IgG 4相关性疾病近十年研究进展

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一、IgG 4-RD的流行病学与病因

IgG 4-RD的流行病学研究主要来自日本和美国，我国目前尚无相关数据。2009年，日本一项IgG 4-RD的全国调查提示，IgG 4-RD的发病率为0.28~1.08每10万人年，估计患病率为0.062‰ ［ 1 ］。2023年，美国一项基于商业保险索赔的研究提示，IgG 4-RD的发病率2015年约0.78例每10万人年，随着对该病认识的增加及诊断能力的提高，2019年的发病率为1.39例每10万人年，2019年的患病率为0.053‰ ［ 2 ］。该研究亦发现，IgG 4-RD 患者的死亡风险是非IgG 4-RD人群的2.51倍，提示IgG 4-RD早期诊断与治疗的重要性。IgG 4-RD的流行病学特征与疾病负担有待更多研究证实。

IgG 4-RD的病因仍未阐明，遗传和环境因素可能均具有一定作用。遗传方面，日本一项全基因组关联研究发现人类白细胞抗原（HLA）-DRB1和Fcγ受体 Ⅱb（FCGR2B）是本病的易感位点［ 3 ］。2024年，一项基于IgG 4-RD的家系的遗传学与功能验证研究发现，家系中存在IKZF1和UBR4突变，可促进2型辅助性T淋巴细胞极化和T细胞活化，促进IgG 4-RD发病［ 4 ］。环境方面，吸烟和“蓝领”相关职业与IgG 4-RD发病风险增加相关［ 5 , 6 ］，提示环境对IgG 4-RD发病可能具有一定作用。

二、IgG 4-RD诊断标准的建立与发展

IgG 4-RD的诊断标准包括综合诊断标准和器官特异性诊断标准。2011年日本厚生劳动省组织制订的综合诊断标准是最早的IgG 4-RD诊断标准，包含临床、血清学和病理学特征性表现。由于其简捷、易掌握，10多年来广泛应用于临床，但该标准的局限性在于特异性较低，因此该组织于2020年进行修订，提高了与血液系统疾病等鉴别诊断的特异性［ 7 , 8 ］。2019年美国风湿病学会（ACR）和欧洲风湿病学会联盟（EULAR）联合制订了首个IgG 4-RD国际分类诊断标准［ 9 ］，其优势是临床表现典型的患者，即使缺乏病理诊断或血清IgG 4正常时，仍可分类为IgG 4-RD，更适用于临床研究。鉴于IgG 4-RD与其他疾病可能存在相互类似的表现，上述两个标准均强调鉴别诊断的重要性和必要性，IgG 4-RD的诊断必须除外肿瘤、系统性血管炎、慢性感染、罗道病等情况。除上述综合分类诊断标准外，针对特定器官受累，亦有一系列器官特异性诊断标准，包括自身免疫性胰腺炎［ 10 ］、IgG 4相关性泪腺和唾液腺炎［ 11 ］、IgG 4相关性肾病［ 12 ］、IgG 4相关性硬化性胆管炎［ 13 , 14 ］、IgG 4相关性眼病［ 15 ］、IgG 4相关性呼吸系统疾病［ 16 ］、IgG 4相关性大动脉炎/动脉炎和腹膜后纤维化［ 17 ］等，可根据临床情况应用。

三、IgG 4-RD病情评估

正如其他自身免疫病一样，IgG 4-RD的病情评估包括疾病活动性与损伤两方面。迄今为止，IgG 4-RD反应指数（RI）是临床应用最广泛的评估病情活动性的工具。RI最初于2012年由多个国家组成的专家组提出，由于临床应用过程中不断发现其不完善性，因此在2015年和 2018年分别进行了两次修订［ 18 , 19 ］。RI包括活动性与器官损伤两部分，其中活动性主要评价近期（既往28 d）的IgG 4-RD的活动度：按照各器官的不同受累情况分别给予0~3分，总分为各器官评分的总和。若某一重要受累器官病变为紧急情况而需要积极治疗，该器官的评分需加倍。IgG 4-RD RI具有很好的实用性，广泛用于评估IgG 4-RD活动度和治疗效果，由于RI在一定程度上受主观影响，亦存在一定的局限性。

由于IgG 4-RD是一种需要长期治疗和随诊的慢性疾病，因此评估疾病和治疗相关器官损伤是有效管理疾病、提高患者生活质量、改善患者长期预后的关键因素。虽然IgG 4-RD RI亦包括疾病损伤评估，但只记录受损器官的数量，而不评估器官损伤的严重程度，且未包括治疗相关的损伤。2024年，我国 IgG 4-RD协作组提出了IgG 4-RD损伤指数［ 20 ］，用于评估IgG 4-RD患者持续性器官损伤，包括疾病活动导致损伤、药物、手术等治疗所致的损伤以及新发恶性肿瘤。该损伤指数有望成为IgG 4-RD 患者临床试验评估和预后研究的实用工具，指导IgG 4-RD患者的长程管理。RI与损伤指数的联用有助于实现IgG 4-RD病情的全面评估。

四、IgG 4-RD的生物标志物

血清IgG 4是IgG 4-RD最重要的生物标志物，是疾病诊断和病情评估的重要指标之一。血清IgG 4升高见于绝大多数IgG 4-RD患者，与受累器官数量和RI呈正相关，治疗后可显著下降，复发时常出现再升高。然而，血清IgG 4升高可见于其他多种疾病，且少部分IgG 4-RD患者血清IgG 4水平可正常［ 21 ］，因此该指标具有一定的局限性，不能作为IgG 4-RD诊断的充分和必要条件。除血清IgG 4外，近年来不断发现IgG 4-RD的生物标志物，包括循环浆母细胞、滤泡辅助性T（Tfh）细胞、血清IgE、可溶性白细胞介素（IL）-2受体等，这些指标用于IgG 4-RD诊断与病情活动评估具有一定价值［ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ］。随着新技术包括单细胞测序、代谢组学、蛋白质组学用于IgG 4-RD发病机制的探索，诸多生物标志物不断被发现［ 28 , 29 ］，未来还有待于基础研究和临床实践进一步验证其应用价值。

五、IgG 4-RD的疾病分型

IgG 4-RD是一种异质性较强的疾病，不同患者的临床表现、免疫学特征及治疗反应等存在差异，探究IgG 4-RD疾病分型有助于为患者提供个性化分层治疗的新思路。近年，IgG 4-RD的分层和分型研究主要基于受累器官类型、临床和实验室检查相结合及免疫学特征，如：（1）增殖型与纤维化型［ 30 ］：是2019年由张文教授和美国John Stone教授首次提出，根据器官受累模式、血清学、病理特征及治疗反应等进行分类，其中增殖型以腺体及上皮组织受累为主，多器官受累常见，主要表现为淋巴结肿大、泪腺炎、涎腺炎、自身免疫性胰腺炎、IgG 4相关硬化性胆管炎、肺部疾病、肾小管间质性肾炎和鼻窦炎，过敏反应常见，组织病理可见密集的淋巴浆细胞浸润及生发中心形成，实验室检查指标如IgG 4和IgE升高显著，常伴有外周血嗜酸性粒细胞升高和补体降低，治疗反应良好。而相对应的纤维化型受累部位非腺体和上皮组织，常见为组织的解剖间隙，如腹膜后组织、肠系膜、纵隔、硬脑膜等，可能单一或多脏器受累，组织病理可见生发中心和淋巴浆细胞浸润相对稀疏，闭塞性静脉炎常见。IgG 4和IgE等实验室检查指标通常正常。纤维化型患者受累器官常表现为不可逆的纤维化，若未及时治疗，则治疗反应欠佳。（2）根据受累器官分型：2019年一项国际多中心IgG 4-RD队列研究的聚类分析，将IgG 4-RD分为四种不同亚型，胰-肝-胆型，腹膜后纤维化和/或主动脉炎型，局限于头颈部型，腺体肿大伴全身表现型。这些亚型在血清IgG 4和IgE水平及糖皮质激素（以下简称激素）治疗反应方面显示出差异［ 31 ］。（3）根据免疫学特征分型：有研究从B细胞亚群或T细胞亚群的角度，对IgG 4-RD进行免疫学分型，发现不同免疫学表征的患者，具有不同的治疗反应和预后［ 32 , 33 ］。上述研究为解决IgG 4-RD的临床多样性和异质性可能带来的个性化分层治疗提供了依据，亦为后续进一步探究不同分型的免疫机制，以及结合临床、免疫等维度，应用多组学技术全面解析IgG 4-RD分型等研究提供了方向。

六、IgG 4-RD的治疗进展

自正式命名起，多个国家和地区均制定了IgG 4-RD诊治的共识和指南。2015年，来自多个国家、不同专业的专家联合制订的《IgG 4-RD管理和治疗的国际共识指南》［ 34 ］是首个IgG 4-RD的国际诊治专家共识，为全球范围内IgG 4-RD的治疗提供了重要指导。中华医学会风湿病学分会于2021年制订《IgG 4相关性疾病诊治中国专家共识》［ 35 ］，2023年制订的《IgG 4相关性疾病诊疗规范》［ 36 ］，为我国IgG 4-RD的规范诊疗提供了有价值的参考，亦促进了我国IgG 4-RD的研究。

IgG 4-RD治疗的基本原则是，对有症状且病情活动的IgG 4-RD患者，应尽早启动治疗，早期治疗可防止炎症和纤维化导致的不可逆性脏器损伤。无症状的重要脏器受累，伴有活动性炎症的亦应及时启动治疗。激素是最早用于IgG 4-RD治疗的药物，目前仍是IgG 4-RD治疗的基石，亦是公认的一线用药。常用起始剂量为口服泼尼松30~40 mg/d或其等效剂量的激素，待2~4周病情有效控制后可逐渐减至维持剂量，激素起始剂量与减量速度可根据患者具体情况调整。对95%以上的IgG 4-RD患者，尤其是增殖型患者，激素治疗可迅速起效，如患者对激素治疗反应不佳，除评估患者是否属于纤维化型、受累器官严重纤维化外，亦需重新考虑IgG 4-RD诊断是否确切［ 9 ］。激素维持治疗的时间依据受累器官及病情而定，复发风险高或复发后可能导致严重脏器功能损伤者需长期激素维持治疗。

免疫抑制剂与激素联合应用具有协同作用，可提高疗效，减少复发，并有助于激素减量，目前亦广泛用于IgG 4-RD的治疗。有研究报道，已用于IgG 4-RD治疗的传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、艾拉莫德等［ 37 , 38 , 39 , 40 , 41 ］。除传统免疫抑制剂外，生物靶向药物正在成为IgG 4-RD治疗的新选择。B细胞和浆母细胞活化在IgG 4-RD发病中起至关重要的作用，因此，靶向B细胞和浆母细胞的治疗亦是控制疾病的重要治疗手段。利妥昔单抗是最早用于IgG 4-RD治疗的生物制剂，可通过靶向CD20清除B细胞，在临床应用中取得较好的疗效，已被多项指南和共识推荐用于IgG 4-RD的二线治疗，用于复发、传统治疗效果不佳或激素不耐受的患者［ 42 ］。inebilizumab是靶向B细胞表面CD19的全人源化单克隆抗体，通过清除B细胞、浆母细胞和部分浆细胞而治疗疾病。该药已完成全球多中心、随机双盲、Ⅲ期临床试验，可有效减少IgG 4-RD的病情复发，未来有望应用和推广［ 43 ］。奥贝丽单抗（obexelimab）可同时结合CD19和FcγRⅡb，在治疗IgG 4-RD的Ⅱ期临床研究中，80%患者达到研究的主要终点，且具有较好的安全性［ 44 ］，目前正在开展Ⅲ期国际多中心治疗IgG 4-RD的临床研究。其他生物制剂在IgG 4-RD的应用亦有个案报道或小样本探索性研究，或正在进行的临床试验，如B细胞活化因子（BAFF）抑制剂［ 45 ］、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）［ 46 ］、SLAMF7单抗（NCT04918147）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂［泽布替尼（NCT04602598），rilzabrutinib（NCT04520451）］。除药物外，以靶向CD19为代表的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的细胞治疗可能具有广阔的应用前景，其有效性已在难治性自身免疫病患者，包括系统性红斑狼疮、系统性硬化病中获得初步证实，有望实现免疫重置，达到无药缓解［ 47 , 48 ］。CAR-T治疗IgG 4-RD的临床试验正在进行，包括靶向CD19或B细胞成熟抗原的CAR-T疗法（NCT06497387，NCT06497361，NCT06573723）。结合发病机制寻找有效药物，探索患者个体化精准治疗，是IgG 4-RD未来治疗发展的方向。

综上所述，近十年对IgG 4-RD的认识已取得长足进步，然而IgG 4-RD的研究方面存在诸多尚未解决的问题，如该病的病因与始动因素，发病机制亦需进一步探索，新型生物标志物与治疗靶点有待进一步发现；治疗方面亦存在诸多尚未解决的问题，如精准分型与分层的治疗，患者的长程管理策略等，上述问题均期待未来更深入的研究给予阐释。

参考文献（略）

引用 / 出处

中华医学会风湿病学分会. IgG 4相关性疾病近十年研究进展[S/OL]. .