β受体阻滞剂治疗高血压的临床应用建议

其他心血管内科· 高血压 · 2019 · 中国老年学和老年医学学会心血管病分会中国高血压联盟 · 中华心血管病杂志

β受体阻滞剂是心血管疾病常用的治疗药物,用于治疗冠心病、心力衰竭、快速性心律失常、高血压等。近年来,其在高血压治疗中的应用受到质疑,新版欧美及我国高血压指南关于其的使用推荐也有所不同。通过梳理β受体阻滞剂的作用机制、药理特点、临床研究证据及国内外相关指南,经多次专家讨论完成此临床应用建议,旨在促进此类药物的合理使用。

高血压肾上腺素能β受体拮抗剂

β受体阻滞剂的作用机制

交感神经系统遍布全身内脏器官,通过肾上腺素能受体发挥不同的生理调节作用。血管平滑肌和血管内皮上存在α受体,肾上腺素与α受体结合引起血管收缩。β₁受体主要分布于心脏和肾脏,β₂受体主要分布于支气管平滑肌、胃肠道、肝脏、子宫、血管平滑肌和骨骼肌。交感神经激活时,体内儿茶酚胺释放增加,引起心率加快、心肌收缩力增加、心搏出量增加、心肌耗氧量增加、血压升高,进而可导致靶器官损害或诱发心血管事件。β受体阻滞剂可通过阻断肾上腺能受体、抑制交感神经活性而发挥减慢心率、降低心肌收缩力、减少心肌耗氧量、降低血压的作用,通过阻断肾小球旁细胞β₁

受体抑制肾素释放以及血管紧张素和醛固酮生成, 进而改善心肌重构、减少心律失常、预防猝死等心血管事件、降低死亡率[2], 发挥对心血管系统的保护作用。

β受体阻滞剂的药理和药代动力学特点

根据对$β_1β_2$受体的选择性分为选择性和非选择性β受体阻滞剂,部分β受体阻滞剂兼具$α_1$受体阻滞作用。选择性$β_1$受体阻滞剂主要包括美托洛尔、比索洛尔、奈比洛尔和阿替洛尔等,非选择性β受体阻滞剂主要包括普萘洛尔(商品名:心得安)等,$α_1$、β受体阻滞剂主要包括卡维地洛、阿尔马尔(阿罗洛尔)和拉贝洛尔等。

根据药代动力学特点[3],β受体阻滞剂又可分为:(1)脂溶性β受体阻滞剂:从胃肠道快速吸收,在肠壁和肝内代谢,大部分经肝脏代谢,生物利用度低,可通过血脑屏障;存在首过效应,个体间血药浓度差异较大,血浆半衰期较短,肝血流减少(老年人、慢性心力衰竭、肝硬化等)时可发生蓄积。(2)水溶性β受体阻滞剂:胃肠道吸收不完全,多以原形或活性代谢产物从肾脏排出,很少通过血脑屏障;个体间血药浓度差异较小,血浆半衰期较长,肾小球滤过率减低(老年人、肾功能不全)时,清除半衰

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期延长。(3)水脂双溶性β受体阻滞剂:兼具水溶/脂溶性β受体阻滞剂的特点。

我国目前临床常用口服β受体阻滞剂包括美托洛尔(平片、缓释片)、比索洛尔、卡维地洛及阿罗洛尔等。不同β受体阻滞剂的分类及特点详见表1[4-6]。

此外,还有经静脉使用的高选择性β,受体阻滞剂艾司洛尔,起效时间1~3 min,半衰期9 min,作用持续时间15~30 min。

β受体阻滞剂的临床试验证据

心率增快是高血压患者心血管事件及死亡的独立危险因素[7]。临床试验结果显示,β受体阻滞剂可降低高血压患者卒中、心力衰竭和主要心血管事件的风险[8]。美托洛尔对高血压动脉粥样硬化预防研究(MAPHY)[9-10]、瑞典老年高血压患者试验(STOP-H)、STOP-2[11-12]和降压治疗协作组(BPLTTC)荟萃分析[13]均显示,β受体阻滞剂可降低主要心血管事件和死亡风险。心功能不全比索洛尔研究Ⅱ(CIBISⅡ)[14]、美托洛尔缓释片治疗慢性心力衰竭随机干预试验(MERIT-HF)[15]和卡维地咨前瞻性随机累积生试验(COPERNICUS)[16]研究则显示,慢性心力衰竭患者长期服用比索洛尔、美托洛尔缓释片及卡维地洛治疗、死亡率可降低34%~35%、心脏性猝死可降低41%~44%。2017年对13个β受体阻滞剂降压治疗的随机、对照试验进行Cochrane分析[17],结果显示β受体阻滞剂可降低总心血管病和卒中的风险;β受体阻滞剂降低全因死亡、心血管事件风险,其疗效与利尿剂或肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-system,RAS)抑制剂相似,但劣于钙通道阻滞剂(calcium

channel blockers, CCB); β受体阻滞剂降低卒中风险的疗效与利尿剂相似, 但劣于CCB和RAS抑制剂; β受体阻滞剂降低冠心病风险的疗效与利尿剂、CCB、RAS抑制剂相似。但纳入该荟萃分析的440 245 例口服β受体阻滞剂的患者中, 3/4 使用了阿替洛尔, 其他β受体阻滞剂的数据较少, 不能推断是否为β受体阻滞剂的类效应。Zhang等[18]的荟萃分析同样纳入了13个试验, 共90 935 例高血压患者, 发现脂溶性β受体阻滞剂降低心血管死亡风险的效果优于水溶性β受体阻滞剂。

# β受体阻滞剂治疗高血压的指南推荐

2018年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)和欧洲高血压学会(European Society of Hypertension,ESH)高血压指南[19]将心率增快(静息心率>80次/min)新增为高血压患者的心血管危险因素。国内外主要高血压指南对β受体阻滞剂的推荐如下:(1)中国高血压防治指南(2018年修订版)[20]:推荐作为高血压治疗基本用药,如无禁忌证,推荐用于高血压合并冠心病、慢性心功能不全、快速性心律失常、血压波动大伴交感神经活性增加的患者。(2)2018年ESC/ESH高血压指南[19]:推荐作为高血压治疗的基本用药,临床上高血压合并心绞痛、心肌梗死后、心力衰竭、心率增快或心房颤动的患者推荐使用β受体阻滞剂,妊娠女性或计划怀孕的高血压女性优选拉贝洛尔。(3)2017年加拿大高血压诊断、评估、预防和治疗指南[21]:推荐作为非老年高血压患者基本用药,推荐作为心绞痛、近期心肌梗死、心力衰竭高血压患者的起始治疗药,4(2017美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)等组织制定的成人高血压预

|药物|受体选择性|剂量范围 (mg)|水/脂溶性|达峰时间 (h)|半衰期 (h)|清除途径|生物利用度 (%)| |---|---|---|---|---|---|---|---| |比索洛尔|$β_{1}$受体|2.5~10|水脂双溶|3~4|9~12|肝脏/肾脏|80| |美托洛尔(酒石酸, 平片)|$β_{1}$受体|50~100|中等脂溶|1~2|3~7|肝脏|50| |美托洛尔(琥珀酸, 缓释片)|$β_{1}$受体|47.5~190|中等脂溶|3~7|20|肝脏|50| |卡维地洛$^{a}$|无|12.5~50|中等脂溶|1|7~10|肝脏|25~35| |阿罗洛尔$^{a}$|无|10~20|水脂双溶|2|10~12|肝脏/肾脏|85| |拉贝洛尔$^{a}$|无|200~600|中等脂溶|1~2|6~8|肝脏/肾脏|33| |普萘洛尔$^{b}$|无|20~90|高度脂溶|1.0~1.5|3.5~6.0|肝脏|30| |奈必洛尔$^{c}$|$β_{1}$受体|5|高度脂溶|0.5~2.0|12|肝脏|12~96| |阿替洛尔$^{d}$|$β_{1}$受体|12.5~50|水溶|2~4|6~7|肾脏|40|

注:“兼有α₁受体阻滞的作用;ββ受体阻滞的参照标准;“具有扩张血管的作用,弱代谢者半衰期19h;“降压效果与血药浓度无关”

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防、诊断、评估和管理指南[22]:推荐用于高血压合并缺血性心脏病或心力衰竭患者。

β受体阻滞剂使用的临床应用建议

1. 适应证:(1)高血压伴交感神经活性增加(常见临床表现包括心率增快伴舒张压升高);(2)高血压合并快速性心律失常;(3)高血压合并冠心病;(4)高血压合并慢性心力衰竭;(5)高血压合并主动脉夹层;(6)高血压合并肥厚型心肌病;(7)高血压伴偏头痛、老年人震颤、甲亢及高动力状态等;(8)妊娠高血压。

2. 禁忌证:禁用于支气管哮喘及气道痉挛状态、急性心力衰竭、窦性心动过缓、高度窦房传导阻滞及房室传导阻滞、未安装起搏器的病态窦房结综合征。

3. 注意事项:(1)在使用β受体阻滞剂之前,应认真评估伴随疾病、合并用药,根据年龄、体重、肝肾功能等临床状况决定使用β受体阻滞剂的种类和剂量。对于无β受体阻滞剂适应证的老年高血压患者、无交感神经激活的代谢综合征或糖耐量异常的高血压患者,不推荐β受体阻滞剂作为降压初始用药。β受体阻滞剂应从小剂量开始,在用药过程中应密切观察患者症状、血压和心率的变化,根据血压和心率调整剂量。(2)高血压患者若初次使用β受体阻滞剂,坐位心率不应<60次/min,卧位心率不应<55次/min。在β受体阻滞剂治疗过程中,若心率<55次/min应减量并密切观察心率及病情变化。(3)高血压合并慢性阻塞性肺病(COPD)和气道反应性疾病的患者[23-24],如能耐受,可使用选择性β受体阻滞剂。高血压合并缺血性外周血管疾病的患者,可使用α、β受体阻滞剂或高选择性β受体阻滞剂[23],夜间心率慢的患者,应选用半衰期短的β受体阻滞剂晨起服用,如美托洛尔平片;肾功能不全患者优选脂溶性β受体阻滞剂;肝功能不全患者优选肾脏或肝肾均能代谢的β受体阻滞剂。患者如无特殊理由,不应突然停用长期服用的β受体阻滞剂。(4)应根据高血压患者的个体特点,优先选用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛以及盐酸阿罗洛尔。β受体阻滞剂可引起胎儿心动过缓,如用于妊娠女性,应谨慎选择药物的种类和剂量。妊娠高血压患者推荐使用拉贝洛尔。除普萘洛尔外,其他β受体阻滞剂在母乳中的浓度均非常低。(5)长期、大剂量应用β受体阻滞剂可能影响糖脂代谢,与降糖

药物联合应用时,可能会掩盖低血糖反应(如心悸、出汗),应谨慎用于代谢综合征、糖代谢异常的患者,在使用过程中应监测血糖、血脂。β受体阻滞剂的不良反应还包括头痛、头晕、直立性低血压、倦怠、乏力、肢端发冷、胃肠道反应和性欲降低等。(6)应关注β受体阻滞剂与其他药物的相互作用,如联合服用铝盐、消胆胺(考来烯胺)、考来替泊可减少β受体阻滞剂吸收;与酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥联合应用可降低脂溶性β受体阻滞剂的血药浓度;与质子泵抑制剂(PPI)、$H_2$受体拮抗剂联合应用可增加β受体阻滞剂的血药浓度;与地尔硫草或维拉帕米联合应用可增加对窦房结和房室结的抑制作用,并增加负性肌力作用;与利血平联合应用可导致严重心动过缓和晕厥;与盐酸苯丙醇胺、伪麻黄碱、麻黄碱、肾上腺素联合应用可导致α受体诱导的血管收缩,引起血压升高;与CCB或α受体阻滞剂联合应用具有协同降压的作用,可抑制反射性交感神经激活,减少不良反应;长期与噻嗪类利尿剂联合应用,可增加糖、脂代谢异常。

(执笔:刘梅林、付志方)

专家组主席:王继光(上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市高血压研究所)

专家组成员(按姓氏拼音排序):卜培莉(山东大学齐鲁医院),陈书艳(上海交通大学医学院附属新华医院),党爱民(中国医学科学院阜外医院),方宁远(上海交通大学医学院附属仁济医院),冯颖青(广东省人民医院),付志方(北京大学第一医院),郝玉明(河北医科大学第二医院),何兆初(广州医科大学附属第一医院),贾楠(南方科技大学第一附属医院),姜一农(大连医科大学附属第一医院),李勇(复旦大学附属华山医院),刘靖(北京大学人民医院),刘梅林(北京大学第二医院),卢新政(南京医科大学第一附属医院),卢永昕(武汉协和医院),齐国先(中国医科大学第一附属医院),陶军(中山大学附属第一医院),王继光(上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市高血压研究所),王文(中国医学科学院阜外医院),谢良地(福建医科大学附属第一医院),薛浩(解放军总医院),严晓伟(中国医学科学院北京协和医院),尹新华(哈尔滨医科大学附属第一医院),张新军(四川大学华西医院),张宇清(中国医学科学院阜外医院),赵洛沙(郑州大学第一附属医院),郑良荣(浙江大学附属第一医院)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

[1] 冯颖青,李勇,张宇清,等.β受体阻滞剂在高血压应用中的专家指导建议[J].中国医学前沿杂志(电子版),2013, (4):

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(收稿日期:2019-01-24) (本文编辑:徐静)

表 1
药物	受体选择性	剂量范围 (mg)	水/脂溶性	达峰时间 (h)	半衰期 (h)	清除途径	生物利用度 (%)
比索洛尔	$β_{1}$受体	2.5~10	水脂双溶	3~4	9~12	肝脏/肾脏	80
美托洛尔(酒石酸, 平片)	$β_{1}$受体	50~100	中等脂溶	1~2	3~7	肝脏	50
美托洛尔(琥珀酸, 缓释片)	$β_{1}$受体	47.5~190	中等脂溶	3~7	20	肝脏	50
卡维地洛$^{a}$	无	12.5~50	中等脂溶	1	7~10	肝脏	25~35
阿罗洛尔$^{a}$	无	10~20	水脂双溶	2	10~12	肝脏/肾脏	85
拉贝洛尔$^{a}$	无	200~600	中等脂溶	1~2	6~8	肝脏/肾脏	33
普萘洛尔$^{b}$	无	20~90	高度脂溶	1.0~1.5	3.5~6.0	肝脏	30
奈必洛尔$^{c}$	$β_{1}$受体	5	高度脂溶	0.5~2.0	12	肝脏	12~96
阿替洛尔$^{d}$	$β_{1}$受体	12.5~50	水溶	2~4	6~7	肾脏	40

引用 / 出处

中国老年学和老年医学学会心血管病分会中国高血压联盟. β受体阻滞剂治疗高血压的临床应用建议[J]. 中华心血管病杂志, 2019.