非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)

作用机制和药理学特性

一、 非奈利酮的作用机制与药效学特征

代谢紊乱、血流动力学改变及炎症纤维化是糖尿病患者CKD 发病的主要诱因［20］。心肾组织MR 过度激活通过促进活性氧生成、介导组织炎症反应及纤维化过程，导致心肌肥大、心室重构、肾小球肥大、肾小球硬化等心肾损伤，最终诱导肾心不良结局［20］。相较于传统甾体类MRA，非甾体类MRA 非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与MR 立体结合，结合位点更多，与MR 特有的Ala-773 和Ser-810 残基结合，结合特异性更高，与MR 结合后导致C 端配体依赖活化结构域AF2 的螺旋段helix 12 向结构域外突出，形成“非活性构象”，充分抑制共调节因子募集［21-22］。另外，非奈利酮不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体结合，选择性更高［21-23］。非奈利酮可强效抑制肾心组织MR 过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤进展，起到直接的肾心保护作用［21］。

二、 药代动力学

非奈利酮口服给药后 $0.50\sim1.25\mathrm{~h~}$ 可达到血液峰值浓度，血浆蛋白结合率 $92\%$ ，药物肾/心组织分布1∶1，半衰期为 $1.7\sim2.8\,\mathrm{~h~}$ 。其主要通过CYP3A4（ $.90\%$ ）和CYP2C8 （ $10\%$ ）代谢为无活性代谢物，约 $80\%$ 的无活性代谢物经尿液排泄（ ${<}1\%$ 为原形药），其余 $20\%$ 经粪便排泄（ ${<}0.2\%$ 为原型药）。

非奈利酮的半衰期为 $1.7\sim2.8\mathrm{~h~}$ ，但由于MRA 主要通过与MR 结合，导致MR 活性下降而发挥药效，其药效动力学时间主要取决于MR对下游不同组织产生作用（如保钠作用、促进炎症基因表达等）的生物半衰期，而非MRA 本身的血浆清除率，因此，非奈利酮的药效能维持较长时间。

循证证据

两项关于非奈利酮治疗糖尿病CKD患者的全球性多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，即FIDELIO-DKD

表1 主要推荐意见

|疗号 其体内容|| |---|---| | 临床意义 应重视CKD 的筛查。早诊断、早治疗可有效延缓糖尿病合并CKD进展,降低相关心血管事件发生风险 在常规血压和血糖治疗的基础上,联合非奈利酮可进一步改善糖尿病合并CKD 患者的白蛋白尿,降低肾心不良事件发生风险 || | 临床意义 应重视CKD 的筛查。早诊断、早治疗可有效延缓糖尿病合并CKD进展,降低相关心血管事件发生风险 在常规血压和血糖治疗的基础上,联合非奈利酮可进一步改善糖尿病合并CKD 患者的白蛋白尿,降低肾心不良事件发生风险 || || 作用机制和药理学特性 非奈利酮可高选择性、强效拮抗肾心组织盐皮质激素受体,直接抑制和延缓因盐皮质激素过度活化所致的肾心炎症纤维化和相关损伤 非奈利酮口服给药后0.50～1.25h可达到血液峰值浓度,血浆蛋白结合率92%,药物肾/心组织分布均衡,主要通过CYP3A4(90%)和 CYP2C8（10%)代谢为无活性代谢物 | |A| 作用机制和药理学特性 非奈利酮可高选择性、强效拮抗肾心组织盐皮质激素受体,直接抑制和延缓因盐皮质激素过度活化所致的肾心炎症纤维化和相关损伤 非奈利酮口服给药后0.50～1.25h可达到血液峰值浓度,血浆蛋白结合率92%,药物肾/心组织分布均衡,主要通过CYP3A4(90%)和 CYP2C8（10%)代谢为无活性代谢物 | || 循证证据 FIDELIO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险18%,降低心血管复合终点风险14%,用药4个月降低 UACR达31% FIGARO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD 患者心血管复合终点风险13% 亚洲地区患者使用非奈利酮肾心获益高于总体人群。根据FIDELIO-DKD研究,中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险41%, 降低心血管复合终点风险25%,中国人群数据显示肾心获益高于总体人群 | || 循证证据 FIDELIO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险18%,降低心血管复合终点风险14%,用药4个月降低 UACR达31% FIGARO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD 患者心血管复合终点风险13% 亚洲地区患者使用非奈利酮肾心获益高于总体人群。根据FIDELIO-DKD研究,中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险41%, 降低心血管复合终点风险25%,中国人群数据显示肾心获益高于总体人群 | || 循证证据 FIDELIO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险18%,降低心血管复合终点风险14%,用药4个月降低 UACR达31% FIGARO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD 患者心血管复合终点风险13% 亚洲地区患者使用非奈利酮肾心获益高于总体人群。根据FIDELIO-DKD研究,中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险41%, 降低心血管复合终点风险25%,中国人群数据显示肾心获益高于总体人群 | || 循证证据 FIDELIO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险18%,降低心血管复合终点风险14%,用药4个月降低 UACR达31% FIGARO-DKD研究证实,非奈利酮降低糖尿病合并CKD 患者心血管复合终点风险13% 亚洲地区患者使用非奈利酮肾心获益高于总体人群。根据FIDELIO-DKD研究,中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险41%, 降低心血管复合终点风险25%,中国人群数据显示肾心获益高于总体人群 | || 使用剂量及监测指标 非奈利酮的起始剂量需综合eGFR 和血钾水平判定。当血钾>5.0 mmol/L或eGFR |

注：CKD：慢性肾脏病；UACR：尿白蛋白/肌酐比值；eGFR：估算的肾小球滤过率；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；RASi：肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂

研究［16］与FIGARO-DKD研究［17］已经完成。

FIDELIO-DKD 研究［16］纳入了5 734 例T2DM 合并CKD成人患者，在常规治疗的基础上，以1∶1 比例随机接受非奈利酮（ $10\,{\setminus}20~\mathrm{mg/d}$ ）或安慰剂治疗。主要入选标准为UACR≥ $30\ \mathrm{mg/g}$ 且 ${<}300\ \mathrm{mg/g}$ ， $\mathrm{eGFR}{\geqslant}25\,\,\mathrm{m}\!\cdot\!\mathrm{min}^{-1}$ ·（1.73 m2）-1 且< $60~\mathrm{{ml\cdotmin^{-1}}}$ ·（ $(1.73\ \mathrm{m}^{2})^{-1}$ ，患有糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）；或 $\mathrm{UACR}{\geqslant}300\ \mathrm{mg/g}$ 且 $\leqslant\!5\ 000\ \mathrm{mg/g}$ ，eGFR≥25 ml·min-1·（1.73 m2）-1 且<75 ml·min-1·（1.73 m2）-1。主要复合终点为肾脏复合终点（首次发生肾衰竭 $\mathrm{eGR}$ 在至少4周内自基线持续降低 ${\geqslant}40\%$ 或肾脏死亡）；关键次要复合终点为心血管复合终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院）。中位随访2.6 年的结果显示，在常规治疗的基础上，与安慰剂组相比，非奈利酮显著降低主要复合终点风险 $18\%$ ，降低次要复合终点风险 $14\%$ ，用药4个月降低UACR达 $31\%$ 且保持稳定。

FIGARO-DKD 研究［17］纳入了7 437 例T2DM 合并CKD成人患者，同样在常规治疗的基础上，以1∶1 比例随机接受非奈利酮 $\left(10\,_{\setminus}20\ \mathrm{mg/d}\right)$ ）或安慰剂治疗。主要入选标准为 $\mathrm{UACCR}{\geqslant}30\ \mathrm{mg/g}$ 且 ${<}300~\mathrm{mg/g}$ ，eGFR≥25 ml·min-1·（1.73 m2）-1 且 $\mathrm{\Sigma^{\mathrm{\tiny{\less90}}}m l{\cdot}m i n^{-1}{\cdot}(1.73\,m^{2})^{-1}}$ 1.73 m ；或 $\mathrm{JACR}{\geqslant}300\;\mathrm{mg/g}$ 且 ${\leqslant}5\;000\;\mathrm{mg/g}$ ， $\mathrm{eGFR}{\geqslant}60\ \mathrm{ml}\cdot\operatorname*{min}^{-1}\cdot(\ 1.73\ \mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 1.73 m 。主要复合终点为心血管复合终点（同FIDELIO-DKD 研究［16］），关键次要复合终点为肾脏复合终点（同FIDELIO-DKD 研究［16］）。中位随访3.4 年的结果显示，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险 $13\%$ ，但并未明显降低肾脏复合终点风险，后续针对肾脏复合终点（首次发生肾衰竭、eGFR 在至少4 周内自基线持续下降≥ $57\%$ 或肾脏死亡）进行探索性分析发现，非奈利酮显著降低该复合终点风险达 $23\%$ ，用药4个月降低UACR为 $32\%$ 且保持稳定。

FIDELITY 研究［24］汇总了上述两项研究，结果显示，非奈利酮显著降低T2DM 合并CKD 成人患者肾脏复合终点（肾衰竭、至少4 周eGFR 较基线持续下降 ${\geqslant}57\%$ 、肾脏死亡）风险 $23\%$ ，降低心血管复合终点风险 $14\%$ ，用药4 个月降低UACR达 $32\%$ 且保持稳定。

此外，FIDELIO-DKD 研究［16］关于亚裔与亚洲地区患者的亚组分析结果显示，亚裔及亚洲地区患者肾脏获益均高于总体人群，亚洲地区患者心血管获益亦高于总体人群。FIDELIO-DKD 研究［16］纳入了来自中国67 个研究中心的372 例患者，分析结果显示，非奈利酮降低中国人群肾脏复合终点风险 $41\%$ ，降低心血管复合终点风险 $25\%$ ，减少1 例事件需治疗人数为8 人，中国人群肾心获益均高于总体人群［25］。

剂量需综合eGFR 和血钾水平判定，当血钾 ${>}5.0\ \mathrm{mmol/L}$ 或 $\mathrm{eGFR}{<}25\ \mathrm{pl}{\cdot}\mathrm{min}^{-1}{\cdot}\left(1.73\ \mathrm{m}^{2}\right)^{-1}$ 1.73 m ，不推荐使用非奈利酮。对于血钾 ${\leqslant}5.0\ \mathrm{mmol/L}$ 的患者，当 $\mathrm{eSFR}{\gtrsim}60~\mathrm{m}\!\cdot\!\operatorname*{min}^{-1}$ ·（ $1.73~\mathrm{m}^{2}\,\mathrm{)}^{-1}$ 时，推荐 $20\ \mathrm{mg/d}$ 标准剂量；当 $25\ \mathrm{mol}\cdot\mathrm{min}^{-1}$ ·（ $(1.73\,\mathrm{\m}^{2})^{-1}\leqslant$ ≤eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，推荐 $10~\mathrm{mg/d}$ 起始［17］。

二、 监测与剂量调整

患者在接受非奈利酮起始治疗4 周内，应及时监测血钾与eGFR 水平，如果血钾 ${\leqslant}4.8\ \mathrm{mmol/L}$ 且eGFR 与上次检测相比降低 ${\leqslant}30\%$ ，可增加剂量至 $20~\mathrm{mg/d}$ 或维持 $20~\mathrm{mg/d}$ 剂量；若血钾为 $4.8\sim5.5\ \mathrm{mmol/L}$ 或eGFR 与上次检测相比降低 ${>}30\%$ ，应维持10 或 $20\ \mathrm{mg/d}$ 的当前剂量；若血钾> $5.5\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至 ${\leqslant}5.0\;\mathrm{mmol/L}$ ，再行考虑重新开始治疗，剂量为 $10\ \mathrm{mg/d_{\circ}}$ 。剂量调整后的4 周内，也应进行血钾与eGFR 水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾及eGFR水平（最长每4个月监测1次）以指导剂量调整，若患者 $\mathrm{eGFR}{\geqslant}15\mathrm{ml}\cdot\operatorname*{min}^{-1}\bullet\,(\,1.73\,\,\mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 1.73 m 可维持治疗，若进展至终末期肾病，即 $\mathrm{eSFR}{<}15\ \mathrm{mol}\cdot\mathrm{min}^{-1}$ ·（ $1.73~\mathrm{m}^{2}\,\big)\,^{-1}$ ，应停用非奈利酮［17］。

适宜人群

一、糖尿病合并CKD伴 $\mathbf{UACR\mathbf{\geq}30\m g/g}$ 人群

糖尿病合并CKD 患者随疾病进展，心血管事件风险明显增加。一项共计纳入34 412 例糖尿病伴UA $\uplambda\mathrm{{CR}}{\approx}30\ \mathrm{{mg/g}}$ 患者的Meta 分析结果显示，MRA 与钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）联合使用可进一步降低糖尿病合并CKD 患者的UACR 水平［26］。FIDELITY 研究显示， $\mathrm{UACR}{\geqslant}300\ \mathrm{mg/g}$ 的人群中有 $44.7\%$ （3 888 例）患者 $\mathrm{eSFR}{\gtrsim}60~\mathrm{ml\cdotmin^{-1}}$ ·（ $.1.73\,\mathrm{\m}^{2}\,\mathrm{)}^{-1}$ ，而 $\mathrm{eGFR}{\geqslant}60\ \mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\ 1.73\ \mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 1.73 m 的人群中有 $74.8\%$ 的患者UAC ${\scriptstyle{R\geqslant}300\ \mathrm{mg/g}}$ ，有 $1.2\%$ 的患者 $\mathrm{UACCR}{<}30\ \mathrm{mg/g}^{[27]}$ 。相较于eGFR，UACR 对肾脏病变的反应更为敏感，其水平的升高往往早于eGFR 的下降。 $\mathrm{UACR}{\geqslant}30\ \mathrm{mg/g}$ 即提示患者存在肾损伤，应接受相应治疗。此外，基线UAC $\mathrm{xR}{<}300~\mathrm{mg/g}$ 的患者占总体患者 $33.2\%(4~329$ 例），这部分患者与U $\mathrm{JACR}{\geqslant}300\ \mathrm{mg/g}$ 的患者使用非奈利酮临床肾心获益一致。39.9%（5 195例）患者基线 $\mathrm{eGFR}{\geqslant}60~\mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\,1.73~\mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 1.73 m ，这些患者使用非奈利酮与整体人群获益一致。非奈利酮在纳入研究的1～4 期糖尿病合并CKD 患者治疗中肾心获益均一。FIDELIO-DKD 中国亚组数据显示，中国人群UACR 水平高于总体人群且中国人群肾心获益均高于总体人群［25］。推荐对于 $\mathrm{UACR}{\geqslant}30\ \mathrm{mg/g}$ 的糖尿病合并CKD 患者应尽早使用非奈利酮以降低远期不良事件进展风险。

使用剂量及监测指标

一、 起始剂量

非奈利酮的使用剂量分为起始剂量和标准剂量。起始

二、糖尿病合并CKD 伴动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或ASCVD

高风险人群

FIDELIO-DKD 研究与FIGARO-DKD 研究明确了非奈利酮对糖尿病合并CKD患者新发心房颤动和新发心力衰竭的作用，结果表明，与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低糖尿病合并CKD 患者新发心房颤动风险 $29\%^{\lceil28\rceil}$ ，降低新发心力衰竭风险 $32\%^{\lceil29\rceil}$ 。FIDELIO-DKD 研究中有 $8.1\%$ （461 例）患者既往有心房颤动病史，亚组分析发现，无论是否有心房颤动病史，患者肾心获益一致，4 个月UACR 降低程度一致［28］。FIDELIO-DKD 研究中有 $7.7\%$ （436例）患者有心力衰竭病史，FIGARO-DKD 研究中有 $7.8\%$ （571 例）患者有心力衰竭病史，亚组分析发现，无论是否有心力衰竭病史，患者肾脏获益一致，心血管风险及因心力衰竭住院相关风险获益一致［29-30］。ARTS-HF研究［31］对比了非奈利酮与依普利酮治疗射血分数降低的心力衰竭伴T2DM 和（或）CKD患者的疗效，结果显示，90 d 后两组主要终点N 末端前脑钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）降低 ${>}30\%$ 患者比例相似。FIDELITY 研究显示，无论基线是否有左心室肥厚，非奈利酮治疗的心血管复合终点获益一致。与无左心室肥厚患者相比（ $.H R{=}0.86.$ ），非奈利酮可降低有左心室肥厚患者的心力衰竭住院风险 $34\%$ 。有左心室肥厚患者的心血管进展风险更高，从非奈利酮治疗中获益可能更佳，且从治疗早期即可显著降低心力衰竭住院风险。此外，在FIDELITY 研究中有5 935例（ $(45.6\%$ ）患者基线即伴有ASCVD 病史，其出现心血管不良事件终点风险为无ASCVD病史患者的2.09倍，在观察到的所有死亡中，约 $60\%$ 归因于心血管原因。亚组分析发现，非奈利酮可降低糖尿病合并CKD 患者的全因死亡和心血管死亡风险，在降低心源性猝死发生风险方面具有显著优势，且不受KDIGO 危险分层、基线eGFR 和UACR 的影响［32-33］。推荐对于存在糖尿病合并CKD 伴ASCVD 或ASCVD 高风险人群，及早使用非奈利酮以降低心血管不良事件发生风险。

禁忌证

一、对非奈利酮活性成分或任何辅料过敏的患者，禁用该药物。

二、禁止非奈利酮与CYP3A4 强效抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）联合使用，可能会增加非奈利酮的暴露。

三、原发性肾上腺皮质功能减退症（又称Addison 病）患者禁用。

特殊人群用药

一、 老年患者

FIDELIO-DKD 研究［16］中，非奈利酮组患者年龄为

（ $65.4{\pm}8.9\,.$ ）岁，亚组分析发现，年龄 $\mathord{\cdot}\mathord{\geqslant}65$ 岁的患者与年轻患者间安全性与有效性未见总体差异，在用药时无需进行剂量调整［34］。

二、 孕妇、哺乳期妇女

目前尚无孕妇及哺乳期妇女使用非奈利酮的临床研究数据，对于孕妇及哺乳期妇女暂不推荐使用非奈利酮。

三、 儿童及青少年

目前尚无儿童及青少年使用非奈利酮的临床研究数据。对于儿童及青少年暂不推荐使用非奈利酮。

联合用药

一、 与肾素 - 血管紧张素系统抑制剂（ renin - angiotensin system inhibitor ， RASi ）联用

RASi 包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），是糖尿病合并CKD的常规治疗药物。然而，由于糖尿病合并CKD 患者存在MR过度激活，单独使用RASi治疗CKD时，随着治疗时间的延长，容易出现血浆醛固酮水平升高，即“醛固酮逃逸现象”35］。非奈利酮可高选择性阻断MR 过度激活，已有证据表明，即使对于已使用RASi 的糖尿病合并CKD 患者，非奈利酮仍可进一步降低UACR，达到肾心双重获益［16-17］。2023 版ADA 指南［4］推荐使用常规ACEI 或ARB 治疗的糖尿病合并CKD 患者，可以联合非奈利酮以降低CKD 进展风险，改善心血管结局（A 级推荐）。这一推荐意见与美国临床内分泌协会指南［36］、2022 年KDIGO 指南［18］、2022 年ADA/KDIGO联合指南［3］一致。

临床上不能使用或不能耐受RASi 的糖尿病合并CKD患者，如血压正常、 $\mathrm{eGFR}{<}30\ \mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\ 1.73\ \mathrm{m}^{2})^{-1}$ 1.73 m 、有不良反应等，也有着延缓CKD 进展及降低心血管不良事件风险的迫切需求，目前暂时缺乏对于这部分患者单独使用非奈利酮的临床研究数据。鉴于非奈利酮服用1 个月平均收缩压下降 $2\sim4\ \mathrm{mmHg(\,1\mmHg=0.133\kPa)}$ ，平均舒张压下降 $1\sim2\ \mathrm{mmHg}^{[37]}$ ］，高钾血症发生率相对较低（FIDELIO-DKD 研究与FIGARO-DKD研究显示非奈利酮组与试验方案相关的高钾血症发生率分别为 $11.8\%$ 与 $6.5\%$ ），因此，对于这部分患者，建议临床可使用非奈利酮以延缓CKD 进展及降低心血管不良事件发生风险，使患者达到最大化获益。

二、与SGLT2i联用

根据ADA 指南［4］及KDIGO 指南［18］，SGLT2i是糖尿病合并CKD 患者的首选降糖药。钠-葡萄糖共转运蛋白2 主要表达于肾小管S1/S2 段，是肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体，SGLT2i 通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2 从而产生降糖

利尿效果。一项纳入471 038 例患者的Meta 分析证实，SGLT2i在减少T2DM 患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和终末期肾病方面具有益处［38］。非奈利酮作用靶点MR 分布较广，肾脏、心脏、血管均有表达，其可通过阻断MR 过度活化直接抑制靶器官炎症及纤维化。现有关于非奈利酮与SGLT2i 联合治疗的研究主要来源于FIDELITY 研究的一个人群亚组分析，有877 例（ $.6.7\%$ ）基线使用SGLT2i 的患者，分析结果显示，非奈利酮治疗获益与有无使用SGLT2i 无关，在基线使用SGLT2i 的基础上，非奈利酮依旧可进一步降低肾脏复合终点事件与心血管不良事件发生风险，降低UACR 达 $37\%$ ，与安慰剂组相比，非奈利酮联合SGLT2i 治疗组高钾血症发生率更低（分别为 $10.3\%$ 和 $2.7\%$ ），存在联合治疗肾心获益更佳、高钾血症发生率更低的效果［39］。

三、与胰高糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）联用

多项临床研究结果证实，GLP-1RA 在有效降糖的同时对糖尿病合并CKD的心血管不良事件进展有较好的治疗获益，也存在潜在肾脏治疗获益［40］。纳入471 038 例患者的Meta 分析结果显示，GLP-1RA 除了具有减少T2DM 患者心血管死亡、非致命性心肌梗死、因心力衰竭住院和终末期肾病方面的益处外，还能够降低患者非致死性卒中发生率［38］。FIDELITY 研究中包含了944 例 $(7.2\%$ ）基线使用GLP-1RA治疗的患者，该人群亚组分析显示，与基线未使用GLP-1RA联合治疗的患者比较，非奈利酮联合GLP-1RA 治疗组肾心获益一致［41］。FIDELIO 研究中国亚组人群数据显示，非奈利酮治疗糖尿病合并CKD 患者肾脏获益更为显著［25］，而GLP-1RA 在心血管事件保护方面疗效更佳，在中国人群治疗获益方面具有潜在互补可能。目前尚无GLP-1RA 与MRA 联合治疗糖尿病合并CKD 的研究数据，还需要进一步的临床研究以证实非奈利酮与GLP-1RA联合治疗对糖尿病合并CKD相关肾脏和心血管疾病的疗效及安全性。

四、 与其他常用药物联用

FIDELIO-DKD 研究中有 $64.1\%$ 的患者基线接受了胰岛素治疗，亚组分析发现，患者应用非奈利酮肾心获益与基线是否接受胰岛素治疗无关，无论基线胰岛素使用情况如何，两组间的不良事件发生率相似［42］，提示非奈利酮可与胰岛素联用。非奈利酮与其他抗高血压药物联用会增加低血压的风险，故联合使用时需注意监测血压。

注意事项

一、 用药相关血钾管理

非奈利酮治疗相较传统MRA 半衰期更短，肾心分布平衡，表现出更低的高钾血症发生率。但由于糖尿病合并

CKD患者是高钾血症的高危人群，因此，患者应用非奈利酮治疗时仍应密切关注血钾水平；同时，与其他升高血钾的药物联用时需密切监测血钾。

根据FIDELIO-DKD 研究结果，与基线血钾为 ${>}4.1$ 且 $\leqslant$ 4.5 mmol/L 的患者相比，基线血钾为 ${\tt>}4.5$ 且 ${\leqslant}4.8\,_{\setminus}\,{>}4.8$ 且 $\leqslant$ $5.0\setminus>5.0\ \mathrm{mmol/L}$ 的患者高血钾症发生风险分别增加1.5、2.8和4.2倍［43］。因此，建议患者基线血钾 ${>}5.0\;\mathrm{mmol/L}$ 时，不启动非奈利酮治疗；对于基线血钾为 $4.8\sim5.0\;\mathrm{mmol/L}$ 的患者，应在开始治疗的4 周内进行额外的血钾监测；若在非奈利酮治疗期间，监测到血钾 ${>}5.5\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，应停用非奈利酮。非奈利酮半衰期为 $1.7\sim2.8\mathrm{~h~}$ ，其药代动力学分析结果提示，停药72 h后非奈利酮及其代谢物基本排泄完成［44］，建议停用非奈利酮72 h后复查血钾。

在FIDELITY 研究的整体人群中，非奈利酮组患者接受1 个月治疗后，血钾平均升高 $0.17\;\mathrm{mmol/L}$ ，导致的高钾血症多为轻中度，没有因高钾血症导致的死亡事件，仅非常少数患者永久停药（ $\it{(1.7\%}$ ）或需要住院治疗 $(0.9\%)^{[24]}$ ］。对于高钾血症风险较高者，仍建议采取预防性饮食措施，采取低钾饮食，减少高钾食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、红薯、胡萝卜、玉米、豆类、肉类和坚果等）的摄入。

鉴于非奈利酮在降低糖尿病合并CKD患者肾脏及心血管不良事件发生风险的显著疗效，对于使用非奈利酮治疗糖尿病合并CKD 的患者，建议减少停药发生。对治疗过程中有持续高钾血症风险，又需要继续治疗以控制CKD 进展的患者，或可联合钾离子结合剂、排钾利尿剂等降血钾措施，并采取更密切的血钾监测。

二、用药相关早期eGFR变化

非奈利酮与RASi和SGLT2i相似，均会在用药起始阶段快速影响肾小球血流动力学，因而在治疗早期均可出现eGFR 较明显的下降，多集中在起始治疗的1 个月内。FIDELIO-DKD 研究显示，与基线相比，非奈利酮使用4 个月后eGFR 平均降幅为3.18（ $.95\%$ CI 3.44～2.91）ml·min-1·（ $1.73~\mathrm{m}^{2}$ ）-1［16］。FIDELITY 研究数据显示，非奈利酮组与安慰剂组分别有 $5.3\%$ 和 $4.2\%$ 的患者出现eGFR 降低，多为轻度或中度［24］。对于基线 $\mathrm{eGFR}{<}30\ \mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\ 1.73\ \mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 1.73 m 的患者，建议谨慎使用非奈利酮，并增加治疗早期eGFR 监测频次。临床上若非奈利酮与RASi和（或）SGLT2i联合使用，除血钾水平外，也应充分评估和监测eGFR水平。

三、 用药相关血压监测

非奈利酮对糖尿病合并CKD 患者的血压影响约为 $3\ \mathrm{mmHg}$ 。在FIDELITY 研究中，接受非奈利酮治疗的患者，第1 个月平均收缩压降低 $2\sim4~\mathrm{mmHg}$ ，平均舒张压降低1～ $2\ \mathrm{mmHg}$ ，此后保持稳定［37］，有 $4.6\%$ 接受非奈利酮治疗和 $3.0\%$ 接受安慰剂治疗的患者报告了低血压事件，大多数低血压事件为轻度或中度且已恢复。考虑到糖尿病合并CKD

患者多合并高血压，非奈利酮与其他降血压药物联合使用时会增加低血压风险，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。

四、 其他注意事项

考虑到非奈利酮主要通过CYP3A4 代谢，不建议与非奈利酮联合使用的药物包括CYP3A4 强效诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草）、CYP3A4 中效诱导剂（如依非韦伦）、CYP3A4中效抑制剂（如红霉素、维拉帕米、氟伏沙明）和CYP3A4 弱效抑制剂（如氨氯地平）。因葡萄柚具有CYP3A4 活性抑制作用，在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。此外，非奈利酮也不应与保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯蝶啶）和其他MRA（如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联用。重度肝损伤患者不建议使用非奈利酮，可能会增加非奈利酮的暴露［37］。

总结与展望

糖尿病合并CKD 的治疗应基于血流动力学途径、代谢途径和抗炎抗纤维化途径等多途径综合管理，治疗原则已不仅限于对血糖、血压等危险因素的管理，更为强调注重蛋白尿管理和肾脏、心脏靶器官保护的重要性。非奈利酮通过抗炎抗纤维途径直接作用于肾脏和心脏靶器官，在降糖、降压治疗的基础上，进一步降低绝大多数非透析糖尿病合并CKD 患者远期肾心不良事件发生风险，使用早期即可显著降低患者尿白蛋白水平，有效提升生存质量，为患者带来更大程度的治疗获益，但由于该类药物刚开始应用于临床，其长期安全性和有效性仍有待进一步观察。

目前有多项研究正在进行中，期待未来这些结果的揭示能够为临床提供更多的依据和参考。FIDELIO-DKD研究中有 $46.8\%$ （2 657 例）患者、FIGARO-DKD 研究中有 $30.8\%$ （2 265 例）患者基线患有DR。ReFineDR/DeFineDR 研究使用了FIDELIO-DKD 与FIGARO-DKD 研究期间进行常规眼科评估的患者数据，探究非奈利酮对DR 进展的影响，结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮在延缓CKD 进展的同时，具有预防非增殖期DR 进展的趋势［45］，其在DR 患者中应用是否获益还需更充分的临床应用数据证实。目前，仍有多项关于非奈利酮在其他疾病人群的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究正在开展。FIND-CKD 研究旨在评估在常规治疗的基础上加用非奈利酮治疗非糖尿病CKD的疗效与安全性。FINEARTS-HF 研究旨在评估非奈利酮对有症状的心力衰竭患者心力衰竭发病和心血管死亡的影响，验证非奈利酮在降低心血管死亡和总体（首次或复发）心力衰竭（因心力衰竭住院或紧急入院治疗）的复合终点方面优于安慰剂。FINE-ONE 研究是探索非奈利酮在1 型糖尿病合并CKD 患者中疗效与安全性的研究。此外，一项旨在比较非奈利酮单独或联合恩格列净治疗糖尿病合并CKD

的疗效与安全性的国际多中心、随机、对照、双盲、双模拟、三臂、平行组的Ⅱ期临床试验（CONFIDENCE 研究）也已启动，用以评估非奈利酮与恩格列净联合治疗是否优于单药治疗［46］。为进一步了解真实世界中非奈利酮的使用情况，一项探索非奈利酮在常规临床实践中用于糖尿病合并CKD的国际多中心、单臂、前瞻性观察性研究（FINE-REAL研究）也已启动，旨在描述真实世界中接受非奈利酮治疗的糖尿病合并CKD 患者特征和治疗模式［47］。FINE-REAL 研究或将为糖尿病合并CKD 患者应用非奈利酮提供有意义的认知，还将全面描述高钾血症等不良事件的发生情况，为临床常规管理策略的制定提供思路。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

专家组名单（按姓氏拼音排序）：

毕艳（南京大学医学院附属鼓楼医院）、陈刚（福建省立医院）、陈宏（南方医科大学珠江医院）、陈开宁（海南省人民医院）、陈丽（山东大学齐鲁医院）、陈莉明（天津医科大学朱宪彝纪念医院）、陈崴（中山大学附属第一医院）、丁小强（复旦大学附属中山医院）、杜建玲（大连医科大学附属第一医院）、冯波（同济大学附属东方医院）、郭立新（北京医院 国家老年医学中心）、洪富源（福建省立医院）、洪天配（北京大学第三医院）、蒋升（新疆医科大学第一附属医院）、李启富（重庆医科大学附属第一医院）、李全民（火箭军特色医学中心）、李文歌（中日友好医院）、李益明（复旦大学附属华山医院）、梁瑜祯（广西医科大学第二附属医院）、刘建英（南昌大学第一附属医院）、陆颖理（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、罗湘杭（中南大学湘雅医院）、马建华（南京市第一医院）、母义明（解放军总医院第一医学中心）、潘琦（北京医院 国家老年医学中心）、彭永德（上海市交通大学附属第一人民医院）、时立新（贵黔国际总医院）、苏青（上海交通大学医学院附属新华医院）、王莉（四川省医学科学院四川省人民医院）、向光大（中部战区总医院）、肖新华（中国医学科学院北京协和医院）、徐向进（联勤保障部队第九〇〇医院）、薛耀明（南方医科大学南方医院）、杨涛（江苏省人民医院）、叶智明（广东省人民医院）、余学清（广东省人民医院）、查艳（贵州大学人民医院）、章秋（安徽医科大学第一附属医院）、周嘉强（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）

参 考 文 献

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