯(>50%)的同时大幅度降低非HDL-C(>30%)[58-59]。其中，靶向ApoC3的小干扰RNA制剂普乐司兰(Plozasiran)的三期临床试验结果显示该药可在降低甘油三酯水平达80%的同时显著降低非HDL-C水平近50%[60]，于2026年1月获得中国国家药品监督管理局批准。这些新靶点药物是否能降低ASCVD风险还需大规模心血管结局研究证实。

目前，上述临床常见可选降脂药物主要分别作用于胆固醇和甘油三酯，部分药物可同时作用于二者，均可通过不同机制降低非HDL-C水平，其效果见表2[52, 61-63]。

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