米非司酮临床应用指南（2025版）

指南 综合与多学科· 未分类与其他 · 2025 · 中国医药教育协会 北京整合医学学会 · 中华妇产科杂志
米非司酮是一种应用广泛的合成选择性孕激素受体调节剂,通过与孕激素受体结合发挥其拮抗孕激素的作用,在妇产科诸多疾病治疗中发挥重要作用。为规范米非司酮在妇产科的临床应用,提高治疗效果,减少并发症,保障患者安全,中国医药教育协会和北京整合医学学会发起制订并组织撰写本指南。本指南以临床问题为导向,针对米非司酮在妇产科不同亚专业中的使用原则、使用方法及注意事项等问题,经过多轮临床专家、方法学专家论证及遴选,最终纳入9个临床问题,并逐一给出推荐意见。

前言

米非司酮(mifepristone)是一种临床实践中使用最广泛的合成选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators,SPRM),主要通过与孕激素受体(progesterone receptor,PR)结合发挥作用,米非司酮与PR的结合亲和力是孕酮的5倍,但其生物效应是拮抗性的,导致孕激素依赖基因的下调而发挥作用;自1981年被合成以来,在妇产科领域发挥了重要作用。米非司酮最初由法国Roussel-Uclaf公司研发,1988年在法国获批上市,随后在英国、瑞典等多国上市,1992年在我国实现国产化生产使用,目前被批准的药物适应证是与米索前列醇片序贯治疗用于终止16周以内的妊娠。由于米非司酮独特的药理学特性,其在软化子宫颈、避孕、异常子宫出血、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和肿瘤学等领域得以广泛应用。

<BeginOfPara>本指南的制订旨在规范米非司酮在妇产科的临床应用，提高治疗效果，减少并发症，保障患者安

<EndOfPara>全。指南制订是基于最新的研究证据，并结合我国临床实际，制订过程遵照循证临床实践指南制订的方法和步骤。本指南不具备强制性，不具备法律效力，仅供相关的医护人员参考。

指南制订方法

本指南的设计与制订严格遵循《世界卫生组织指南制订手册》和《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》,并参照卫生保健实践指南的报告条目(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare,RIGHT) ${}^{[3]}$ 及指南研究与评价工具II(AGREEII) ${}^{[4]}$ 的相关条目进行。

1.指南发起机构:本指南由中国医药教育协会和北京整合医学学会发起制订并组织撰写，兰州大学健康数据科学研究院提供指南的方法学指导。指南制订工作于2023年11月启动，2025年5月定稿。

2.指南工作组的建立:本指南成立了多学科工

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作组，由妇产科学包括计划生育学、妇科内分泌学以及药学、循证医学等领域专家组成。指南工作组包括指导委员会、共识专家组、证据评价组、秘书组和外审组。其中，指南指导委员会由1位首席顾问、4位首席临床专家和1位首席方法学家组成，其主要职责为监督指南制订过程，审定指南全文，提供指南制订必要的咨询及指导;共识专家组由48位妇产科特别是妇科内分泌和计划生育领域具有丰富研究经验的临床专家组成，主要职责为确定临床问题，为结局指标重要性排序，对推荐意见进行投票和达成共识，对指南全文进行定稿;证据评价组由14名循证医学专业人员和经循证医学培训的临床医师组成，其职责为检索、评价、合成和分级证据，制作证据总结表，撰写和修改推荐意见;秘书组由8名中国医药教育协会和北京整合医学学会工作人员组成，主要负责组建共识专家组、证据评价组，协调指南制订相关事项并推动指南制订，包括起草指南计划书，协调各工作组开展临床问题调研、证据评价和推荐意见共识会议，协助完成指南全文撰写，开展指南外审;外审组由3位领域经验丰富但未直接参与指南制订的临床专家、3名患者代表和2名律师组成，其主要职责为评审最终版指南，对指南存在的重大风险或问题以及具体的推荐意见内容给出建议。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，经指导委员会判定后，未见与本指南相关的经济和非经济利益冲突。

3.指南注册与计划书撰写:本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(Practice guideline REgistration for transPAREncy,PREPARE;https://www.guidelines-registry.org)注册并上传计划书(注册号:PREPARE-2023CN916)。

4.指南使用者与应用目标人群:本指南供临床医师、药师、护师和其他相关人员使用。指南的目标人群是接受米非司酮治疗的药物流产、流产手术前药物预处理和紧急避孕群人，以及子宫肌瘤、子宫内膜异位症(含子宫腺肌病)和异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)等患者。

5.临床问题的遴选和确定:通过对普通妇科、妇科内分泌和计划生育领域相关专家的访谈，重点归纳了65个临床问题，以在线问卷的形式对临床问题的重要性进行两轮调研和评分;重要性评分采用7制Likert量表(1分至7分:问题重要性递增)。同时请临床医师补充重要的临床问题,最终按照重要性排序结果及专家意见，遴选出纳入本指

南的9个临床问题。

6.证据的检索:证据评价组对最终纳入的临床问题，按照人群、干预、对照和结局(Population,Intervention,Comparison and Outcome,PICO)原则对其进行解构,并根据解构的问题检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、International Clinical Trial Registry Platform、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)等中英文数据库,并补充检索 Google Scholar等其他网站。检索时间为从建库时间至2024年4月，语言限制为中文或英文，研究类型为系统评价或荟萃分析、随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)、队列研究、病例-对照研究等，并对纳入的文献进一步追溯其参考文献;在指南制订过程中进行针对性补充检索，及时纳入最新发表的高质量文献。

7.证据的评价与分级:证据评价组应用系统评价偏倚风险评价工具(a measurement tool to assess systematic reviews,AMSTAR)对纳入的系统评价和荟萃分析进行偏倚风险评价，使用Cochrane偏倚风险评价工具(risk of bias,ROB;针对RCT)、诊断准确性研究的质量评价工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS-2;针对诊断准确性试验研究)[7]、纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS;针对观察性研究)[8]等对相应类型的原始研究进行方法学质量评价;评价过程由两人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三人解决。使用推荐意见分级的评估、制订和评价(grading of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)方法[9]对证据体和推荐意见进行分级，见表1。对部分无直接证据支持的临床问题，依据专家临床经验，形成基于专家共识的推荐意见，即良好实践声明(good practice statement,GPS)。

8.推荐意见的形成:共识专家组基于证据评价组提供的国内外证据汇总表，同时考虑我国患者的偏好及价值观、干预措施的成本和利弊后，提出符合我国临床诊疗实践的推荐意见，分别于2024年10月28日和2024年12月2日进行两轮德尔菲法推荐意见调查，共收集到148条反馈建议，于2024年12月至2025年1月进行面对面共识和进一步修改。

9.指南的外审和批准:推荐意见达成共识后，执笔专家参考RIGHT撰写指南全文初稿，经过5次

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表1 证据质量与推荐强度的GRADE分级表

|类别|内容| |---|---| |证据质量分级|| |高(A)|对观察值非常有把握:观察值接近真实值| |中(B)|对观察值有中等把握:观察值有可能接近真实值,但也有可能差别很大| |低(C)|对观察值的把握有限:观察值可能与真实值有很大差别| |极低(D)|对观察值几乎无把握:观察值与真实值可能有极大差别| |推荐强度分级|| |强(1)|明确显示干预措施利大于弊或弊大于利| |弱(2)|利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当|

注:GRADE表示推荐意见分级的评估、制订和评价

讨论和修改后于2025年5月完成定稿，交由外审组对指南全文进行审阅并提出反馈意见，根据反馈意见修改和完善后形成指南终稿，提交至指导委员会批准。

10.指南的传播与实施:指南发布后，工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广:(1)通过专业期刊、学术会议、微信公众号等途径对本指南进行介绍和解读;(2)有计划地在我国部分省份组织《米非司酮临床应用指南》推广专场，帮助临床医师及其他利益相关群体充分了解并正确应用本指南。

11.指南的更新:本指南将在发表后，每年对新发表的证据进行动态追踪与评价，计划在3~5年内对推荐意见进行更新，更新方法参考国际指南更新的方法学 ${}^{[10]}$ 。

指南推荐意见及说明

一、计划生育领域

临床问题1:米非司酮终止早期妊娠应如何用药?

【推荐意见1.1】

推荐米非司酮配伍不同前列腺素用于终止≤12周宫内早期妊娠人群。(1,A)

【证据概述】

2023年系统评价(9项RCT,n=2052) ${}^{[11]}$ 比较了孕周(≤12周)对药物流产的影响,米非司酮联合米索前列醇的效果与孕周无关(RR=1.19,95%CI为1.14~1.25)。2015年系统评价(20项RCT,n=33846) ${}^{[12]}$ 表明,在孕周≤9周的女性中(n=33514),米非司酮联合米索前列醇药物流产的总有效率为

96.7%(95%CI为96.5%~96.8%);在孕周9~10周的女性中(n=332)的总有效率为93.1%(95%CI为89.6%~95.5%)。

【推荐说明】

米非司酮于1988年在法国首次获得批准用于药物流产,随后在其他国家逐渐被批准应用,其临床效果已被临床广泛肯定,国内和WHO《药物终止妊娠方法》13常用于终止7周(49d)内妊娠。因在妊娠12周(84d)内应用米非司酮的有效性无明显差异,故本指南经专家组讨论延长药物终止妊娠的周数至12周，但也对用法及使用场所在后文中进行了规范。理论上药物流产的使用无年龄限制，但对于未成年人选择药物流产,应有家长或监护人参与，并签署知情同意书。

【推荐意见1.2】

推荐米非司酮口服，总剂量200mg，可顿服或分次服用,50mg,2次/d,连续服用2d;≤7周(49d)的早期妊娠，总剂量可减至150mg，清晨50mg，晚上25mg,连续服用2d;目前更推荐总剂量为200 mg。(1,B)

[证据概述]

2022年Cochrane系统评价(99项RCT,孕周≤12周) ${}^{[14]}$ 表明，米非司酮高剂量(600mg)与低剂量(200mg)在实现完全流产方面具有类似的效果(RR=1.07,95%CI为0.87~1.33;F=0%;4项RCT,n=3494;证据质量中等)。1995年前瞻性研究(n=1035,妊娠天数≤49d) ${}^{[15]}$ 表明，米非司酮单次顿服150mg完全流产率(87.4%)低于分次服用150mg及单次顿服200mg(均在92%以上;P<0.05),提示单次顿服米非司酮需200mg才能达到90%以上的流产效果。

【推荐说明】

米非司酮用于终止早期妊娠推荐总剂量为200mg,2022年WHO《流产护理指南》 ${}^{[16]}$ 同样建议孕周<12周的药物流产剂量为200mg。更大剂量并不增加完全流产率，且可增加副作用;而较小剂量又存在流产有效率下降的问题。

【推荐意见1.3】

1.3.1 终止≤7周(49d)的早期妊娠:米非司酮顿服或分次服用后，第3天清晨使用米索前列醇600~800μg，阴道、口腔颊黏膜或口服给药(1，B);或卡前列甲酯1mg，阴道给药;门诊观察(2，D)。

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1.3.2终止>7周(50d)、≤9周(63d)的早期妊娠:米非司酮顿服或分次服用后,第3天清晨使用米索前列醇800μg,阴道或口腔颊黏膜给药(1,B);或卡前列甲酯1mg,阴道给药;可住院观察(2,D)。

1.3.3终止>9周(64d)、≤12周(84d)的早期妊娠:米非司酮顿服或分次服用后,第 3天清晨使用米索前列醇800μg,阴道给药,用药3h后根据宫缩及出血情况,可通过阴道、口腔颊黏膜或口服途径,每间隔 3 h重复给药 200~400μg,最多 4次(1,B);或卡前列甲酯1mg,阴道给药,根据宫缩情况,每 3~6小时可重复给药,最大剂量不超过 4 mg;用药期间需住院观察(2,D)。

[证据概述]

米非司酮配伍米索前列醇:2020年非干预性、前瞻性、多中心、纵向研究(n=893,孕周≤14周) ${}^{[17]}$ 表明,米非司酮联合米索前列醇终止孕周≤14周妊娠的成功率是93.6%(95%CI为91.6%~95.2%);其中,≤7周和7~14周的成功率分别为94.5%(95%CI为 91.9%~96.5%)和 92.4%(95%CI为 89.1%~94.9%),组间比较P=0.219。

米索前列醇可通过口服(用水送服)、口腔颊黏膜(颊部与舌之间)含服、舌下含服和阴道置入的给药途径发挥作用。数项系统评价比较了米索前列醇不同剂量、不同给药途径以及与米非司酮不同给药间隔时间的有效性。2020年系统评价(33项RCT,n=22275,妊娠天数≤63d) ${}^{[18]}$ 发现,米索前列醇口服800μg的持续妊娠率高于阴道给药(RR=6.70,95%CI为1.88~23.86;3项RCT,n=1287;证据质量中等)和口腔给药途径(RR=3.61,95%CI为1.20~10.80;1项RCT,n=847;证据质量低)。此外，不同的米非司酮与米索前列醇用药间隔时间(同时给药、<8h、≥24h、48h)并不影响流产成功率。2022年Cochrane系统评价(99项RCT,孕周≤12周) ${}^{[14]}$ 表明,米索前列醇800μg的持续妊娠率较400μg更低(RR=0.41,95%CI为0.26~0.65;F=5%;4项RCT,n=5060)。服用米非司酮后间隔24h使用米索前列醇与间隔48h的完全流产效果相似(RR=0.99,95%CI为0.61~1.61;F=48%;4项RCT,n=3887);间隔72h完全流产的失败率高于间隔24h(RR=1.94,95%CI为1.05~3.58;1项RCT,n=1489)和间隔48h(RR=1.69,95%CI为0.95~3.01;1项RCT,n=1521)。在基于孕周的亚组分析中,孕周>7周的女性,间隔48h的失败率比间隔24h更

高(RR=1.57,95%CI为1.09~2.27;I'=0%;2项RCT,n=1207),而孕周≤7周女性中,间隔48h的失败率可能较低(RR=0.90,95%CI为0.58~1.38;I'=0%;2项RCT,n=1116)。

米非司酮配伍卡前列甲酯:2020年RCT(n=66,孕周9~12周)^{[19]}中,卡前列甲酯用法为在米非司酮(25 mg/次,早晚各1次,连服3d)后24 h于阴道后穹隆放置1mg,根据宫缩强度和持续时间,间隔4h再次放置1mg,直至妊娠物排出后停止置药，但不超过3mg;与米非司酮联合米索前列醇相比，米非司酮联合卡前列甲酯的流产成功率更高(分别为81.82%、96.97%;x=3.995,P<0.05),出血量更少[分别为(124.36±15.27)、(62.58±14.08)ml;t=17.087,P<0.05],用药至流产的时间更短[分别为(40.35±5.39)、(9.86±4.25)h;t=25.517,P<0.05],不良反应发生率更低(分别为33.33%、12.12%;x=4.227,P<0.05),但两组疼痛评分相似[分别为(5.15±1.50)、(4.84±0.61)分;t=1.100,P>0.05]。

【推荐说明】

米非司酮与不同前列腺素类药物配伍用于终止早期妊娠的有效率超过90% ${}^{[17]}$ ,但随着孕周的增大,出血和不全流产风险增加,所以,本指南分别针对≤7周、7~9周和>9~12周的早期妊娠药物流产进行指导,以期更安全和更有效的流产效果。用药期间,应注意阴道流血、宫缩情况、有无妊娠物排出和不良反应发生情况。如果宫缩强烈和(或)过于频繁(>3次/10min),特别是孕周较大的药物引产,应根据宫缩情况推迟给予后续剂量。米索前列醇阴道途径给药具有更高的有效性和更低的副作用,而口腔黏膜黏含服、舌下含服的消化道等副作用大 ${}^{[14]}$ 。应慎用舌下给药 ${}^{[20]}$ ,仅当子宫颈已消失、宫口已开或组织物已排出、出血多时应用，以免宫缩过强,导致子宫破裂。《卡前列甲酯临床应用专家共识(2020年版)》[21]中建议,卡前列甲酯根据宫缩情况可重复使用,且用药后注意卧床休息1h,注意观察阴道流血及宫缩情况、有无妊娠物排出和不良反应发生情况。

米非司酮的不良反应很轻，个别病例会有轻度消化道症状，如恶心、呕吐等;有的会有眩晕、乏力、下腹痛、肛门坠胀、皮疹和阴道流血等症状。前列腺素类药物使用后均会有腹部疼痛、痉挛痛，恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，还可出现体温升高，但一般不超过38.5℃。个别病例会出现面部潮热、手掌瘙痒、发红、寒战甚至过敏性休克等症状。本指

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南推荐的卡前列甲酯的用法与目前所能检索到的文献虽有差异，但在临床使用中被更为广泛地接受。未来需要更多高质量临床研究来指导最优的用药方案。

【推荐意见1.4】

1.4.1米非司酮的致畸作用尚无定论。对于仅服用米非司酮后又希望继续妊娠者，应告知有发生流产或胎儿畸形的风险，签署知情同意书并严密随访。(1,C)

1.4.2对于已经使用米非司酮联合不同前列腺素后流产失败而希望继续妊娠者，鉴于前列腺素的致畸性明确，应建议采用其他方法积极终止妊娠。(1,B)

【证据概述】

2024年系统评价(7项队列研究和6项病例-对照研究;5193例先天性畸形，12232例正常对照)(23)表明，使用米非司酮和(或)米索前列醇与脑积水(OR=3.41,95%CI为 1.17~9.97;P=0.03)、Mobius综合征(OR=26.48,95%CI为11.30~62.01;P<0.000 01)和肢体末端横向缺损(OR=10.75,95%CI为3.93-29.41;P<0.000 01)风险增加有关;但其中1项研究(10例先天性畸形，190例对照)表明，早期妊娠单独使用米非司酮后继续妊娠不增加胎儿和新生儿畸形的风险(OR=1.53,95%CI为0.42~5.60;Z=0.64,P=0.52);2项研究(12例先天性畸形，154例对照)表明，米非司酮联合米索前列醇的胎儿和新生儿先天性畸形的发生率与单用米非司酮差异无统计学意义(OR=1.40,95%CI为0.41~4.79;Z=0.54,P=0.59)。早期妊娠单独使用米索前列醇增加子代先天性畸形风险(OR=2.69,95%CI为1.57~4.62;Z=3.59,P=0.000 3;9项研究,5073例先天性畸形，11778例对照)。另一项2024年系统评价(13篇文献，其中多数为病例报告) ${}^{[24]}$ 中，361例妊娠期女性单独使用米非司酮后，21例报告胎儿或新生儿先天性畸形，13例报告新生儿严重不良结局，结果认为米非司酮不太可能导致先天性异常。大多数报告先天性缺陷的病例是在妊娠早期使用米非司酮，剂量为200~1200mg。2017年系统评价(4项病例-对照研究) ${}^{[25]}$ 中,2项研究为使用米非司酮紧急避孕失败后继续妊娠(n=200),新生儿窒息发生率高于正常人群(OR=7.65,95%CI为3.13~18.69;Z=4.47,P<0.000 01);2项研究为妊娠早期使用米非司酮(n=176)，结果表明单独使用米

非司酮(n=67)与同时使用米非司酮和前列腺素(n=109)后继续妊娠的新生儿畸形发生率差异无统计学意义(OR=0.45,95%CI为0.12~1.73;Z=1.16,P=0.25)。

【推荐说明】

研究中纳入的胎儿和新生儿先天性异常包括脑积水、手指畸形(多指畸形、并指畸形或发育不全)、Mbius综合征、肢体末端横向缺损、马蹄足和唇腭裂，早期妊娠单独使用米索前列醇增加子代先天性畸形风险。有关早期妊娠使用米非司酮后是否会导致胎儿畸形的研究为数不多，且指南和结论也不一致。米非司酮被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)定为妊娠 X级药物，如果流产失败或孕妇希望继续妊娠，可能存在致畸等风险，但美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)2020年《妊娠70天内药物流产》指南 ${}^{[26]}$ 认为，尚未有证据表明米非司酮有致畸作用，可以继续妊娠，但应密切随诊。

【推荐意见1.5】

米非司酮配伍不同前列腺素终止早期妊娠，发生不全流产及流产失败的危险因素:孕周>7周,米非司酮与米索前列醇之间的给药间隔<24h,米索前列醇剂量不足以及口服给药。(2,C)

[证据概述]

2000年荟萃分析(54项研究，妊娠天数≤63 d) ${}^{[27]}$ 评价了米非司酮联合米索前列醇或其他前列腺素类药物终止妊娠的效果，结果显示，不全流产发生率随孕周增加而增加，米非司酮联合米索前列醇组妊娠天数≤49、50~56和≥57d的不全流产发生率分别为2.9%、6.3%和10.1%;在各孕周组中，米索前列腺约≥2剂的不全流产发生率均低于1剂(妊娠天数≤49d,分别为1.8%、3.6%;50~56d,分别为3.5%、8.4%;≥57d,分别为7.9%、11.0%);米索前列醇口服给药的不全流产发生率高于阴道给药(分别为6.4%、2.1%;P=0.05)。

2020年非干预性、前瞻性、多中心、纵向研究(n=893,孕周≤14周) ${}^{[17]}$ 预测了孕周≤14周药物流产失败的危险因素,在多因素分析中,既往妊娠次数(每增加1次OR=1.233,95%CI为1.086~1.401)、既往手术终止妊娠次数(每增加1次OR=1.563,95%CI为1.036~2.359)以及米非司酮与前列腺素类药物之间的用药间隔(每增加1hOR=1.061,95%CI

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中华妇产科杂志2025年9月第60卷第9期 Chin J Obstet Gynecol,September 2025, Vol.60,No.9

为1.012~1.112)是不全流产或持续妊娠的高危因素。2022年Cochrane系统评价(99项RCT,孕周≤12周) ${}^{[14]}$ 中,3项RCT ${}^{[28-30]}$ 评价了米非司酮与米索前列醇用药间隔时间对流产效果的影响，结果表明，与间隔6h用药相比，间隔36~48h用药的完全流产失败率(RR=0.53,95%CI为0.25~1.09;I'=26%;n=711)和吸宫术率(RR=0.40,95%CI为0.19~0.86;I^2=0%;2项RCT,n=511)均更低;另外3项RCT ${}^{[31-33]}$ 表明，无论孕周是否>7周，间隔1d用药的完全流产失败率比间隔≤6h更低(RR=0.65,95%CI为0.46~0.91;I'=0%;3项RCT,n=2236)。

推荐意见1.3中2项系统评价表明，米索前列醇800μg的持续妊娠率较400μg更低(RR=0.41，95%CI为0.26~0.65)^{[14]};米索前列醇口服800μg的持续妊娠率高于阴道给药(RR=6.70,95%CI为1.88~23.86)和口腔给药途径(RR=3.61,95%CI为1.20~10.80)^{[18]}。

【推荐说明】

尽管米非司酮联合不同前列腺素类药物进行药物流产的有效性超过90%，但仍有一部分病例会出现不全流产或流产失败的情况，不得不选择手术治疗进一步干预。故首先应谨遵药物流产的用药规范，注意米非司酮与前列腺素类药物的间隔时间，推荐阴道使用足量的前列腺素类药物。对于孕周较大者，应提前交代药物流产不全的风险，严密观察，加强随访。

【推荐意见1.6】

1.6.1不全流产者应2周后复查超声，根据出血情况，可给予米索前列醇，1~2周后动态复查血人绒毛膜促性腺激素(hCG)下降情况及经阴道超声，必要时积极行清宫手术。(2,D)

1.6.2流产失败者，建议积极安排手术终止妊娠。(2,D)

[证据概述]

随访血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)和超声对评估药物流产特别是不全流产的干预时机有指导意义。2017年前瞻性研究(n=66,妊娠天数≤63d) ${}^{[34]}$ 中,米非司酮200mg配伍米索前列醇800μg的完全流产率是97%。完全流产的诊断是用药第7~14天血清hCG水平下降至少80%或通过超声检查。从用药第1天至随访第12~14天，药物流产完全流产者的血清hCG水平下降(98.7±2.8)%(范围86.7%~

99.9%)。hCG水平下降速度与基线hCG水平(P=0.63)和孕周(<49d与49~63d比较，第3天和第5天hCG水平下降比例均P>0.05)无关。

2015年回顾性研究(n=301,妊娠天数<49d) ${}^{[35]}$ 中,药物流产后第2周超声评估显示,236例结果阴性,65例超声提示妊娠物残留;第4~10周,每2周对可能存在妊娠物残留的女性进行超声检查,结果显示,药物流产后第2周超声检查妊娠物残留的发现率最高，随超声评估间隔时间的延长，发现率下降;第8周和第10周超声检查的差异无统计学意义。18例行宫腔镜或刮宫术的女性中,15例(83.3%)组织病理学显示存在残留物。研究提示，在药物流产后2周行超声检查发现可能存在妊娠物残留,并不表明药物流产不全。建议在诊断不全流产前,于药物流产后第6~8周对可能存在妊娠物残留的女性重复进行超声评估。

【推荐说明】

约有5%的孕妇应用米非司酮联合不同前列腺素类药物进行物流产后存在不全流产或流产失败的情况,用药后的随访至关重要。动态监测hCG水平下降情况可帮助判断残留滋养细胞的活性,而经阴道超声也可辅助判断残留的大小。此外，阴道持续流血也是观察的重要内容，无活跃出血的不全流产者可以随诊观察，有活跃出血的不全流产者应考虑积极清宫。而药物流产失败者应积极行清宫手术。

临床问题2:米非司酮终止中期妊娠应如何用药?推荐意见2.1]

推荐米非司酮配伍前列腺素用于终止>12周、≤16周的中期妊娠(1,B)，也可用于终止>16周、<28周胎膜早破的中期妊娠(2,B);<18岁人群应有父母或监护人在场并同意用药(GPS)。

[证据概述]

2020年系统评价(43项RCT,n=8284)^{[36]}中,米非司酮联合米索前列醇适用于孕周12~28周的中期妊娠人群。2023年系统评价(7项RCT,n=923;15项观察性研究,n=6195)^{[37]}中,米非司酮联合米索前列醇适用于孕周14~28周有或无剖宫产史的中期妊娠人群;其中1项奥地利回顾性研究(n=913)^{[38]}中,接受米非司酮终止妊娠的女性中位孕周为18.9周,年龄为(32.1±6.2)岁(年龄范围为13~49岁),提示米非司酮在终止中期妊娠的应用中没有绝对的年龄限制,各年龄段均有效。

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【推荐说明】

中华医学会计划生育学分会及美国计划生育学会(Society of Family Planning, SFP)均建议米非司酮联合米索前列醇用药作为中期妊娠引产的标准方案之一。其中，2015年中华医学会计划生育学分会发布的《米非司酮配伍米索前列醇终止8~16周妊娠的应用指南》(39)推荐该方案应用于终止8~16周妊娠，其安全性及有效性得到国内临床多中心研究数据的支持。根据《临床诊疗指南与技术操作规范:计划生育分册(2017修订版)》(40),我国临床实践中对于终止16~28周的中期妊娠多采用依沙吖啶羊膜腔内注射。米非司酮配伍米索前列醇可作为终止16~28周胎膜早破的宫内中期妊娠的方案。国内外临床药物应用存在差别，在国外米非司酮配伍前列腺素方案也应用于16周以上的无胎膜早破的中期妊娠，并且国外的系统评价证明米非司酮对孕周12~28周的中期妊娠人群均有效36米非司酮在终止中期妊娠的应用中没有绝对的年龄限制，但对于年龄<18岁的未成年人群应有父母或监护人在场并签署知情同意书。

推荐意见2.2

推荐米非司酮口服，总剂量200mg，可顿服或分次服用，50mg，2次/d，连续服用2d，服药期间需住院。(1,B)

[证据概述]

2020年系统评价(43项RCT，n=8284，孕周12~28周) ${}^{[36]}$ 中，米非司酮推荐用药方式为顿服200 mg,其他方式包括顿服100或600 mg。2023年系统评价(7项RCT，n=923;15项观察性研究，n=6195) ${}^{[37]}$ 中，中期妊娠人群(14~28周，有或无剖宫产史)的米非司酮用药方式为顿服200、600 mg,或每天200 mg连续给药2d。

【推荐说明】

米非司酮在100~200mg剂量范围内的药物代谢动力学呈线性关系，超过该范围则呈非线性关系。分次服用米非司酮，药效启动稍慢，但药物在体内的作用时间更长，同时可以减少药物在体内的峰浓度，从而降低不良反应的强度和频率 ${}^{[41-42]}$ 。2022年WHO《流产护理指南》 ${}^{[16]}$ 及2023年SFP临床建议 ${}^{[43]}$ 推荐米非司酮200mg顿服。2015年中华医学会计划生育学分会发布的《米非司酮配伍米索前列醇终止8~16周妊娠的应用指南》 ${}^{[39]}$ 指出,米非司酮可采取顿服200mg或者分次服用:100mg每

天1次，连续给药2d，总剂量200mg。并且建议收入院后行药物流产，还要求应在具备住院及抢救条件，如:急诊刮宫、给氧、输液、输血的医疗单位进行。

【推荐意见2.3】

2.3.1米非司酮与米索前列醇配伍方案:米非司酮200mg顿服或分次服用后，第3天清晨阴道使用米索前列醇600~800μg;根据宫缩情况，每间隔3h可重复阴道给药200~400μg，若400μg/次，最多4次，日总剂量不超过2400μg;如果有阴道流血，可口腔颊黏膜或口服给药;如果宫缩强烈和(或)过于频繁(>3次/10min)，可推迟给予后续剂量。(1,B)

2.3.2米非司酮与卡前列甲酯配伍方案:米非司酮200mg顿服或分次服用后，第3天清晨阴道后穹隆放置卡前列甲酯1mg;根据宫缩情况，每3~6小时可重复给药，最大剂量不超过4mg。(2,D)

【证据概述】

2020年系统评价(43项RCT,n=8284,孕周12~28周) ${}^{[36]}$ 中的7项研究(n=1026)结果显示，与单用米索前列醇相比，米非司酮联合米索前列醇的24h(RR=0.12,95%CI为0.04~0.35)和48h(RR=0.22,95%CI为0.08~0.60;证据确定性低)持续妊娠率更低;平均妊娠物排出时间更短(缩短5.87h,缩短时间范围为3.96~7.78h);5项研究(n=1062)结果显示，米索前列醇口服用药的24h持续妊娠率高于阴道用药(RR=1.64,95%CI为1.04~2.59)。2019年系统评价(43项RCT,n=4966,孕周<24周) ${}^{[41]}$ 中的3项RCT显示，与单用米索前列醇相比，米非司酮联合米索前列醇在完全流产率方面并无额外获益(RR=1.18,95%CI为0.95~1.47;n=447;证据等级中等，2项研究未设盲);但2项RCT显示，米非司酮联合米索前列醇的满意度更高(RR=1.36,95%CI为1.06~1.75;n=135)。2018年荟萃分析(18项RCT,n=3216,孕周12~27周) ${}^{[45]}$ 显示，与依沙吖啶羊膜腔内注射相比，米非司酮联合米索前列醇可提高引产成功率(Z=1.87,P=0.06,95%CI为0.98~2.03)和完全流产率(Z=10.25,P<0.00001,95%CI为3.15~5.43),降低不全流产率(Z=4.21,P<0.000 01,95%CI为0.42~0.73),缩短宫缩发动时间(P<0.000 01,WMD=-0.65,95%CI为-0.76~-0.54)、总产程(P<0.000 01,WMD=-0.77,95%CI为-0.86~-0.68)和胎儿排出时间(P<0.000 01,WMD=0.63,

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95%CI为0.48~0.73)。

2017年RCT(n=90,孕周14~24周瘢痕子宫人群) ${}^{[46]}$ 评估了米非司酮配伍卡前列甲酯、依沙吖啶和水囊在瘢痕子宫中期妊娠引产中的可行性，米非司酮配伍卡前列甲酯的用药方案为:米非司酮晨起空腹口服75mg,12h后再次口服75mg,连服2d,第 3天晨阴道放置卡前列甲酯 0.5 mg,若无宫缩或宫缩不规律，则每1小时重复阴道放置和舌下含服交替使用卡前列甲酯0.5mg,合计不超过8次;结果显示，3组的引产成功率无明显差异。

推荐说明

米非司酮联合米索前列醇用药是目前中期妊娠引产的标准方案。与单用米索前列醇相比,联合用药终止妊娠成功率高。如果按照方案完成前列腺素类药物用药剂量后未排出胎儿、胎盘，若出血不多，可继续观察;如果在用药后24~48h仍未排出胎儿和胎盘，可重复给予相应的前列腺素治疗方案。必要时重复超声检查，明确有无胎盘植入等问题。关于同时联合其他子宫收缩剂(如:其他前列腺素类药物、缩宫素等)安全性和有效性的数据不足，应采取预防措施避免子宫过度刺激。

【推荐意见2.4】

米非司酮配伍前列腺素同样适用于终止瘢痕子宫中期妊娠，尚无证据支持改变目前的方案(2，B)。总体子宫破裂风险低，但瘢痕子宫人群子宫破裂风险高于非瘢痕子宫人群，用药时应密切监测，关注子宫破裂风险;引产期间应有风险预测和临床应急方案(GPS)。

[证据概述]

2023年系统评价(7项RCT,n=923;15项观察性研究,n=6195;孕周14~28周)[37]中,874例有剖宫产史个体中发生10例子宫破裂，子宫破裂风险为1.1%(10/874;95%CI为0.6%~2.1%),2例进行了子宫切除术，未发生与子宫破裂相关的产孕产妇死亡事件。相比之下，总体中期妊娠人群的子宫破裂风险为0.17%(12/7118),无剖宫产史的子宫破裂风险为0.03%(2/6244;95%CI为0~0.12%),有无剖宫产史个体的子宫破裂风险差异为1.23%(95%CI为0.46%~2.00%;F=0%)。2020年系统评价(43项RCT,n=8284,孕周12~28周)[36]中,172例有剖宫产史,其中1例发生子宫破裂,子宫破裂率为0.58%(1/172)。2016年系统评价(17项描述性研究,21项比较研究;孕周<28周)47显示,与无剖宫产史

的中期妊娠人群(0.08%)相比，仅有1次剖宫产史的人群(0.47%)使用前列腺素不增加子宫破裂风险(RR=2.36,95%CI为0.39~14.32),但有≥2次剖宫产史的人群(2.5%)使用前列腺素后子宫破裂风险升高(RR=17.55,95%CI为3.0~102.8)。虽然上述研究中未评价子宫破裂相关的死亡情况，但存在个案报道。因此，术前评估、预测和安全应对此类事件对使用者的安全至关重要 ${}^{[37]}$ 。

【推荐说明】

瘢痕子宫中期妊娠药物引产是临床常见问题，中期妊娠引产时使用米非司酮和米索前列醇导致子宫破裂的情况很少见 ${}^{[16]}$ 。虽然并无证据支持需要改变药物方案，但临床医师应意识到瘢痕子宫人群的子宫破裂风险高于普通人群，相应的监测和应对措施才是保证疗效和安全的重中之重。

[推荐意见2.5]

建议米非司酮终止早中期妊娠后3~6个月可再次妊娠。(GPS)

证据概述

2017年芬兰登记研究(n=19894,终止妊娠后成功分娩单胎的女性) ${}^{[48]}$ 显示，不同妊娠间隔时间(interpregnancy interval, IPI)<6、6~<12、12~<18、18~24和≥24个月药物流产的比例分别为59.3%、53.5%、51.2%、50.1%和40.2%。在校正混杂因素后亚组分析中，IPI<6个月的早产率最高(5.6%),IPI<6个月与早产风险增加相关(OR=1.37,95%CI为1.03~1.83)。2013年中国观察性队列研究(n=4 682,接受米非司酮终止妊娠的初产妇) ${}^{[49]}$ 显示，从米非司酮用药至最后1次月经开始的IPI<6、6~12、12~18、18~24和≥24个月的比例分别为21.51%(n=1007)、25.50%(n=1194)、17.66%(n=827)、13.14%(n=615)和22.19%(n=1039)。小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)和低出生体重(low birth weight,LBW)与IPI呈U形分布。与IPI为18~24个月相比，IPI<6个月的新生儿为SGA的风险增加(OR=2.01,95%CI为1.04~3.88);LBW与IPI的相关性类似，但无统计学意义。IPI<6个月的新生儿平均出生体重最低，为(3341.03±446.72)g,但与其他组差异无统计学意义。

也有研究认为IPI<6个月更优。2016年美国多年出生队列研究(n=138405,终止妊娠后再次妊娠的女性) ${}^{[50]}$ 显示,IPI<6、6~11、12~17、18~23和≥24个月的比例分别为40.5%(n=56062)、22.9%(n=

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31666)、11.2%(n=15478)、6.5%(n=9040)和18.9%(n=26 159)。与IPI为18~23个月相比,IPI<6个月与早产(<37周)风险降低相关(aOR=0.87,95%CI为0.81~0.94)。

【推荐说明】

米非司酮本身与再次妊娠时间间隔无相关性。米非司酮配伍前列腺素的药物流产可能也不增加后续妊娠的不良结局风险。终止妊娠后的IPI对后续妊娠的影响尚未确定，研究结果并不统一。2005年WHO指南 ${}^{[51]}$ 推荐，流产后与下一次妊娠之间的最小间隔应为6个月。流产后的生育间隔一般建议避孕至少3~6个月，是根据子宫内膜及内分泌恢复的角度来考量的。

临床问题3:米非司酮软化子宫颈应如何用药?

【推荐意见3】

建议米非司酮用于中晚期妊娠引产的子宫颈软化，提高引产成功率，降低剖宫产率，推荐剂量200 mg。(2,B)

证据概述

2009 Cochrane系统评价(7项RCT,n=594,晚期妊娠) ${}^{[52]}$ 显示，与安慰剂相比，米非司酮(200mg)用药后48h(RR=0.36,95%CI为0.2~0.63)和96h(RR=0.39,95%CI为0.23~0.66)子宫颈不成熟的可能性更小;与安慰剂或未治疗相比,米非司酮用药后48h(RR=2.82,95%CI为1.82~4.36)和96h(RR=3.40,95%CI为1.96~5.92)的分娩率更高;米非司酮可降低剖宫产率(RR=0.71,95%CI为0.53~0.95)。表明米非司酮在促进子宫颈成熟和引产方面有效。2017年RCT(n=149,孕周≥404周，Bishop评分<8分) ${}^{[53]}$ 显示,与不使用药物相比,米非司酮(200mg,n=74)用药后24h(RR=15.20,95%CI为2.06~112.18)、48h(RR=6.08,95%CI为2.73~13.57)和72h(RR=2.14,95%CI为1.04~4.42)的分娩率更高(P均<0.05),引产时间更短[分别为(5900.49±2707.46)、(2838.00±134.94)min;P<0.001]。表明米非司酮对足月妊娠的促进子宫颈成熟和分娩有效。2013年随机病例-对照研究(n=100,孕周≥37周) ${}^{[54]}$ 显示,米非司酮(200mg)治疗组引产或阴道分娩的成功率高于安慰剂组(分别为76%、36%;P<0.0001)。2024年无对照、非随机干预性研究(n=100,足月妊娠,改良Bishop评分<6分) ${}^{[55]}$ 显示,米非司酮(200mg)治疗后48h的平均

<EndOfPara>改良Bishop评分较基线(0h)升高(分别为6.92、1.87分;P<0.005)。2015年单盲RCT(n=100，Bishop评分<6分) ${}^{[56]}$ 显示,米非司酮(200mg)治疗可减少米索前列醇平均剂量[分别为(40.0±27.2)、(52.0±19.5)μg;P<0.01]。1998年RCT(n=80,孕周37~414周，改良Bishop评分≤4分) ${}^{[57]}$ 显示，米非司酮200mg、50mg和安慰剂促进子宫颈成熟的成功率分别为64%、48%和30%，其中仅200mg与安慰剂差异有统计学意义(P=0.01;OR=4.15,95%CI为1.34~12.84)。

【推荐说明】

引产前通常需要子宫颈准备或子宫颈成熟,很多研究将 Bishop评分>8分或改良 Bishop评分≥5分视为子宫颈成熟 ${}^{[58-59]}$ 。米非司酮可提高子宫颈成熟度，提高引产成功率，降低剖宫产率。但目前关于单独使用米非司酮用于中晚期妊娠软化子宫颈的文献多来自国外，国内的经验较少。

临床问题4:米非司酮治疗宫内妊娠物残留应如何用药?

推荐意见4

4.1推荐米非司酮用于宫内妊娠物残留的治疗，适用于宫腔残留物≤2cm的患者，用药方式为口服25~75mg,2次/d,疗程3~14d,超声随诊,必要时可行清宫手术。(1,C)

4.2米非司酮(术前3d口服25mg/d)联合清宫手术可提高宫内妊娠物残留治疗的有效率和安全性，减少并发症。(2,D)

[证据概述]

2023年RCT(n=92,药物流产不全患者) ${}^{[60]}$ 显示，与清宫手术(n=46)相比，米非司酮(n=46;50 mg,2次/d,3 d)治疗的有效率更高(分别为82.61%,95.65%;P<0.05),并发症发生率更低(分别为13.04%、2.17%;P<0.05),月经复潮时间更短[分别为(33.21±8.96)、(24.21±10.63) d;P<0.05]。2019年RCT(n=120,宫内残留物≤2.0cmx2.0cm的不全流产患者) ${}^{[61]}$ 显示，清宫手术组的阴道流血时间[n=40;(7.53±1.88)d]显著长于米非司酮组[n=40;25mg,2次/d,7d;(5.54±1.65)d;t=3.842,P<0.05],并且清宫手术组的并发症发生率显著高于米非司酮组(分别为20%、5%;x=8.374,P<0.05);尽管在血hCG水平降至正常的时间和临床效果方面差异无统计学意义(P均>0.05),但药物治疗更为安全，适合宫内残留物较小的患者，能有效减少清

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宫手术的需求。2019年RCT( n=90,人工流产手术术后宫腔残留患者) ${}^{[62]}$ 显示,米非司酮(n=45;75mg,2次/d,14d)治疗的总有效率与清宫手术组(n=45)相似(分别为95.56%、97.78%;P>0.05),但并发症发生率更低(分别为2.22%、17.78%;P<0.05),表明米非司酮能有效减少并发症，减少再次清宫的需求。

2021年RCT(n=80,人工流产手术后内残留患者) ${}^{[63]}$ 中,研究组(n=40)接受米非司酮(25mg/d,术前3d)联合宫腔镜下残留组织清除术,对照组(n=40)行清宫手术,结果显示,研究组的一次治愈率高于对照组(分别为100%、75%;P<0.05),手术时间[分别为(28.69±5.12)、(36.25±5.96)min;P<0.001]和月经恢复时间[分别为(27.96±3.02)、(34.25±3.68)d;P<0.001]更短,术中出血量更少[分别为(16.25±3.05)、(76.54±7.94)ml;P<0.001],且宫腔粘连程度更低(Z=4.804,P<0.05)。

【推荐说明】

宫内妊娠物残留是妊娠结束后部分胎盘、胚胎组织或其他妊娠相关组织未完全排出体外，滞留在子宫腔内;可发生在自然流产、药物流产、手术流产(如刮宫术或吸宫术)及分娩后。米非司酮为抗孕激素，与PR亲和力强，可与PR竞争性拮抗并阻断孕激素的作用，促使残留蜕膜组织变性和坏死;同时还可刺激内源性前列腺素合成释放$^{[64]}$，提高子宫对前列腺素的敏感性，加强子宫的收缩能力及子宫颈成熟;此外，还可抑制绒毛细胞增殖，加快绒毛细胞凋亡，提高绒毛与蜕膜的纤溶活性，促进细胞外基质水解，以便于绒毛剥脱，植入的胎盘组织坏死、吸收或脱落，继而达到治疗胎盘植入及粘连的目的$^{[65]}$。尽管从机制上支持单用米非司酮治疗宫内妊娠物残留的有效性，但目前临床应用证据有限，同时部分研究存在设计缺陷、质量不高且纳入人群的宫内残留物通常较小，未来需要更多的临床研究进一步验证。

2023年国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO) ${}^{[66]}$ 推荐不全流产人群单用米索前列醇。2019年《不全流产保守治疗专家共识》 ${}^{[67]}$ 指出,对于满足药物保守治疗指征的患者，米非司酮联合米索前列醇，推荐方案为小剂量米非司酮25~30mg,1次/d或2次/d,2~3d,总剂量不超过200mg,联合米索前列醇醇600~800μg口服。米非司酮联合米索前列醇的使用在国际上得到广泛的认可，作用机制同药物流产，但仍需高质量的临床研究支持。

临床问题5:米非司酮应如何用于紧急避孕?

推荐意见5

推荐无保护性行为后72h内口服米非司酮25~50mg用于紧急避孕，且用药时间越早，避孕效果越佳。(1,C)

【证据概述】

2018年荟萃分析(115项RCT,n=60479,92项研究在中国进行) ${}^{[68]}$ 中,27项研究(n=6052)表明高剂量米非司酮(25~50mg)紧急避孕效果优于左炔诺孕酮(RR=0.61;95%CI为0.45~0.83;证据质量中等);14项研究(n=8752)表明低剂量米非司酮(<25mg)优于左炔诺孕酮(RR=0.72,95%CI为0.52~0.99;证据质量高);25项研究(n=11914)表明高剂量米非司酮优于低剂量米非司酮(RR=0.73,95%CI为0.55~0.97;证据质量高)。2003年荟萃分析(12项RCT,n=6083) ${}^{[69]}$ 汇总分析了性行为后120h内使用米非司酮10mg紧急避孕的疗效和不良反应,其中2项研究是WHO多国试验 ${}^{[70-71]}$ ,10项已在中国进行 ${}^{[72]}$ ;所有12项研究的总体妊娠率为1.7%(101/6083;95%CI为1.3%~2.2%);3项研究的总体妊娠率为1.3%(45/3 440;95%CI为0.9%~1.7%),估计的避孕率为83.4%(95%CI为77.4%~87.8%);与无保护性行为后第1天给药相比,第5天给药的妊娠率急剧增加(OR=5.3,95%CI为1.9~14.9)。

【推荐说明】

米非司酮作为孕激素拮抗剂，可干扰胚胎的着床，在排卵前用药会破坏卵泡成熟的正常过程，从而起到紧急避孕的作用 ${}^{[73]}$ 。米非司酮目前已在多个国家获得批准作为紧急避孕药，用于无保护性行为后长达120h内的紧急避孕，使用剂量为10~25 mg[74]。

二、妇科领域

临床问题6:米非司酮治疗子宫肌瘤应如何用药?

推荐意见6]

6.1推荐米非司酮适用于以下情况的子宫肌瘤患者:育龄期患者，伴或不伴临床症状且无恶变倾向;无心脑血管疾病、肝肾功能障碍及凝血功能异常等禁忌证;未合并子宫内膜病变。(GPS)

6.2 推荐使用米非司酮(10~12.5mg/d,疗程3~6个月)治疗子宫肌瘤以及手术前预处理纠正贫血,可显著缩小子宫肌瘤体积及子宫体积,有效减少出血量,改善贫血状态;推荐使用米非司酮(10~

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25 mg/d,疗程3~6个月)预防多发性子宫肌瘤剔除术后复发。(1,C)

6.3米非司酮治疗后导致的子宫内膜增厚本质上并非子宫内膜增生，而是“孕激素受体调节剂相关子宫内膜改变(PAEC)”现象，停药后可恢复，具有较好的安全性。(GPS)

[证据概述]

米非司酮适用人群及肌瘤特征:2019年一项研究(328篇文献) ${}^{[75]}$ 汇总分析了子宫肌瘤的药物治疗适应证:经妇科检查和B超检查证实无临床症状的子宫肌瘤患者，年龄25~49岁，月经周期正常(22~34d),子宫体积小于妊娠10周、肌瘤直径2~5cm且未绝经，无严重合并症及恶性病变者。2021年RCT(n=132) ${}^{[76]}$ 显示，米非司酮(10mg/d，3个月)可用于子宫肌瘤患者子宫切除术或子宫肌瘤剔除术前药物治疗，适应证为肌瘤直径3~7cm或体积14~180cm3的绝经前患者，排除恶性病变及严重贫血(Hb<60g/L)等。

药物剂量:7项RCT(样本量为76~120例,子宫肌瘤患者) ${}^{[77-83]}$ 显示低剂量米非司酮(10~12.5mg/d,2~6个月)治疗子宫肌瘤的疗效优于高剂量(24~25 mg/d,2~6个月),7项RCT(样本量为80~140例,子宫肌瘤患者) ${}^{[84-90]}$ 显示低剂量米非司酮的疗效与高剂量相当，14项RCT(样本量为76~174例，子宫肌瘤患者) ${}^{[77-84,86-91]}$ 显示低剂量米非司酮的不良反应发生率低于高剂量。2项针对围绝经期子宫肌瘤患者的RCT(n=76和n=90) ${}^{[79,86]}$ 表明，米非司酮12.5mg/d诱导绝经的成功率高于25mg/d(分别为94.74%、78.95%;x=4.146,P=0.042;n=76),不良反应发生率更低(分别为6.67%、22.22%; $\chi^{2}$ =4.406,P<0.05;n=90)。

对肌瘤体积的影响:2013年荟萃分析(11项RCT,n=780,绝经前子宫肌瘤患者) ${}^{[92]}$ 显示,米非司酮(2.5~25 mg/d,3~6个月)较安慰剂能显著缩小子宫体积(平均差异-225.44%为302.13~-148.74)和肌瘤体积(平均差异-60.38,95%CI为-76.96~-43.80),未增加子宫内膜不典型增生风险。2021年RCT(n=132,有症状的绝经前子宫肌瘤患者) ${}^{[76]}$ 显示,米非司酮(10 mg/d,3个月)治疗后肌瘤体积减少25.97%(95%CI为-34.79%~-15.95%)。2012年RCT(n=176,有症状的育龄期子宫肌瘤患者) ${}^{[93]}$ 显示,米非司酮(10 mg/d,6个月)治疗后肌瘤体积减少48.1%,停药12个月后恢复至基线水平。2022年网状荟萃分析(43项RCT,n=

4 354,子宫肌瘤患者) ${}^{[94]}$ 表明,中成药[血府逐瘀胶囊(口服液)、宫瘤宁(宫瘤消、宫瘤清胶囊)、丹鳖胶囊、小金丸(胶囊)、桂枝茯苓丸(胶囊)]联合米非司酮治疗子宫肌瘤效果更优，且不良反应更少。

改善贫血效果:2012年荟萃分析(3项RCT,n=112,绝经前子宫肌瘤患者) ${}^{[95]}$ 显示,米非司酮(5~50 mg/d,3~6个月)显著改善子宫肌瘤相关出血(OR=17.84,95%CI为6.72~47.38;2项RCT,n=77;f=0%)。2021年RCT研究(n=132,有症状的绝经前子宫肌瘤患者) ${}^{[76]}$ 表明,米非司酮(10 mg/d,3个月)治疗后血红蛋白[(131±13) g/L]、红细胞计数[(4.5±0.4)1012/L]及血细胞比容(0.39±0.03)均较治疗前显著升高(P均<0.05)。2017年系统评价(38项RCT,n=3623,计划进行手术的子宫肌瘤患者) ${}^{[96]}$ 显示,SPRM(共6种,含米非司酮)预处理较安慰剂平均增加血红蛋白9.3g/L(95%CI为5~14 g/L;2项RCT,n=173;I=0%;证据质量高)。

对子宫内膜的影响:2017年荟萃分析(14项RCT,n=1215,绝经前子宫肌瘤患者) ${}^{[97]}$ 显示，SPRM(共3种，含米非司酮)治疗≥3个月后孕激素受体调节剂相关子宫内膜改变(progesterone receptor modulator-associated endometrial change,PAEC)较安慰剂更常见(OR=15.12,95%CI为6.45~35.47;5项RCT,n=405;f=0%;证据质量低;其中2项RCT使用米非司酮5和50mg/d,n=110),但未发现癌前病变。2021年RCT(n=92,≥3cm的症状性子宫肌瘤患者) ${}^{[98]}$ 显示，米非司酮(25 mg/d,或50 mg/次、每周2次;疗程3个月)治疗后，子宫内膜活检未见复杂增生或异型增生。2013年RCT(n=70,有症状的育龄期子宫肌瘤患者) ${}^{[99]}$ 显示，米非司酮(10mg/d,9个月)治疗后活检诊断的PAEC发生率与5mg/d组相当(分别为61.2%、54.2%;P=0.282),无单纯性增生发生。

术后复发预防:2015年RCT(n=86,子宫肌瘤切除术患者) ${}^{[100]}$ 显示,术后使用米非司酮(25 mg/d,3个月)治疗可降低术后2年复发率(P<0.01),将复发时间从(6.14±4.15)个月延长至(15.23±5.64)个月(P<0.05)。另一项2015年RCT(n=114,子宫肌瘤剔除术患者) ${}^{[101]}$ 表明,术后使用米非司酮(12.5 mg/d,3个月)可将术后1年复发率从17.54%降至3.51%(P<0.05)。

【推荐说明】

孕激素在子宫肌瘤的发病中起关键作用。组织学上,相比于邻近的正常肌层,子宫肌瘤组织中

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PR表达明显上调 ${}^{[102]}$ 。研究显示，PR与平滑肌瘤细胞中DNA位点结合，调控多个基因，可能通过诱导丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,即AKT)、丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase,MEK)1/2、Rho/Rock等通路，诱导增殖基因如B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,BCL-2)家族的表达等多种途径促进细胞增殖 ${}^{[103]}$ 。因此，PR是子宫肌瘤治疗中常见的治疗靶点。米非司酮是SPRM家族的代表性药物，对孕激素靶点具有激动、拮抗或混合作用。目前的理论认为，SPRM可诱导肌瘤细胞凋亡，下调参与胶原合成的细胞增殖，导致细胞外基质减少和肌瘤收缩 ${}^{[104]}$ 。国家药品监督管理局2014年批准米非司酮10mg用于治疗子宫肌瘤，2017年《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》 ${}^{[105]}$ 将其列为推荐药物。米非司酮的疗效获大量证据支持，可缓解症状、缩小肌瘤体积、预防术后复发，用于术前预处理改善贫血、降低手术难度或围绝经期不愿意手术的患者间断治疗直至闭经。既往认为，米非司酮通过拮抗孕激素，致使雌激素对子宫内膜的作用增强，理论上具有导致子宫内膜增生或癌变的潜在风险。2006年，病理学家通过观察SPRM治疗后子宫内膜的组织学改变，提出“孕激素受体调节剂相关子宫内膜改变(PAEC)”一词，包括子宫内膜轻度增厚和结构改变，如:囊肿形成、腺体细胞改变和血管改变，认为以上变化本质上并非子宫内膜增生，并不会对患者构成安全问题，任何SPRM类药物治疗持续3个月左右，均可能会发生PAEC现象，但停药后可恢复正常 ${}^{[106-107]}$ 。用药剂量方面，10mg/d疗程3个月为获批方案，10~25mg/d治疗3~6个月的疗效和安全性已获大量临床证据支持，具有廉价、优效且不良反应少等优点。

临床问题7:米非司酮治疗子宫内膜异位症(含子宫腺肌病)应如何用药?

推荐意见7

7.1推荐使用米非司酮(5~12.5 mg/d,推荐10 mg/d;疗程3~6个月)治疗子宫内膜异位症，可减轻痛经症状，缩小异位病灶，降低术后复发率。(1，B)

7.2推荐使用米非司酮(10mg/d,疗程3~6个月)治疗子宫腺肌病，可减轻痛经症状，改善贫血，缩小子宫体积。(1,C)

[证据概述]

治疗子宫内膜异位症:2023年系统评价(44项

RCT,n=4576,接受保留生育功能手术的子宫内膜异位症患者) ${}^{[108]}$ 显示,米非司酮(10~25 mg/d,3~6个月)较安慰剂显著降低术后复发率(OR=0.45,95%CI为0.24~0.86)。2016年RCT(n=92,子宫内膜异位症患者) ${}^{[109]}$ 表明,术后口服米非司酮(12.5 mg/d,6个月)与孕三烯酮(2.5 mg/次,每周2次)的有效率无差异(P>0.05),且能改善盆腔症状(痛经、性交困难和盆腔疼痛)和体征(盆腔压痛和硬结)评分(较治疗前均P<0.01)。2017年系统评价(10项RCT,n=960,症状性子宫内膜异位症患者) ${}^{[110]}$ 显示,米非司酮(2.5~10 mg/d,3个月)显著降低痛经发生率(OR=0.08,95%CI为0.04~0.17;1项RCT,n=352),其中5mg和10mg剂量效果更优(OR=0.02,95%CI为0.00~0.09),但这两个剂量间无显著差异(P=0.96)。2016年荟萃分析(11项RCT,n=971,子宫内膜异位症患者) ${}^{[111]}$ 表明,米非司酮联合桂枝茯苓胶囊较单用米非司酮的总有效率更高(OR=3.80,95%CI为2.57~5.62;P<0.00001),复发率更低(OR=0.29,95%CI为0.17~0.49;P<0.00001)。2016年RCT(n=150,子宫内膜异位症患者) ${}^{[112]}$ 显示,米非司酮(12.5 mg/d)联合孕三烯酮(2.5 mg/次,每周2次)治疗24周后,盆腔症状(痛经、性交困难和盆腔疼痛)和临床体征(盆腔压痛和硬结)评分显著低于单用孕三烯酮(P均<0.05)。

治疗子宫腺肌病:2023年RCT(n=134,子宫腺肌病伴痛经患者，中国10家医院) ${}^{[113]}$ 表明，米非司酮(10mg/d,12周)较安慰剂显著降低痛经视觉模拟评分法(visual analog scale,VAS)评分(组间差异-5.68,95%CI为-6.37~-4.99;P<0.001),提高痛经完全缓解率(分别为88.5%、6.2%;P<0.001),缩小子宫体积(组间差异-47.71 cm³,95%CI为-69.18~26.25 cm³;P<0.001),并改善重度月经失血(完全缓解率分别为90.00%、5.41%;P<0.001)和血红蛋白含量(组间差异16.4g/L,95%CI为10.5~22.4g/L;P<0.001)。2023年回顾性研究(n=123,症状性子宫腺肌病患者) ${}^{[114]}$ 显示，高强度聚焦超声消融后口服米非司酮(10mg/d,3个月)序贯左炔诺孕酮宫内释放系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)治疗后，第3~24个月期间子宫体积持续缩小(P均<0.05),痛经症状改善,VAS评分在治疗后3个月达最低(P<0.05)。

【推荐说明】

子宫内膜异位症(含子宫腺肌病)是雌激素依赖性疾病，其发病可能与孕激素抵抗有关 ${}^{[115]}$ ,米非

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司酮作为SPRM,通过PR产生抗孕激素作用,同时能够选择性抑制子宫内膜增生，降低子宫内膜环氧合合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)表达,促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)表达，诱导异位内膜细胞凋亡，促进异位子宫内膜萎缩，从而缓解子宫内膜异位症临床症状[115-118]。此外，米非司酮可通过调节局部炎症因子，如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),减轻疼痛相关神经敏化[119]。《中成药治疗痛经临床应用指南(2021年)》[120]推荐米非司酮联合中成药(丹莪妇康煎膏、散结镇痛胶囊、桂枝茯苓胶囊、止痛化瘤胶囊和定坤丹)治疗子宫内膜异位症(含子宫腺肌病)引起的继发性痛经，可以降低VAS评分，缩小异位病灶。此外，米非司酮的抗糖皮质激素活性可能间接抑制异位病灶的血管生成。米非司酮(5-12.5mg/d)可作为子宫内膜异位症(含子宫腺肌病)的药物治疗选择，其疗效与安全性在短期应用中已获证据支持，成本较低，药物可及性好，但长期使用需谨慎监测不良反应;未来仍需开展更多高质量临床试验以明确最佳剂量、疗程、联合治疗策略和安全性等。

三、妇科内分泌领域

临床问题8:米非司酮治疗异常子宫出血(AUB)应如何用药?

推荐意见8]

可使用米非司酮(10~12.5mg/d,疗程3个月)治疗无子宫内膜病变的围绝经期异常子宫出血(AUB)，可改善出血症状、减少AUB复发，无明显不良反应。(2,B)

[证据概述]

2017年系统评价(49项RCT,n=5082,围绝经期AUB患者) ${}^{[121]}$ 中,14项RCT显示高剂量米非司酮(12.5mg/d,疗程1~6个月;n=629)治疗AUB的有效率显著高于(OR=2.13,95%CI为1.53~2.97;P<0.001)低剂量(≤6.5mg/d,疗程1~6个月;n=632);35项RCT比较了米非司酮(n=1927)与其他药物(n=1894)的疗效，其中23项RCT显示米非司酮有效率显著高于孕激素类药物(OR=6.05,95%CI为3.92~9.34;P<0.001),12项RCT显示米非司酮有效率与雌激素类药物差异无统计学意义(OR=1.52,95%CI为0.45~5.16;P=0.499)。

2023年“米非司酮超药品说明书用药循证评价”[122]对7项系统评价或荟萃分析进行了质量评

价，结果显示，高剂量米非司酮(12.5mg/d)治疗围绝经期AUB的有效率显著高于低剂量(≤6.5mg/d)，证据质量中等，弱推荐。2012年系统评价(40项RCT,n=3850,围绝经期AUB患者) ${}^{[123]}$ 中,35项RCT，诊断性刮宫术后使用米非司酮改善症状和体征的总有效率优于术后使用雌、孕激素(RR=1.11,95%CI为1.06~1.16;P<0.00001);分别有30项和3项RCT显示，诊断性刮宫术后使用米非司酮的复发率低于术后使用雌、孕激素(RR=0.44，95%CI为0.36~0.52;P<0.00001)及术后使用丙酸睾酮和甲睾酮(RR=0.09,95%CI为0.03~0.33;P=0.0002)；但在调节生殖激素[卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol，E2)和孕酮(progesterone)水平、抑制子宫内膜增殖和改善贫血方面与术后使用雌、孕激素无差异;米非司酮组和其他性激素组均出现轻度不良反应，如:皮疹、潮热、恶心、厌食、呕吐、乳胀等，未见肝肾损害。

2015至2018年3项RCT(样本量为40~110例，围绝经期AUB患者) ${}^{[124-126]}$ 结果显示，诊断性刮宫术后应用高剂量米非司酮(12.5mg/d;2项RCT疗程为3个月，1项RCT未说明)的疗效显著优于低剂量(6.25~6.5 mg/d,疗程同高剂量组),有效率高且复发率低(P均<0.05)，两组不良反应发生率无显著差异(P>0.05)。而2019年RCT(n=82,绝经过渡期AUB患者) ${}^{[127]}$ 与上述结果不一致，显示低剂量米非司酮(6.25mg/d,3个月;n=41)的有效性高于高剂量(12.5mg/d,3个月;n=41)米非司酮(P<0.05)。此外，2016年RCT(n=100,围绝经期AUB患者) ${}^{[128]}$ 探讨了米非司酮(12.5mg/d)周期疗法的有效性，实验组(n=50)诊断性刮宫术后第1天开始服用米非司酮，连用5d后停药，至月经第1天起再连续用药5d后停药，共治疗3个月经周期;对照组(n=50)诊断性刮宫术后第1天开始服用米非司酮，连用3个月;结果显示实验组的临床疗效明显高于对照组(总有效率分别为98.0%、86.0%;P=0.032)，而两组患者不良反应及复发率差异均无统计学意义(P均>0.05)。

[推荐说明]

围绝经期AUB主要是由于卵巢功能衰退导致的子宫出血,主要表现为月经量增多、经期延长和周期紊乱等。目前临床中的治疗措施包括诊断性刮宫术和使用性激素，如孕激素和雌激素等。诊断性刮宫术可明确子宫内膜有无病变,但不能有效预

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防复发。米非司酮是直接作用于下丘脑-垂体系统导致促性腺激素分泌减少的孕激素拮抗剂，可以抑制卵巢功能、加速卵泡萎缩，进而导致闭经。小剂量米非司酮(6.25~6.5 mg/d)治疗围绝经期AUB有一定的效果，部分患者用药3~6个月后出现永久绝经，但参考价值有限，且使用剂量、有效性和安全性仍未得到统一的共识。不良反应方面，米非司酮组与其他雌孕激素对照组均出现轻度不良反应，程度均轻微。结合临床实际使用经验及既往RCT结果，米非司酮10~12.5 mg/d、疗程3个月为合适方案。

四、药学领域

临床问题9:米非司酮用药有哪些注意事项?长期使用有哪些不良反应?如何应对米非司酮使用后的不良反应?

【推荐意见9】

9.1长期使用米非司酮(2.5~25mg/d,疗程2~9个月)，可能导致孕激素受体调节剂相关子宫内膜改变(PAEC);卵巢功能受抑制，甚至闭经，但一般不伴子宫内膜不典型增生或子宫内膜上皮内瘤变;停药后通常3~4周内可恢复月经(2,C)。米非司酮长期用药对乳腺的影响尚不明确(2,D)。

9.2长期用药者可定期监测激素水平以及通过超声或活检测子宫内膜，以预防子宫内膜萎缩等副作用，并根据需要调整治疗方案或加入激素补充治疗;建议米非司酮用药疗程<2年，并在治疗后1年内每3个月进行性激素及超声随访，必要时进行子宫内膜活检(GPS)。长期用药的子宫内膜异位症患者，建议定期监测肿瘤标志物CA125和CA199(2,C)。

9.3长期使用米非司酮可能影响肝脏代谢功能，转氨酶水平轻度升高(2，C);但其他肝功能标志物(y-谷氨酰转移酶、胆红素和碱性磷酸酶)、血脂(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白)、体重指数(BMI)、肌酐、催乳素(PRL)和皮质醇水平无明显变化，未见骨密度异常(2，D)。使用米非司酮治疗≥3个月时应监测肝功能(GPS)。

[证据概述]

长期用药对子宫内膜及卵巢功能的影响:2023年RCT(Rn=134,子宫腺肌病伴痛经患者,中国10家医院) ${}^{[113]}$ 显示，米非司酮(10mg/d,12周)治疗后子宫内膜厚度有变薄趋势，未发现子宫内膜增生或子宫内膜癌。2013年RCT(n=70,有症状的育龄期子宫肌瘤患者 ${}^{[99]}$ 显示，米非司酮(5和10mg/d，

9个月)治疗后,5mg和10mg组分别出现54.2%和61.2%的PAEC,但未见单纯性增生;在所有PAEC病例中,10mg组第3、6、9个月的子宫内膜厚度均高于5mg组(P均<0.05);在治疗结束后,随着时间延长两组子宫内膜厚度无显著差异。2018年一项对RCT(n=30,子宫肌瘤患者)的二次分析 ${}^{[130]}$ 显示,米非司酮(50mg/次,每2天1次;3个月)对PAEC(n=7)与非PAEC(n=4)患者的子宫内膜未显示出任何不良影响。2005年RCT(n=40,肌瘤较大、有症状的绝经前子宫肌瘤患者) ${}^{[131]}$ 对接受米非司酮(5和10mg/d,12个月)治疗的患者共进行了80次子宫内膜活检，结果显示子宫内膜细胞未见异型，无证据表明存在潜在的癌前病变。2002和2003年RCT(n=98,健康女性) ${}^{[132-133]}$ 显示,米非司酮(2和5mg/d,120d)治疗后,爱丁堡女性(n=58)子宫内膜厚度显著增加，而上海女性(n=40)子宫内膜厚度显著减小;组织学表现分别为增殖期子宫内膜及单纯性增生或活跃状态萎缩性、囊性改变，无任何细胞学异型性证据;两地人群均出现一定比例的排卵抑制甚至闭经，爱丁堡2mg和5mg组的闭经率分别为65%和88%，上海两个剂量组的闭经率均为90%;在停止治疗后30d内，两地的所有女性均恢复排卵周期。2016年RCT(n=360,子宫内膜异位症患者) ${}^{[134]}$ 显示，米非司酮(2.5、5和10mg/d，6个月)治疗后出现PAEC,未发现子宫内膜增生;3个剂量组治疗3个月和6个月的闭经率分别是78.7%~98.9%、85.9%~88.6%。2021年RCT(n=96,子宫内膜异位症患者) ${}^{[135]}$ 显示，不同剂量米非司酮(6.25、12.5和25mg/d,3个月)治疗后,FSH、LH、E2、催乳素(prolactin,PRL)和孕酮(仅25mg组)水平均显著降低，且呈剂量依赖性(P均<0.05)。2022年RCT(n=100,子宫腺肌病患者) ${}^{[136]}$ 中,米非司酮(25 mg/d,3个月)单用或联合促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a;3.75mg/次,每4周1次,共3次)治疗后,患者FSH、LH、E2水平均显著低于治疗前，且联合用药组低于单药治疗组(P均<0.05)。2022年实验(n=11,卵巢子宫内膜异位症患者) ${}^{[137]}$ 发现,米非司酮[5~25mg/d,中位疗程2年(范围:8个月~9年)]治疗后,1例患者诊断为子宫内膜不典型增生伴多灶性子宫内膜样癌。提示有必要监测长期使用米非司酮对在位和异位子宫内膜的影响，进行详细的组织学评估以正确诊断。

长期用药对肿瘤标志物的影响:2023年RCT

中华妇产科杂志2025年9月第60卷第9期 Chin J Obstet Gynecol, September 2025, Vol.60,No.9

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(n=134,子宫腺肌病伴痛经患者，中国10家医院) ${}^{[113]}$ 显示，米非司酮(10mg/d，12周)治疗后CA125水平较安慰剂组显著下降[较基线的平均变化:分别为(-62.23±76.99)、(26.89±118.70)kU/L;P<0.001]。2021年RCT(n=96,子宫内膜异位症患者) ${}^{[135]}$ 显示，不同剂量米非司酮(6.25、12.5和25mg/d,3个月)治疗后，肿瘤标志物CA125、CA199和抗子宫内膜抗体(anti-endometrial antibody,EMAb)水平均显著降低，且呈剂量依赖性(P均<0.05)。

长期用药对乳腺的影响:2008年RCT(n=30，绝经前子宫肌瘤患者) ${}^{[138]}$ 示,米非司酮(50mg/次，每2天1次，3个月)可能对乳腺上皮细胞有保护作用。2016年RCT(n=92,子宫内膜异位症患者)显示，米非司酮(12.5mg/d,6个月)治疗后仅1例出现乳房疼痛。2023年开放标签、于颅性、前瞻性、单中心临床研究(n=20,绝经后未治疗的乳腺癌患者) ${}^{[139]}$ 提示米非司酮(200 mg/d,14)可能抑制孕激素受体异构体(progesterone receptor isoform)PRA/PRB比值高(>1.5)患者的乳腺癌细胞增殖。2022年一项研究评估了抗孕激素对有或无乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)突变的绝经前健康女性预防乳腺癌的作用 ${}^{[40]}$ ,2项RCT(n=20,无基因突变;n=15,BRCA1/2基因突变)显示，米非司酮(200 mg/次，每2天1次，2~3个月)可降低肿瘤蛋白53基因(tumor protein 53 gene,TP53)的突变频率和突变数量，对乳腺癌预防有潜在价值。2006年单臂临床研究(n=28,不能切除的脑膜瘤患者;其中男性9例，绝经前、绝经后女性分别为5和14例) ${}^{[141]}$ 发现长期使用米非司酮[200 mg/d,中位疗程35个月(范围:2~157个月)]耐受性良好，多数副作用轻微，但4例男性患者出现男性乳腺发育症，2例绝经后女性患者出现乳房压痛。

长期用药对肝功能的影响:2023年RCT(n=134,子宫腺肌病伴痛经患者,中国10家医院)显示,米非司酮(10mg/d,12周)治疗后丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)水平轻度升高(最高值分别为79和55U/L),ALT(分别为12.28%、1.61%;P=0.027 3)和AST(分别为6.90%、0;P=0.0516)异常比例高于安慰剂组。2013年RCT(n=70,有症状的育龄期子宫肌瘤患者) ${}^{[199]}$ 显示,米非司酮(5和10mg/d,9个月)治疗第6个月时未见肝脏转氨酶水平升高;第6~9个月期间,5例(7.6%)患者

ALT或AST水平轻度升高(最高值分别为62.8和56.0 U/L),但无患者AST和ALT水平同时升高。2002年RCT(n=98,健康女性) ${}^{[132]}$ 显示，米非司酮(2和5mg/d,120d)治疗后，爱丁堡女性(n=58)中有3例出现ALT水平升高(最高值111 U/L),其中2例与流感样疾病相关、1例无症状，均在治疗期间或治疗结束后恢复正常;所有人群的其他肝功能标志物(y-谷氨酰转移酶、胆红素和碱性磷酸酶)水平均正常。2016年RCT(n=360,子宫内膜异位症患者) ${}^{[134]}$ 显示，米非司酮(2.5、5或10 mg/d,6个月)组3.4%的患者ALT和AST水平升高(最高值分别为99和81 U/L),安慰剂组 1.1%的患者 ALT水平升高、3.4%的患者AST水平升高，最高值均为53 U/L。

长期用药对代谢的影响:2023年RCT(n=134，子宫腺肌病痛经患者，中国10家医院) ${}^{[113]}$ 显示，米非司酮(10 mg/d,12周)组体重指数(body mass index,BMI)、血脂(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白)、肌酐、总胆红素水平与安慰剂组无显著差异。2002年RCT(n=98,健康女性) ${}^{[132]}$ 显示，米非司酮(2和5mg/d,120d)治疗后，所有人群的全血细胞计数、血清生化、血脂、PRL和皮质醇水平均无明显变化。2018年RCT(n=150,于宫内膜异位症合并不孕症患者) ${}^{[142]}$ 显示，腹腔镜手术后使用米非司酮(n=50;25 mg,2次/d,3个月)未出现骨密度异常。

推荐说明

米非司酮有抗孕激素作用，长期用药可能会损害子宫内膜并抑制排卵。低剂量米非司酮可以抑制子宫内膜的过度增生，长期使用能抑制激素依赖性病灶，同时减少对体内其他系统的影响。长期使用米非司酮对子宫内膜厚度的影响主要与用药剂量、治疗目的、使用时长及个体差异相关。多数研究表明长期(3~12个月)应用低剂量(≤10mg)米非司酮可导致子宫内膜呈萎缩趋势，内膜厚度降低，不伴内膜异常增生或异型性。但部分个案报道发现存在子宫内膜增厚或伴异常增生的现象，尤其见于用药时间>1年的情况，而且对子宫内膜的影响可能存在种族差异。米非司酮的长期使用可能影响子宫内膜基底层细胞的功能，多数患者可恢复月经，但也可能出现月经异常或有生育受影响的风险。

米非司酮通过抑制PR的功能抑制卵巢功能，长期使用可能导致卵巢功能低下或不排卵现象。因此，长期用药者应定期监测子宫内膜厚度及激素水平，以预防内膜萎缩等长期副作用。在医师的建

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推荐意见1.3

1.3.1终止$\approx$7周(49d)的早期妊娠:米非司酮顿服或分次服用后，第3天清晨使用米索前列醇600~800μg，阴道、口腔颊黏膜或口服给药(B),或卡前列甲酯1mg,阴道给药;门诊观察(2,D)。

1.3.2终止>7周(50 d)≤9(63 d)的早期妊娠:米非司酮顿服或分次服用后,第3天清晨使用米索前列醇800μg,阴道或口腔颊黏膜给 $[1,B)$ ;或卡前列甲酯1mg,阴道给药;可住院观察(2,D)。

1.3.3终止>9周(64g、)≤124(8周d)的早期妊娠:米非司酮顿服或分次服用后，第3天清晨使用米索前列醇800μg，阴道给药，用药3h后根据宫缩及出血情况，可通过阴道、口腔颊黏膜或口服途径，每间隔3h重复给药200~400μg，最多4次(1,B);或卡列甲酯1mg,阴道给药，根据宫缩情况，每3~6小时可重复给药，最大剂量不超过4mg;用药期间需住院观察(2,D)。

推荐意见1.4

1.4.1米非司酮的致畸作用尚无定论。对于仅服用米非司酮后又希望继续妊娠者，应告知有发生流产或胎儿畸形的风险，签署知情同意书并严密随访。(1,C)

1.4.2对于已经使用米非司酮联合不同前列腺素后流产失败而希望继续妊娠者，鉴于前列腺素的致畸性明确，应建议采用其他方法积极终止妊娠。(1,B)

推荐意见1.5米非司酮配伍不同前列腺素终止早期妊娠，发生不全流产及流产失败的危险因素:孕周>7周，米非司酮与米索前列醇之间的给药间隔<24h,米索前列醇剂量不足以及口服给药。(2,C)

推荐意见1.6

1.6.1不全流产者应2周后复查超声，根据出血情况，可给予米索前列醇，1~2周后动态复查血人绒毛膜促性腺激素(hCG)下降情况及经阴道超声，必要时积极行清宫手术。(2,D)

1.6.2 流产失败者，建议积极安排手术终止妊娠。(2,D)

临床问题2:米非司酮终止中期妊娠应如何用药?

推荐意见2.1推荐非米司酮配伍前列腺素用于终止>12周、≤16周的中期妊娠(1,B),也可用于终止>16周、<28周胎膜早破的中期妊娠(2,B);<18岁人群应有父母或监护人在场并同意用药(GPS)。

推荐意见2.2推荐米非司酮口服，总剂量200mg，可顿服或分次服用，50mg，2次/d，连续服用2d，服药期间需住院。(1,B)

推荐意见2.3

2.3.1米非司酮与米索前列醇配伍方案:米非司酮200mg顿或分次服用后，第3天清晨阴道使用米索前列醇600~800μg;根据宫缩情况，每隔3h可重复阴道给药200~400μg，若400μg/次，最多4次，日总剂量不超过2400μg;如果有阴道流血，可口腔颊黏膜或口服给药;如果宫缩强烈和(或)过频繁(3次/10min)，可推迟给予后续剂量。(1,B)

2.3.2米非司酮与卡前列甲酯配伍方案:米非司酮200mg顿服或分次服用后，第3天清晨阴道后穹隆放置卡前列甲酯1mg;根据宫缩情况，每3~6小时可重复给药，最大剂量不超过4mg。(2,D)

推荐意见2.4米非司酮配伍前列腺素同样适用于终止瘢痕子宫中期妊娠，尚无证据支持改变目前的方案(2,B)。总体子宫破裂风险低，但瘢痕子宫人群子宫破裂风险高于非瘢痕子宫人群，用药时应密切监测，关注子宫破裂风险;引产期间应有风险预测和临床应急方案(GPS)。

推荐意见2.5建议米非司酮终止早中期妊娠后3~6个月可再次妊娠。(GPS)

|临床问题3:米非司酮软化子宫颈应如何用药?|| |---|---| |推荐意见3建议米非司酮用于中晚期妊娠引产的子宫颈软化,提高引产成功率,降低剖宫产率,推荐剂量200mg。(2,B)||

推荐意见4

4.1推荐非米司酮用于宫内妊娠物残留的治疗，适用于宫腔残留物≤2cm的患者，用药方式为口服25~75mg，2次/d，疗程3~14d，超声随诊，必要时可行清宫手术。(1,C)

4.2米非司酮(术前3d口服25mg/d)联合清宫手术可提高宫内妊娠物残留治疗的有效率和安全性，减少并发症。(2,D)

临床问题5:米非司酮应如何用于紧急避孕?

推荐意见5推荐无保护性行为后72h内口服米非司酮25~50mg用于紧急避孕，且用药时间越早，避孕效果越佳。(1,C)

临床问题6:米非司酮治疗子宫肌瘤应如何用药?

推荐意见6.1推荐非司酮适用于以下情况的子宫肌瘤患者:育龄期患者，伴或不伴临床症状且无恶变倾向;无心脑血管疾病、肝肾功能障碍及凝血功能异常等禁忌证;未合并子宫内膜病变。(GPS)

推荐意见6.2推荐使用米司酮(10-12.5mg/d,疗程3~6个月)治疗子宫肌瘤以及手术前预处理纠正贫血,可显著缩小子宫肌瘤体积及子宫体积,有效减少出血量,改善贫血状态;推荐使用米司酮(10-25mg/d,疗程3~6个月)预防多发性子宫肌瘤剔除术后复发。(1,C)

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续表2

推荐意见6.3米非司酮治疗后导致的子宫内膜增厚本质上并非子宫内膜增生，而是“孕激素受体调节剂相关子宫内膜改变(PAEC)”现象，停药后可恢复，具有较好的安全性。(GPS)

临床问题7:米非司酮治疗子宫内膜异位症(含子宫腺肌病)应如何用药?

推荐意见7.1推荐使用米非司酮(5~12.5mg/d,推荐10mg/d;疗程3~6个月)治疗子宫内膜异位症，可减轻痛经症状，缩小异位病灶，降低术后复发率。(1,B)

推荐意见7.2推荐使用米非司酮(10mg/d,疗程3~6个月)治疗子宫腺肌病,可减轻痛经症状,改善贫血,缩小子宫体积。(1,C)

临床问题8:米非司酮治疗异常子宫出血(AUB)应如何用药?

推荐意见8 可使用米非司酮(10~12.5 mg/d,疗程3个月)治疗无子宫内膜病变的围绝经期异常子宫出血(AUB),可改善出血症状、减少AUB复发，无明显不良反应。(2,B)

临床问题9:米非司酮用药有哪些注意事项?长期使用有哪些不良反应?如何应对米非司酮使用后的不良反应?

推荐意见9.1长期使用米非司酮(2.5~25mg/d,疗程2~9个月),可能导致孕激素受体调节剂相关子宫内膜改变(PAEC);卵巢功能受抑制,甚至闭经,但一般不伴子宫内膜不典型增生或子宫内膜上皮内瘤变;停药后通常3~4周内可恢复月经(2,C)。米非司酮长期用药对乳腺的影响尚不明确(2,D)。

推荐意见9.2长期用药者可定期监测激素水平以及通过超声或活检监测子宫内膜，以预防子宫内膜萎缩等副作用，并根据需要调整治疗方案或加入激素补充治疗;建议非术司酮用药疗程(2年，并在治疗后1年内每3个月进行性激素及超声随访，必要时进行子宫内膜活检(GPS)。长期用药的子宫内膜异位症患者，建议定期监测肿瘤标志物 $CA_{125}$ 和 $CA_{199}(2,C)$。

推荐意见9.3长期使用米非司酮可能影响肝脏代谢功能，转氨酶水平轻度升高(2，C);但其他肝功能标志物(y-谷氨酰转移酶、胆红素和碱性磷酸酶)、血脂(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白)、体重指数(BMI)、肌酐、催乳素(PRL)和皮质醇水平无明显变化，未见骨密度异常(2,D)。使用米非司酮治疗≥3个月时应监测肝功能(GPS)。

议下停药或调整剂量，待症状缓解后再重新调整用药方案。

米非司酮对于乳腺的影响可能是多方面的,既有可能抑制乳腺癌细胞生长和治疗潜力，也可能存在起乳腺增生的不利影响。

米非司酮的代谢主要在肝脏通过细胞色素P450 CYP3A4(cytochrome P450 CYP3A4)酶系统完成，排泄途径以粪便为主。长期使用尤其在使用剂量≥10mg时，可能导致肝功能异常。因此，在使用米非司酮时应定期监测肝功能指标，尤其是转氨酶水平。而转氨酶水平升高多可在停药后2个月恢复正常，但研究样本量较小。

米非司酮治疗时间6~12个月可以抑制病情进展,而2年的治疗期限是为了避免长期用药可能导致的副作用累积。

执行总结见表2。

指南制订工作组

首席顾问:郎景和(中国医学科学院北京协和医院妇产科)

首席方法学家:陈耀龙(兰州大学基础医学院循证医学中心)

指导委员会:周应芳(北京大学第一医院妇产科)、朱兰(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、郁靖(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、金力(中国医学科学院北京协和医院妇产科)

共识专家组(按姓氏汉语拼音排序):白桂芹(西安交通大学第一附属医院妇产科)、白文佩(首都医科大学附属北京世纪坛医院妇产科)、陈春林(南京医科大学附属苏州医院妇产科)、陈琼华(厦门大学附属第一医院妇产科)、陈蓉(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、陈素文(首都医科大学附属北京妇产医院计划生育科)、陈蔚琳(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、陈友国(苏州大学

附属第一医院妇产科)、丁岩(新疆医科大学第一附属医院妇科中心)、董晓静(重庆医科大学附属第二医院妇产科)、杜欣(湖北省妇幼保健院妇科)、段华(首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心)、范融(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、郭瑞霞(郑州大学第一附属医院妇科)、华克勤(复旦大学附属妇产科医院妇科)、黄艳(北京大学第一医院妇产科)、赖婷(贵阳市妇幼保健院普通妇科)、冷金花(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、李佩玲(哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科)、林元(福建省妇幼保健院妇科)、刘畅(兰州大学第一医院妇产科)、陆品红(江苏省人民医院妇科计划生育科)、罗喜平(广东省妇幼保健院妇科)、吕淑兰(西安交通大学第一附属医院妇产科)、马俊旗(新疆医科大学第一附属医院妇科)、彭超(北京大学第一医院妇产科)、邱芳(贵州省人民医院妇科)、任慕兰(东南大学附属中大医院妇产科)、舒宽勇(江西省妇幼保健院妇科肿瘤科)、孙静(上海市第一妇婴保健院妇科)、唐良苔(重庆医科大学附属第一医院妇科)、王国云(山东第一医科大学附属省立医院妇科)、王含必(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、王建(空军医大学附属西京医院妇产科)、王平(四川大学学华西第二医院妇产科)、王晓晔(北京大学第三医院妇产科)、魏向群(云南大学附属医院妇科)、谢梅青(中山大学孙逸仙纪念医院妇科)、徐大宝(中南大学湘雅三医院妇科)、颜士杰(安徽医科大学第一附属医院妇产科)、杨欣(北京大学人民医院妇产科)、于晓兰(北京大学第一医院妇产科)、张淑兰(中国医科大学附属盛京医院妇科)、张蔚(武汉大学中南医院妇科)、张信美(浙江大学医学院附属妇产科医院妇科)、赵良平(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院妇科)、赵书郡(郑州大学第三附属医院妇科)、赵淑萍(青岛大学附属妇女儿童医院妇科)

证据评价组(按姓氏汉语拼音排序):冯鹏辉(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、黄君婷(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、金凤君(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、柯佑洁(武汉大学中南医院妇科)、雷同昊(北京大学人民医院妇产科)、刘清源(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、刘雪琰(郑州大学第一附属医院妇科)、毛溯(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、王红艳

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(西安交通大学第一附属医院产科)、吴瑜诗(中国医学科学院北京协和医院产科)、谢卓鑫(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、姚琛覃(首都医科大学附属北京世纪坛医院妇科)、张东霞(北京整合医学学会)、朱迪(兰州大学健康数据科学研究院)

秘书组(按姓氏汉语拼音排序):陈心怡(北京整合医学学会)、杜亚宏(中国医药教育协会、北京整合医学学会)、付强(北京整合医学学会)、刘冰妍(北京整合医学学会)、宋昭逸(北京整合医学学会)、汪昕(北京整合医学学会)、张东霞(北京整合医学学会)、周瑞华(北京整合医学学会)

外审组(各组分别按姓氏汉语拼音排序):医生代表:李蓉(北京大学第三医院生殖医学科)、梁静(中日友好医院妇科)、张军(首都医科大学附属北京安贞院妇产科);患者代表:秦静、王莉华、姚燕琴;律师代表:焦玫莉、张凯

执笔专家(按姓氏汉语拼音排序):陈蔚琳(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、黄艳(北京大学第一医院妇产科)、王含必(中国医学科学院北京协和医院妇产科)、杨秀丽(北京大学第一医院妇产科)

利益冲突所有作者声明无利益冲突

志谢本指南撰稿过程中，兰州大学健康数据科学研究院朱迪撰写了指南制订方法内容;中国医学科学院北京协和医院妇产科陈琳和金力撰写了计划生育领域内容;北京大学第一医院妇产科彭超、黄艳和杨秀丽撰写了妇科领域和背景内容;中国医学科学院北京协和医院妇产科王宫必撰写了妇科领域和背景内容，并与北京整合医学会张东霞和宋晓图整理了全文文献、执行总结和缩略语，统一了证据描述格式，并核对了所有文献原文

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表1 证据质量与推荐强度的GRADE分级表
类别内容
证据质量分级
高(A)对观察值非常有把握:观察值接近真实值
中(B)对观察值有中等把握:观察值有可能接近真实值,但也有可能差别很大
低(C)对观察值的把握有限:观察值可能与真实值有很大差别
极低(D)对观察值几乎无把握:观察值与真实值可能有极大差别
推荐强度分级
强(1)明确显示干预措施利大于弊或弊大于利
弱(2)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
表 2
临床问题3:米非司酮软化子宫颈应如何用药?
推荐意见3建议米非司酮用于中晚期妊娠引产的子宫颈软化,提高引产成功率,降低剖宫产率,推荐剂量200mg。(2,B)

相关指南

引用 / 出处

中国医药教育协会 北京整合医学学会. 米非司酮临床应用指南（2025版）[J]. 中华妇产科杂志, 2025.