抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎诊断和治疗中国指南

概 述

抗中性粒细胞胞质抗体（anti ⁃ neutrophil cytoplasmicantibodies，ANCA）相关血管炎（ANCA⁃associated vasculitis，AAV）是由ANCA 介导的以小血管壁炎症和纤维素坏死为特征的一类系统性疾病，临床类型包括微型多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，

EGPA）等[1]，见表1。AAV 可导致多个器官组织损伤及功能障碍，最常累及肾脏和肺，AAV 导致的肾脏损伤即称为ANCA 相关肾炎（ANCA ⁃ associated glomerulonephritis，AAGN）。AAGN 可以仅有肾脏损伤而无肾外脏器受累，也称为局限于肾脏的血管炎（renal limited vasculitis，RLV）。

AAV 可见于各年龄组，高发年龄为 $50\sim60$ 岁。AAV的患病率约为（46～184）人/百万人，不同地区AAV 的发病率及类型存在差异[3-9]。我国住院患者中AAV 的比例

表1 ANCA 相关性血管炎命名（2012 年国际Chapel Hill 共识会议标准）[2]

|血管炎名称|定义| |---|---| | ANCA相关血管炎（ANCA-associated vasculitis ,AAV) |坏死性小血管炎，伴少量或不伴免疫复合物沉积，主要影响小血管（如毛细血管、微小静脉、| ||| | 微型多血管炎（microscopicpolyangitis， MPA） |累及小血管的坏死性血管炎（包括毛细血管、小静脉和小动脉），也可累及小-中等动脉，无或| || 仅少量免疫复合物形成；常见坏死性肾小球肾炎和肺泡毛细血管炎，无呼吸道肉芽肿病变 主要累及上、下呼吸道的坏死性肉芽肿炎症，累及中小血管（如毛细血管、小静脉和小动脉、 | | 肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswith polyangitis , GPA) || || 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic累及呼吸道的富含嗜酸性粒细胞的坏死性肉芽肿炎症，累及中小血管,伴有哮喘和嗜酸性粒 granulomatosis with polyangitis,EGPA）细胞增多症。ANCA阳性者肾小球肾炎更为常见 |

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为 $0.25\%o$ ，北方高于南方[10]，以髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）⁃ ANCA 阳性的MPA 最常见，占 $80\%\sim90\%^{[11]}$ 。

AAGN 占我国肾活检患者继发性肾小球肾炎的 $3.74\%$ ，是老年患者急性肾损伤的首位原因[12]。AAGN 临床以大量血尿伴肾功能急进性减退为特征，肾脏病理以肾小球节段袢坏死伴新月体形成、无或仅有少量免疫复合物沉积（即寡免疫节段坏死性新月体肾炎）为特征。少数患者可表现为尿检异常或慢性肾脏病（chronic kidneydisease，CKD）。AAGN 如果治疗不及时或缺乏有效治疗，可快速进展至终末期肾病（end ⁃ stage renal disease，ESRD）。

近年来，多个国际学术组织均制定了AAV 和寡免疫节段坏死性肾小球肾炎的诊治指南[13-17]。但由于AAV 及ANCA 类型均存在明显地域差异，欧美国家以蛋白酶3（proteinase 3，PR3）⁃ANCA 及GPA 为主，而我国及日本等亚洲国家主要是MPO⁃ANCA 和MPA，在临床病理特点、治疗反应及预后方面均与欧美国家存在差异[18-21]。基于我国临床研究证据及在借鉴国内外相关指南的基础上，中华医学会肾脏病学分会组织专家们制定了我国ANCA 相关肾炎的诊治指南。本指南的推荐意见，按照其推荐强度分为1 级或2 级（见表2），按照相关支持的证据强度分为A、B、C、D 级（见表3）。

诊断和评估

一、ANCA 的检测

临床怀疑AAV 和AAGN 时都应采用间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）和酶联免疫吸附测定法（enzyme⁃linked immunosorbent assay，ELISA）检测ANCA 类型。抗原特异性的免疫学方法检测PR3⁃ANCA 和MPO⁃ANCA 可以作为可疑AAV 和AAGN 的ANCA 筛查方法。

ANCA 是一组以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的抗体的总称。应用IIF 检测ANCA，荧光染色模式主要有2 种：胞质型（cytoplasmic ANCA，cANCA）和核周型（perinuclear ANCA，pANCA）。cANCA 的主要靶抗原是PR3，pANCA 的主要靶抗原是MPO，用ELISA 检测ANCA类型主要有PR3 ⁃ ANCA 和MPO ⁃ ANCA。 $82\%\sim94\%$ 的GPA 和MPA 患者ANCA 阳性，GPA 主要与PR3⁃ANCA 相关，MPA 主要与MPO ⁃ ANCA 相关[22]。但在我国，PR3 ⁃ANCA 阳性的GPA 占 $26.3\%$ ，MPO⁃ANCA 阳性的MPA 占 $90.7\%$ ；MPO⁃ANCA 阳性的GPA 和PR3⁃ANCA 阳性的MPA并不少见，MPO⁃AAV 中 $6.3\%$ 为GPA，PR3⁃AAV 中 $68.4\%$ 为MPA[18-21]。EGPA 患者约 $40\%$ 为ANCA 阳性，通常是MPO⁃ANCA[11]。因此，ANCA 是AAV（特别是GPA 和MPA）诊断的主要血清学标志物。患者在有AAV 的临床表现（比如急进性肾小球肾炎、肺出血、鼻窦炎或中耳炎和声门下狭窄等）时，建议检测ANCA。

2016 年欧洲血管炎研究组（European Vasculitis StudyGroup，EUVAS）发现单独采用抗原特异性免疫学方法检测ANCA 不逊于IIF 联合ELISA[23]。2017 年国际ANCA 检测共识提出针对特定可疑GPA 和MPA 人群，应用高质量的抗原特异性免疫学方法检测MPO⁃ANCA、PR3⁃ANCA 进行ANCA 筛查[24]。高质量的抗原特异性免疫学方法包括第二代ELISA、第三代ELISA（相比第一代ELISA，第二、三代ELISA 改进了抗原包被板方式，提高了检验的敏感性和特异性）、化学发光免疫分析法（chemiluminescenceanalysis，CLIA）、荧光酶免疫法（fluorometric enzymeimmunoassay，FEIA）及多通道流式免疫分析法等，如果筛查结果为阴性，但临床仍高度怀疑GPA 或MPA 时，则用IIF 或另一种抗原特异性免疫学方法再次确认，或于更高水平的实验室进行复检，并加强随访监测。

二、肾活检及病理类型

表2 本指南的推荐强度分级及含义

|分级|含义|含义|含义| |---|---|---|---| ||患者|欧策|| |1然| 大多数患者在这种情况下需要该推荐 的治疗，而只有少数患者不需要 | 多数患者应当接受这种干预 这种建议可以加以评估而作为制定相关政 策或者行为准则的候选 || |我们推荐|||| | 2级 我们建议 |多数患者在这种情况下可能需要这种| 不同的患者适合不同的选择。应 当帮助患者做出符合他的价值观 和预期的治疗决定 |在转化成相关政策前,这种推荐建议可能| ||推荐建议，但是也有很多患者不需要||需要大量的讨论及利益相关者的介人|

表3 本指南的相关支持证据强度分级

|分级|证据的质量|意义| |---|---|---| |||我们确信真实的效果接近于估算的效果| |EB||真实的效果可能接近于估算的效果,但也有很大差异的可能性| |C|天|真实的效果可能与估算的效果存在很大差异| ||银低|估算的效果很不确定，常常远离真相|

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1. 临床怀疑AAGN，建议行肾活检明确诊断及评估肾脏病变活动性和严重程度；疾病复发累及肾脏时，也建议行肾活检进一步评估。

AAV 的肾脏受累非常常见，活动期常见肾小球源性血尿，多为镜下血尿，可有肉眼血尿和红细胞管型，血尿通常反映肾脏血管炎的活动程度，缓解期患者血尿可消失；可伴有不同程度的蛋白尿，多为非肾病水平蛋白尿，少数患者可表现为肾病综合征。肾功能受损常见，半数以上表现为急进性肾小球肾炎（rapidly progressiveglomerulonephritis，RPGN）。典型的病理表现是寡免疫坏死性新月体肾炎。组织病理学证据不但是诊断AAGN 的金标准，而且是判断预后的重要方法[25-26]。阳性的病理学结果可以为疾病确诊或者复发评估提供重要帮助，特别是在需要鉴别ANCA 阳性其他疾病造成的肾损害，或者需要根据肾脏血管炎病理严重程度进行治疗决策时，更有必要行肾活检；但不能因为肾活检而影响治疗的进行，尤其临床高度疑似或危及生命的疾病类型。

为提高肾活检的安全性，术前需仔细排除肾活检禁忌，并在超声引导下行经皮肾活检术。高龄、高血压、肾功能不全、血小板降低及接受血浆置换（plasma exchange，PE）治疗的患者出血风险增加，临床决策应更加慎重，比如接受PE 的患者需要注意监测纤维蛋白原水平[27]。

2. 肾脏病理类型分局灶型、新月体型、硬化型和混合型。

AAGN的病理分型采用EUVAS制定的病理分型标准[25]，该标准根据正常肾小球、细胞性新月体及硬化肾小球比例将AAGN 的肾脏病理分为局灶型（定义为 $\!\geqslant\!50\%$ 肾小球正常）、新月体型（定义为细胞性新月体 $\geqslant\!50\%$ ）、硬化型（定义为 $\!\geqslant\!50\%$ 肾小球硬化）和混合型（定义为不属于以上3 种类型，即细胞性新月体 $<50\%$ 、肾小球球性硬化 $<50\%$ 和正常肾小球 $<50\%$ ）4 种病理类型。正常肾小球定义为没有血管炎病变或球性硬化，可伴有缺血导致的轻微病变或少量炎症细胞浸润（中性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞 $<4$ 个/肾小球）；细胞性新月体定义为新月体的细胞成分 $>10\%$ ，可为节段或环状新月体，可伴纤维素性坏死或肾小球周肉芽肿反应或包曼囊壁断裂；纤维性新月体定义为新月体的细胞外基质成分 $\cdot\,{\geqslant}\,90\%$ ；球性硬化定义为硬化性病变占单个肾小球的 $80\%$ 以上。

三、AAV 的临床分型

1. AAV 的临床类型建议采用Chapel Hill 共识会议（Chapel Hill Consensus Conference，CHCC）的命名标准，分为MPA、GPA 和EGPA；目前国际上尚无公认、统一的AAV临床分型标准，各标准均有一定的局限性。

AAV 各个临床类型均可导致不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性全身症状，肺、肾受累在GPA 和MPA 中都非常常见。但是在某些器官损害方面存在一定的差异，比如肺间质纤维化更多见于MPA 患者[28]，GPA 患者更容易出现耳、鼻、咽喉和眼部受累[29-31]，而哮喘和嗜酸性粒细胞增多是EGPA 的临床特征[32]。1990 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）很大程度上借鉴了这些临床差异，制定了韦格纳肉芽肿病（Wegener's granulomatosis，WG，即GPA）和过敏性肉芽肿性血管炎（Churg⁃Strauss syndrome，CSS，即EGPA）的分类标准，但ACR 没有制定专门的MPA 标准，而WG 即GPA 的诊断标准则过于宽松，特异性较差。

国际上AAV 临床分型目前应用最广的是1994 年CHCC 制定的血管炎名称和定义及2012 年的修订版（表1）[1-2]。该标准根据受累血管大小将血管炎分为大、中、小血管血管炎，与ANCA 相关的血管炎有MPA、WG 和CSS，并给出了每一种AAV 的定义。2012 年，CHCC 对AAV 疾病谱命名作出修正，将WG 和CSS 分别更名为GPA和EGPA[1]。由于MPA 和GPA 的临床特征非常类同，如无肾外的影像学特征（如肺部空洞）和病理学特征，GPA 无法与MPA 区分。针对CHCC 标准过度依赖病理方面的不足，2000 年Sørensen 等[33]提出了简明的“替代标志”概念（表4），比如用肾小球源性血尿和蛋白尿替代病理上的肾小球肾炎，用影像学上的肺部浸润、空洞改变替代下呼吸道肉芽肿，用慢性鼻窦炎、中耳炎或软骨毁损等替代上呼吸道肉芽肿，这样大大简化了CHCC 分类诊断标准的临床应用。

少部分AAV 仅有肾血管炎的表现，缺乏肾外表现，即RLV，也可以归于MPA 范畴[34-35]。

2. 根据ANCA 类型，AAV 可分为PR3⁃AAV 和MPO⁃AAV，AAGN 分为PR3⁃AAGN 和MPO⁃AAGN。

鉴于AAV 临床分型的局限性以及MPO⁃AAV 与PR3⁃AAV 在临床、基因易感性和病程特征等方面的差异性，国际上倾向于根据ANCA 类型区分AAV 和AAGN 类型。在我国，约 $90\%$ 为MPO⁃AAGN，约 $10\%$ 为PR3⁃AAGN[19]。采用ANCA 血清型和临床病理相结合的分型方法，将AAV

表4 Chapel Hill 共识会议标准的替代标志[33]

|病理诊断|替代标志| |---|---| |肾小球肾炎|血尿（可伴有红细胞管型)和蛋白尿| |动脉炎|有血管炎症状时，血管造影或超声提示动脉狭窄或动脉瘤| |下呼吸道肉芽肿性病变|影像学提示肺部浸润、空洞超过1个月（除外感染和恶性肿瘤等其他病因)| |上呼吸道肉芽肿性病变|鼻腔血性分泌物和/或鼻疝大于1个月，慢性鼻窦炎、中耳炎或乳突炎（CT/MRI影像学证实），| ||颅骨或者软骨毁损，急性听力丧失(非外伤所致)|

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分型细化，例如MPO⁃ANCA 阳性的MPA、GPA，PR3⁃ANCA阳性的GPA 等类型[36-38]。

四、活动性评估

1. 推荐采用伯明翰血管炎活动度评分（Birminghamvasculitis activity score，BVAS）和血管炎损伤指数（vasculitis damage index，VDI）分别来评估AAV 的活动性和不可逆的慢性损伤。根据临床和组织学特征评估全身脏器的活动性和损伤程度。

BVAS 第1 版由Luqmani 等[39]在1994 年提出，并分别在1997 年（第2 版）[40]和2008 年进行修订（第3 版，表5）[41]；为了更针对性地评估GPA 疾病活动度，2001 年发布了BVAS/WG（即GPA）量表[42]。这些评分工具可用于在初诊时评估病情，也可以用于监测治疗反应。VDI 量表用于疾病不可逆的慢性损伤的评估[43]，量表包括11 个系统分类、64 个条目。损伤可以是疾病直接导致的，也可以是治疗相关的，存在至少3 个月，如持续存在的肺间质纤维化或类固醇性糖尿病，随着时间推移，VDI 评分增加或维持稳定。VDI量表主要用于血管炎临床研究，在实践中应用不多。

2. AAV 活动度评估的实验室标志：以下实验室检查也可以用于疾病活动度评估，尿沉渣可反映肾脏病变的活动性；急性期反应物包括红细胞沉降率（erythrocytesedimentation rate，ESR）和C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）可以作为AAV 活动的佐证，但缺乏特异性。以ANCA 水平评估AAV 活动性或疾病复发仍有争议[44]。

五、严重程度和预后评估

1. 对AAGN 患者，应根据各器官损伤来评估严重程度，以指导治疗方案选择。

欧洲抗风湿病联盟（European League AgainstRheumatism，EULAR）的研究显示，各受累器官损伤严重程度不同的患者，应采取不同的治疗方案。EULAR 推荐将病情按严重程度划分为局灶性、早期系统性、系统性、重症和顽固性5 类[45]，见表6。

2. 与预后相关的危险因素：AAV 患者1 年内死亡的首位因素为免疫抑制治疗继发的感染，其次为血管炎活动。在接受治疗的前提下，AAV 患者的死亡风险仍是升高的[46]。MPA、高龄、高滴度PR3⁃ANCA、高BVAS 评分、肾功能不全、肺部感染和贫血等因素与全因死亡相关[46-50]。治疗后肾功能恢复差的患者死亡风险增加[51]。疾病的及时诊治能降低肾功能恶化的风险及患者的死亡率[52]，所以对AAV 患者应尽早诊治。AAV 患者远期死亡原因主要是心血管事件和恶性肿瘤[46]。AAV 患者心血管事件发生率高于普通人群[53]。高龄、高血压、PR3⁃ANCA阳性和BVAS水平增高是AAV 患者发生心血管事件的独立危险因素[54-55]。经过环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）治疗的患者恶性肿瘤发生率明显高于普通人群，其发生风险与CYC 的累

积剂量相关[56-57]。CYC 累积剂量 $>36~\mathrm{g}$ 的患者肿瘤风险显著增加[56]。肿瘤类型主要包括泌尿系统移行上皮肿瘤（如膀胱癌）、皮肤非黑色素癌和血液系统肿瘤。利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗可能不增加肿瘤风险[58]。所以在AAV 患者，特别是在上述高风险人群的长期随访中应重视心血管疾病及恶性肿瘤的监测。

肾功能进行性恶化是AAV 的常见表现，影响患者肾脏预后的因素包括起病时的肾功能、肾脏病理分型和复发等[25，59-60]。ESRD 的风险与AAGN 病理分型相关[25⁃26]。硬化型、新月体型和混合型ESRD 的风险显著高于局灶型。

治 疗

一、治疗原则

推荐意见：AAGN 的治疗分为控制疾病活动性的诱导治疗和预防复发的维持治疗。治疗方案的制定应根据肾脏和肾外脏器活动性、严重程度及并发症情况，并结合肾脏病理分型及ANCA 类型优化治疗方案。

所有AAV 都可能导致严重脏器功能损伤甚至危及生命，如不及早诊断和及时治疗，会增加不可逆脏器损害或死亡的风险。AAGN 患者个体差异大，因此治疗应个体化。在制定AAGN 治疗方案时，需重视患者系统性炎症表现、肾脏及肾外脏器损伤的评估。肾脏是AAV 最常累及的器官，多表现为急进性肾炎综合征，肾脏损伤严重，进展至ESRD 的风险高。肾外存在多脏器受累，范围及程度不一，可伴肺出血及其他系统如中枢神经系统、眼部、耳鼻喉、皮肤、胃肠道、心脏等受累。同时AAGN 患者年龄大，易合并基础疾病、营养不良，发生感染等合并症的风险增高。治疗目标是在诱导治疗阶段控制疾病活动，争取达到完全缓解；维持治疗阶段防止复发，并尽可能减少治疗相关不良反应、长期保护受累脏器功能。

AAGN 诱导治疗方案的制定主要是依据疾病的活动性、严重程度、Scr 水平、肺出血，并可结合肾脏病理分型及ANCA 类型。对严重肾损伤已接受肾脏替代治疗的患者，应根据正常肾小球、球性硬化和新月体的比例评估病变的可逆性和治疗的风险获益比，制定出最佳的治疗方案。对于治疗3 个月仍无法摆脱透析、无肾外活动的患者，可以停用免疫抑制剂。

不同ANCA 类型对不同治疗方案的反应不同。研究显示RTX 治疗PR3⁃AAV 的疗效优于CYC[61]，RTX 维持治疗PR3⁃GPA 优于硫唑嘌呤（AZA）[62]，因此可结合ANCA 类型选择治疗方案，尤其是复发和顽固性AAGN。AAGN 患者在获得缓解或者停药后仍可能出现疾病复发或是出现新发的脏器损害，同时糖皮质激素（glucocorticoids，简称激素）或免疫抑制剂的长期使用会出现各种治疗相关并发症，如感染、股骨头坏死、糖耐量异常、骨髓抑制等，因此需进行定期随访，及时发现并处理复发、治疗并发症。

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表5 伯明翰血管炎活动度评分（第3 版）[41]

|表现|定义/释义|评分值|评分值|| |---|---|---|---|---| |表现|定义/释义|特续|新发/恶化|| |1．一般情况|(最高评分）|||| |肌莆|肌肉疼痛|||| |关节痛或关节炎|关节疼痛或关节炎|||| |发热≥38.0℃|口腔/腋下体温升高，直肠温度升高至38.5℃|||| |体重下降≥2 kg|非饮食因素导致的体重下降|||| |2.皮肤|(最高评分）|||| |想塞|组织坏死或裂片型出血|||| |紫毅|非创伤性皮下/黏膜下出血|||| |溃疡|皮肤连续性的中断|||| |环值|广泛组织坏死|||| |其他皮肤血管炎|网状青斑、皮下结节、结节红斑等|||| |3.黏膜/眼|（最高评分）|||| |口腔溃疡/肉芽肿|口炎、深溃疡、“草莓样"牙龈增生|||| |生殖器溃疡|位于外生殖器或会阴的溃疡|||| |分泌腺炎症|唾液腺或泪腺炎症||人|| |显著突眼|眼球外突>2 mm|||| |巩膜(外层)炎|巩膜的炎症|||| |结膜炎/眼脸炎/角膜炎|结膜、眼脸或角膜的炎症,非干燥综合征继发|||| |视物模糊|视力较前或较基线下降|||| |突发视力缺失*|急性的视力丧失|||| |葡萄膜炎|葡萄膜(巩膜、睫状体、脉络膜)炎症|||| |视网膜改变(血管炎、|视网膜血管鞘形成或荧光素血管造影证实的视网膜血管炎、视网膜动脉栓塞|||| |血栓/渗出/出血)|或静脉闭塞、视网膜软性渗出(不包括硬性渗出）、视网膜出血|||| |4.耳鼻喉|4.耳鼻喉|(最高评分）||| |血性鼻腔分泌物/|血性、黏液脓性鼻腔分泌物,经常堵塞鼻腔的浅或深棕色结疝,鼻镜检查发现|||| |鼻腔结疝/溃疡/肉芽肿|的鼻腔溃疡或肉芽肿性损害|||| |鼻旁窦受累|鼻旁窦压痛或疼痛(通常有影像学证据)|||| |声门下狭窄|经喉镜证实因声门下炎症、狭窄所致的喘鸣或声嘶|||| |传导性耳聋|因中耳受累所致的听力丧失(通常经测听法证实)|||| |感音性耳聋|因听神经或耳蜗受损所致的听力丧失(通常经测听法证实)|||| |5.胸部|（最高评分）|||| |嘴喘息|体检时发现的喘息|||| |结节或空洞*|影像学证实的新发损害|||| |胸腔积液/胸膜炎|胸膜疼痛和/或体检发现胸膜摩擦音,或影像学证实的胸腔积液|||| |浸润性病灶|经胸片、CT证实|||| |支气管受累|支气管假瘤或溃疡病变。光滑的狭窄性病变包括在VDI评分中,声门下|||| ||损害应记录在耳鼻咽喉部分|||| |大咯血/肺泡出血|大量肺出血,肺部游走性浸润病灶|||| |呼吸衰竭|需要人工辅助通气|||| |6.心血管| （最高评分） 任何肢体的外周动脉搏动消失 |||| |无脉||||| |心脏瓣膜疾病|临床或超声证实的主动脉瓣、二尖瓣、肺动脉瓣受累|||| |心包炎|心包性疼痛和/或体检发现的心包摩擦音|||| |缺血性胸痛|典型的心源性疼痛导致心肌梗死或心绞痛的临床病史|||| |心肌病|经超声心动图证实由于室壁运动减弱所致的严重心脏功能损害||||

注：一般规则 $\textcircled{1}$ 仅在疾病表现是活动性血管炎导致时对其进行评分 $\textcircled{2}$ 如果所有异常是由活动性（非新发或恶化的）血管炎所致，则在“持续”框内进行标记 $\textcircled{3}$ 应该在首次就诊时完成整个评分，除非部分项目需要专家意见或进一步的实验室/影像学结果 $\textcircled{4}$ 血清Scr 应仅在第1 次就诊时评分 $\textcircled{5}$ 带有“\*”的项目为与“持续”不符

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续表 5

|表现|定义/释义|评分值|评分值| |---|---|---|---| |表现|定义/释义|持续 新发/恶化|持续 新发/恶化| |7.腹部|(最高评分）|人|9| |腹膜炎|典型的提示腹膜受累的腹部疼痛||| |血性腹泻|新近发生的||9| |缺血性腹痛|影像学或手术证实的典型肠缺血导致的腹痛||| |8.肾脏|（最高评分）||| |高血压|舒张压>95mmHg||A| |蛋白尿|尿液分析中尿蛋白>1+或>0.2g/24h||公| |血际|尿液分析中为“中度"或每高倍镜视野≥10个红细胞,常伴红细胞管型||| |Scr 125~249 μmol/L|仅限首次评估||| |Scr 250~499 μmol/L|仅限首次评估||| |Scr≥500 μmol/L|仅限首次评估||| ||Scr上升>30%或Scr清除率下降>25%*进展性的肾功能恶化。在肾功能较前恶化时每次评估均可应用||| |9.神经系统|（最高评分）||| |头浦莆|不同以往的且持续性头痛||| |脑膜炎|临床证实的假性脑膜炎||| |器质性意识障碍|有定向力、记忆力或其他智力功能受损,除外代谢性、精神性、药物或毒物因素||| |癫痫(非高血压性)|临床诊断或脑电图证实的大脑异常电活动||9| |脑卒中|由于脑血管事件导致的局部神经体征持续>24h||| |脊髓损伤|临床或影像证实的脊髓受累||| |颅神经麻痹|颅神经麻痹的临床证据：例如听神经麻痹导致感音神经性耳聋,如果眼部||6| ||||| |感觉性周围神经病| 与皮区（一条神经根的感觉分布区称为皮区)分布不符的感觉缺陷 单/多神经炎,特异性运动神经麻痹 ||| |多发单运动神经炎||||

注：一般规则 $\textcircled{1}$ 仅在疾病表现是活动性血管炎导致时对其进行评分 $\textcircled{2}$ 如果所有异常是由活动性（非新发或恶化的）血管炎所致，则在“持续”框内进行标记 $\textcircled{3}$ 应该在首次就诊时完成整个评分，除非部分项目需要专家意见或进一步的实验室/影像学结果 $\textcircled{4}$ 血清Scr 应仅在第1 次就诊时评分 $\textcircled{5}$ 带有“\*”的项目为与“持续”不符

表6 ANCA 相关血管炎严重程度分类及治疗方案（欧洲抗风湿病联盟推荐）[45]

|分类|定义|治疗方案| |---|---|---| |局灶性|上和/或下呼吸道病变,无其他系统受累或全身症状|口服糖皮质激素（激素）+MMF/CYC/MTX方案| |早期系统性|病变没有危及脏器或危及生命的病变|口服激素+MMF/CYC方案| |系统性|危及肾脏或其他脏器，血Scr||

注：MMF：霉酚酸酯；CYC：环磷酰胺；MTX：甲氨蝶呤；MP：甲泼尼龙；IV⁃CYC：静脉用环磷酰胺；RTX：利妥昔单抗；IV⁃IG：静脉用丙种球蛋白

二、随访及治疗反应

推荐意见：AAV 治疗过程中，患者需定期随访，评估肾脏及全身系统的治疗反应和并发症及复发。

临床研究普遍采用的疗效评估标准如下：缓解定义为无疾病活动，BVAS 评分为0；肾脏缓解指无活动性尿沉渣，Scr 水平稳定或下降；疾病活动是指任何器官出现血管炎活动的症状或体征。

EULAR 定义顽固性AAV 为 $\textcircled{1}$ 急性AAV 标准治疗4周后，疾病活动未改善或加重 $\textcircled{2}$ 治疗无反应：治疗6 周

后，疾病活动评分（BVAS 或BVAS/WG）下降 $<50\%$ $\textcircled{3}$ 持续慢性的疾病：治疗 $>12$ 周后，疾病活动评分中至少存在1 个主要项目或3 个次要项目[63]。加拿大提出了简化的顽固性AAV 的定义：规范诱导治疗6 周后疾病活动无改善或加重，或治疗3 个月疾病持续活动[14]。顽固性AAGN 定义：给予初始规范免疫抑制治疗后，肾功能进行性下降，存在活动性尿沉渣的改变（异型性红细胞尿、红细胞管型等）。女性、高龄、MPO⁃ANCA 阳性及血Scr 水平升高与治疗抵抗相关[64-66]。BVAS 评分高的GPA 患者治疗抵抗的风

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险降低，而VDI 评分越高，治疗抵抗的可能性就越大[67]。

AAV 复发指出现新的疾病活动表现或病情加重。严重复发（major relapse）定义为新出现或再出现危及生命或器官功能的疾病活动，仅增加激素治疗不能控制，需要更强的免疫抑制剂治疗。其他的复发为轻微复发（minorrelapse）。RAVE 研究中，严重的GPA 或MPA 复发定义为BVAS/WG评分为3分或3分以上（ $\geqslant3$ 个次要项目或1 个主要项目）[68]。持续血尿比蛋白尿更提示疾病活动，诱导缓解后的持续血尿可以预测AAV 的肾病复发[69]。

ANCA 滴度升高或ANCA 持续阳性，肺和上呼吸道受累疾病复发的风险增加[66，70-72]。GPA 复发风险高于MPA，PR3⁃ANCA 阳性患者复发风险高于MPO⁃ANCA 阳性患者[73-74]，PR3⁃ANCA 对复发的预测价值更大。目前尚无充分证据支持对ANCA 转阳性或滴度升高患者预防性加强激素或免疫抑制剂治疗[44，75-77]，但对于ANCA 持续阳性或升高的患者需要加强随访，增加临床评估的频率。AAV治疗决策的改变应该基于临床评估，不能单纯依据ANCA的变化而改变治疗。

由于AAGN 的复发风险高，且长期使用免疫抑制剂导致发生感染等并发症的风险亦高，患者需定期随访。建议诱导期每月随访1 次，维持期的前2 年每3 个月随访1次，以后至少每6 个月随访1 次，全面评估病情、治疗反应，监测复发及潜在的不良反应，及时调整免疫抑制剂及剂量，避免复发、尽可能减少药物不良反应。

三、预防感染

改善AAV 预后的重点是控制疾病活动和减少感染。接受诱导治疗的患者建议预防肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）感染。

AAV 患者1 年内死亡的首位因素为感染，其次为血管炎活动[46]。高龄、肾功能不全、肺部受累及肺部基础病变（特别是肺间质纤维化）、外周血淋巴细胞减少是AAV 继发感染的独立危险因素。在接受激素联合CYC 治疗的患者中，外周血CD4+淋巴细胞计数对于预测感染更有意义[50 ，78]。接受大剂量激素或者激素联合免疫抑制剂（比如CYC）治疗的患者应预防PCP 感染，如可使用复方磺胺甲噁唑（SMZ⁃CO）[79]。在应用RTX 治疗的AAV 患者中研究也证实，预防性使用SMZ⁃CO 可降低严重感染的发生率[80]。推荐接种灭活的流感、肺炎球菌、带状疱疹等疫苗，禁止接种活疫苗。对自身免疫性风湿性疾病的成人患者，建议参照EULAR 接种疫苗[81]，不建议预防性抗真菌和抗病毒治疗。

诱导期治疗

推荐意见：见图1。

（1）对严重 $\mathrm{AAGN[Scr>4\ m g/d l\,(\,353.6\ \upmu m o l/L\,)}$ ），或新月体肾炎]，推荐激素联合CYC，或激素联合 $\mathrm{RTX+CYC}$ 治

疗（证据级别：2B）。对严重GPA 或PR3⁃AAGN，或因CYC累积剂量大、生育要求不接受CYC 时或不耐受CYC 的MPA 或MPO⁃AAGN，推荐激素联合RTX 治疗（证据级别：1A）。

（2）推荐新发或复发的活动性MPO⁃AAGN 采用激素联合IV⁃CYC（证据级别：1A）或激素联合MMF 方案（证据级别：2B）。

（3）对快速进展性肾小球肾炎 $[\mathrm{Scr}>5.6\ \ \mathrm{mg/dl}$ $(495.0\ \upmu\mathrm{mol}/\mathrm{L})$ ），或新月体肾炎]，或伴弥漫肺泡出血的AAGN，或ANCA 抗肾小球基底膜（GBM）双阳性的AAGN，应考虑联合血浆置换治疗（证据级别：1C）。

一、糖皮质激素（glucocorticoids，简称激素）

AAGN 需要应用激素，其用法和用量取决于脏器损伤的严重程度、肾脏病理改变以及是否存在合并症。局灶或早期系统性AAV，可给予口服激素方案（口服泼尼松 $1\ {\mathrm{mg}}\cdot{\mathrm{kg}}^{-1}\cdot{\mathrm{d}}^{-1}$ ·d ，最大剂量 $60~\mathrm{mg/d}$ ），4 周后逐渐减量。临床表现为快速进展性肾小球肾炎、肾活检为新月体型或混合型AAGN，或伴肺出血，先使用甲泼尼龙（MP）静脉冲击治疗（ $500\ \mathrm{mg/d}$ ，静脉滴注，连续3 d），后续口服泼尼松 $0.6\sim0.8\ \mathrm{mg}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ ·d（最大剂量 $60\ \mathrm{mg/d}$ ），2～4 周后逐步较快减量，可在3 个月后减量至 $7.5\sim10.0~\mathrm{mg/d}$ 。我国一项研究发现MP 冲击治疗可降低严重AAGN 的病死率，增加肾功能恢复率[82]。PEXIVAS 研究比较了激素剂量标准减量（第3 周开始缓慢减量）和快速减量方案（第2 周开始，剂量减少 $50\%$ ，6 个月时，累积总量少于标准减量方案的 $60\%$ ）联合免疫抑制剂的疗效，结果显示随访7 年，激素快速减量方案的全因死亡或ESRD 发生率与激素标准减量方案无明显差异（ $.27.9\%$ 比 $25.5\%$ ），且第1 年严重感染的发生率更低[83]。因此若病情许可，应争取尽早减少激素剂量。

二、环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）

激素联合CYC 使AAV 的缓解率从 $56\%$ 上升到 $85\%$ ，复发风险是单用激素患者的 $31\%^{[84]}$ 。现有国际指南均推荐激素联合CYC 作为AAV 的一线诱导治疗方案。CYC 的给药方法包括静脉冲击CYC（IV⁃CYC）和口服冲击CYC。IV⁃CYC：剂量 $0.75~\mathrm{g/m}^{2}$ ，年龄 $>60$ 岁或估算肾小球滤过率 $(\mathrm{eSFR})<20~\mathrm{ml}\cdot\mathrm{min^{-1}}\cdot(1.73~\mathrm{m^{2}})^{-1}$ ·(1.73 m)，减量为 $0.5~\mathrm{g/m}^{2}$ ，调整剂量保持IV⁃CYC 治疗2 周时白细胞计数 $>3~000$ 个 $\mathrm{\Omega}\cdot/\mathrm{m}\mathrm{l}$ l。口服CYC：剂量 $1.5\sim2.0~\mathrm{mg}\bullet\mathrm{kg}^{-1}\bullet\mathrm{d}^{-1}$ ·d ，最大剂量 $200~\mathrm{mg}$ ，年龄 $>$ 60 岁或 $\mathrm{eGFR}<20\ \mathrm{pl}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(1.73\ \mathrm{m}^{2})^{-}$ ·(1.73 m)-1者减量，调整剂量保持白细胞计数 $>3~000$ 个 $\mathrm{{\Omega}/m l}$ 。IV⁃CYC 治疗AAGN 的缓解率和达到缓解的时间相比口服CYC 无明显差异，但累积剂量小，白细胞降低（RR=0.53，95% CI 0.36～0.77 $P<$ 0.001）和感染的风险降低[74，85-86]。尽管有部分研究显示口服CYC 较IV⁃CYC 复发率低，但并不增加远期人肾存活率[87]，且已有可替代的减少复发的维持期药物，同时鉴于

·

 图1 AAGN 的诱导和维持治疗方案

注：AAGN：ANCA 相关肾炎；MPO：髓过氧化物酶；PR3：蛋白酶3；GPA：肉芽肿性多血管炎；P：糖皮质激素；CYC：环磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；RTX：利妥昔单抗；GBM：肾小球基底膜；PE：血浆置换；AZA：硫唑嘌呤；AAV：ANCA 相关血管炎；IV⁃CYC：静脉用环磷酰胺；IV⁃IG：静脉用丙种球蛋白

CYC 的不良反应，建议采用IV⁃CYC 给药方式。

多中心随机对照CORTAGE 研究显示，年龄 $>65$ 岁的AAV，分别给予每 $2\sim3$ 周固定剂量的IV⁃CYC（ $500~\mathrm{mg}{\times}6$ 次）与 $500\,\mathrm{\mg/m}^{2}$ 的IV ⁃ CYC 治疗方案的缓解率（ $11\%$ 比 $14\% $ $P{=}0.71$ ）及不良事件发生率无明显差异[88]。每2～3周 $500~\mathrm{mg}\times6$ 次的IV⁃CYC 方案也是一种可选择的方案。

推荐激素联合CYC 的治疗时间为3～6 个月。为了减少与CYC 累积剂量相关的不良反应，达到缓解后，应尽早更换为毒性较低的维持治疗药物。绝大多数AAGN 经激素联合口服CYC 治疗3 个月可获得缓解，治疗6 个月的缓解率可达 $90\%$ 以上。延长CYC 治疗，并不能降低复发率及改善预后。长期使用CYC 增加感染、白细胞减少、卵巢功能衰竭、出血性膀胱炎和肿瘤等不良反应的发生风险。因此，CYC 最长治疗时间不宜超过6 个月，若6 个月仍没有达到缓解，则按顽固性AAGN 处理，更改治疗方案。

使用IV⁃CYC 时可常规给予止吐治疗。CYC 的代谢产物对尿路上皮细胞有毒性作用，急性毒性作用可引起出血性膀胱炎，长期可引起恶性肿瘤。如病情许可，应鼓励患者在IV⁃CYC 治疗当天多饮水或静脉输液增加尿量以稀释尿液中CYC 代谢产物。美司钠（MESNA）可与CYC 的

毒性代谢物丙烯醛结合使其无毒，还可以延缓4⁃羟基代谢物的降解，进一步减少尿液中的丙烯醛。CYC 治疗期间可以口服或静脉注射美司钠，减轻CYC 对尿路上皮的毒性[89-90]。

三、利妥昔单抗（rituximab，RTX）

两项随机对照试验（randomised controlled trial，RCT）研究结果表明，RTX 诱导缓解的疗效不劣效 $\mathrm{CN}^{[68\,,\,91]}$ 。RAVE 研究纳入了197 例血 $\mathrm{Scr}<4~\mathrm{mg/dl}$ 不伴肺出血AAV患者，发现RTX（每周静滴 $375~\mathrm{mg/m^{2}}$ 、治疗4周）与口服CYC后AZA 治疗6 个月的完全缓解率无差异[67]，对其中伴肾损害亚组分析显示，RTX 治疗缓解率与 CYC/AZA 治疗缓解率间也无差异，但6 个月时RTX 治疗的eGFR 升高（ $\mathrm{{}^{11.2}\ m l/m i n}$ 比 $10.5~\mathrm{{ml/min}}$ ）更明显[92]。RAVE 试验的事后分析显示RTX 对PR3⁃AAV 的疗效显著优于CYC/AZA[61]。

针对活动性AAGN 的RITUXVAS 研究发现，RTX（每周 $375~\mathrm{mg/m^{2}}{\times}4$ ×4 周）联合2 次IV⁃CYC 与IV⁃CYC 诱导⁃AZA维持12 个月的持续缓解率间24 个月死亡、ESRD 和复发的复合终点比例、无复发存活率和复发率均无明显差异[91 ，93]。两项RCT 研究均显示RTX 与CYC 的不良反应无明显差异[68，91]，但RITUXVAS 研究显示需肾脏替代治疗

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AAGN 患者发生严重不良事件及死亡的风险更多[91]。

RAVE 研究纳入血 $\mathrm{Scr}<4\ \mathrm{\mg/dl}$ （ $353.6\ \ \upmu\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ ）的AAGN，显示RTX 与CYC 诱导疗效相近[68]，但RTX 治疗PR3⁃AAGN 的疗效优于CYC[61]。因此，推荐激素联合RTX作为血 $\mathrm{Scr}<4~\mathrm{mg/d l}\,(\,353.6~\upmu\mathrm{mol/L}\,)$ ）的PR3⁃AAGN 的首选治疗方案。鉴于国内RTX 使用经验不足及医疗费用高的因素，建议RTX 作为CYC 累积剂量大、不接受CYC 或不耐受CYC 患者的替代治疗方案。RITUXVAS 研究纳入严重AAGN[Scr＞4 mg/dl（353.6 μmol/L）] 患者，研究结果显示RTX 联合CYC 与CYC/AZA 治疗效果相同[91]。因此，推荐严重肾功能损伤的活动性AAGN 采用激素联合CYC 或激素联合RTX 和CYC 治疗。两项RTX 联合低剂量口服或静脉CYC 并快速撤减激素治疗AAV 的观察性研究显示 $80\%$ 以上的患者在6 个月内获得了缓解，且减少了激素和CYC 累积剂量[94]。联合RTX 有望减少激素的用量。

国际上RTX 的使用方法尚不统一，见表7。两项RCT研究均采用每周 $375~\mathrm{mg/m^{2}\!\times\!4}$ ×4 周的方案[68，91]，另有研究采用每次 $750\ \mathrm{mg/m^{2}}$ （最大剂量 $1~000~\mathrm{mg}$ ），间隔2 周1 次，共2 次[95]，或“ $^{.4+2}$ 方案”（每周 $375~\mathrm{mg/m^{2}\times4}$ ×4 周，末次RTX后1 个月和2 个月时再各使用1 剂 $375~\mathrm{mg/m^{2}}$ ）[96]。小样本研究显示每周 $375~\mathrm{mg/m^{2}}$ 、间隔2 周1 次、共2 次的方案与每周 $375~\mathrm{mg/m^{2}}$ 、治疗4 周方案的完全缓解率无明显差异。

当前，我国RTX 治疗AAGN 以及RTX 治疗MPO⁃AAGN尚缺乏研究。

RTX 治疗后可出现低免疫球蛋白血症，建议反复感染的患者每次RTX 治疗前检测血清IgG 水平。RTX 治疗的主要不良反应是输注反应，多见于首次输注，可表现为头痛、瘙痒、皮疹、低血压等[68，91]，建议在输注RTX 前给予抗组胺药和激素预防过敏反应。其他不良反应包括感染风险增加[68，91]、迟发型中性粒细胞减少症[97]、低丙种球蛋白血症[68，98]、卡氏肺孢子菌肺炎[95，99]和乙肝复燃[100]。文献报道RTX 治疗AAV 患者的感染发生率约为 $7\%\sim36\%$ ，RTX 与其他免疫抑制剂合用时感染发生率可能增加，应注意预防[68，91]。

四、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）

我国两项小样本的随机对照试验研究显示，对轻⁃中

度肾功能损伤的AAGN（主要为MPO⁃AAGN），激素联合MMF 诱导方案的疗效与IV⁃CYC 相当[101-102]。多因素分析也显示激素联合MMF 治疗能显著降低MPO⁃AAGN 进入ESRD 的风险[103]。一项多中心RCT 纳入了140 例新诊断的AAV 患者（ $81\%$ 伴有AAGN $\mathrm{eGFR\!\geqslant\!15~m l/min}$ ），分别给予激素联合MMF（ $n{=}70$ ）或IV ⁃ CYC（ $n{=}70$ ）诱导治疗，缓解后均予AZA 维持，结果显示，诱导6 个月时MMF与IV⁃CYC的缓解率相当（ $.67\%$ 比 $61\%$ ）；随访18个月时发现，MMF 治疗组的总体复发率高于IV ⁃ CYC（ $33\%$ 比 $19\% $ $P{=}0.049$ ），但亚组分析发现，仅PR3 ⁃ AAV 组MMF治疗复发率显著高于IV ⁃ CYC（ $48\%$ 比 $24\%$ ），而MPO ⁃ AAV 组两种治疗方案的复发率则相当（ $15\%$ 比 $12\%$ ）；MMF和IV⁃CYC的严重感染发生率也类似[73]。我国AAGN 以MPO⁃AAGN 为主，因此，建议对轻中度肾功能损伤的活动性MPO⁃AAGN 采用激素联合MMF 诱导维持治疗。

国内外研究均发现激素联合MMF 治疗轻中⁃度肾功能损伤AAGN 的疗效与IV⁃CYC 相当，且可降低进入ESRD的风险，能避免CYC 带来的泌尿生殖系统毒性。

我国的临床研究中MMF 采用的剂量为 $1.0\sim2.0\ \mathrm{g/d}$ ，因AAGN 在老年高发，肺部损害多见，易并发感染；同时 $\mathrm{eSFR}<60~\mathrm{ml}\cdot\mathrm{min^{-1}}\cdot(1.73~\mathrm{m^{2}})^{-1}$ ·(1.73 m) 后，患者暴露于MMF 的剂量会增加，建议对于感染高危人群及肾功能损伤重的患者，MMF 从小剂量（ $(0.5\ \mathrm{g/d}$ ）起始，结合患者的全身情况、淋巴细胞水平、MMF 血药浓度调整MMF 剂量。目前，MMF 治疗AAGN 的血药浓度与不良反应的关系尚缺乏研究，根据MMF 治疗狼疮肾炎的研究，MMF 血药浓度（ $\mathrm{\Delta\kappa\mathrm{{A}\!P A\!\cdot\!A U C_{0}}}\sim24\mathrm{~h~}$ ）超过 $30~\mathrm{mg}\cdot\mathrm{h}\cdot\mathrm{L}^{-1}$ 时感染风险增大[104]。与狼疮肾炎相比，AAGN 的肾功能损伤更重，可能需要更低的MMF 血药浓度。

五、血浆置换（plasma exchange，PE）

MEPEX 研究纳入137 例肾功能快速减退的AAGN 患者 $[\mathrm{Scr}>5.6\ \mathrm{mg/dl}\,(\,495.0\ \upmu\mathrm{mol/L}\,)\,]$ ，在激素联合口服CYC诱导的基础上，联合PE 治疗3 个月，透析摆脱率显著高于不联合PE 治疗组（ $68.6\,\%$ 比 $49.3\%$ $P{=}0.02$ ），12 个月时进入ESRD 的比例显著低于不联合PE 治疗组（ $14.2\%$ 比

表7 文献中利妥昔单抗治疗AAV 的使用方案

|治疗阶段|治疗方案| |---|---| |透导期|每周375mg/m²、治疗4周,或每次750 mg/m²（最大剂量1000mg）,隔2周1次,共2次| ||每周375mg/m²,治疗4周,末次RTX后1个月和2个月时再各使用一剂375mg/m²| |维持期|750mg/m²（最大剂量1000mg）,每6个月1次| |维持期|750 mg/m²（最大剂量1000 mg）,每4个月1次| |维持期|750mg/m²（最大剂量1000mg）,每6个月1次,共24个月| ||750mg/m²（最大剂量1000mg）,每12个月1次| ||375mg/m²，每6个月1次| ||500mg（第1、15天及5.5个月各1次,后每6个月1次）,共5次，18个月|

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$32.6\% $ $P{=}0.03$ ）[51]。对MEPEX 研究中的患者随访至平均3.95 年，发现联合PE 治疗并不能减少死亡或ESRD 的复合终点、死亡或ESRD 的发生[105]。

纳入32 例 $250\ \upmu\mathrm{mol/L}<\mathrm{Scr}<500\ \upmu\mathrm{mol/L}$ 的GPA 患者的RCT 研究显示，在激素联合口服CYC 治疗基础上，1 个月时，联合PE 治疗的26 例无一例需要透析治疗或出现肾功能恶化，而未联合PE 治疗的6 例中5 例需要透析治疗；但随访5 年时未发现联合PE 治疗可改善患者的全因死亡率[106]。国内1 项回顾性研究显示，MP 冲击联合PE 治疗血 $\mathrm{Scr}>266\ \upmu\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ 的AAGN，肾功能改善优于单用MP 冲击治疗[107]。

PEXIVAS 研究纳入了704 例重症AAGN 患者[eGFR $<$ $50~\mathrm{mol}\cdot\mathrm{min^{-1}}\cdot(1.73~\mathrm{m}^{2})^{-1}$ ·(1.73 m) 或伴弥漫肺出血]，在激素联合CYC或RTX 的基础上，随机分为联合PE 或不联合PE 治疗，随访7 年，结果并未发现PE 减少死亡或ESRD 的发生[83]。但1 篇纳入9 项研究、共387 例患者的荟萃分析显示，在标准治疗基础上联合PE，可以降低ESRD 或死亡复合终点的风险[108]。

多项研究提示PE 可降低弥漫性肺泡出血患者的病死率[109-110]，但PEXIVAS 研究显示，PE 并没有改善弥漫性肺出血患者的预后[83]。

对伴有抗GBM 抗体阳性、IgG 呈线状沉积于GBM 的AAGN，早期联合PE 治疗可改善患者预后[111-112]。

我国小样本研究显示，双重血浆置换（double filtrationplasmapheresis，DFPP）能够快速降低血清ANCA 水平；在激素联合免疫抑制治疗的基础上联合DFPP 治疗使 $73.3\%$ 的重型MPO⁃AAGN[中位 $\mathrm{Scr~}5.6\mathrm{~mg/dl}\,(\,495.0\ \upmu\mathrm{mol/L}\,)$ ）且需肾脏替代治疗]患者摆脱了透析，1 年肾存活率为 $62.9\%^{[113]}$ ，但该研究缺乏对照和长期随访。

RCT 研究显示，联合PE 可以显著改善快速进展性AAGN 的短期肾功能，但长期研究未发现PE 改善AAGN的远期人肾存活率[51，83]。

临床研究中PE 使用的置换容量为每次 $60~\mathrm{m/kg}$ 。对AAGN，14 d 内PE 治疗7 次；对弥漫性肺出血，则每天PE治疗1 次，直到肺出血停止，然后隔天1 次，共 $7\sim10$ 次；对GBM 阳性AAGN，连续PE 治疗14 d 或直到抗GBM 抗体转阴。置换液采用 $5\%$ 白蛋白，若伴肺出血或近期手术包括肾活检，每次治疗结束时补充新鲜冰冻血浆 $150\sim300~\mathrm{ml}$ 。

DFPP 每次处理 $1.5\sim2.0$ 倍血浆容量，补充 $30\sim40\mathrm{~g~}$ 白蛋白和血浆 $300\sim400~\mathrm{m}$ ，隔日治疗1 次，至少进行3次。DFPP 治疗后凝血因子（尤其纤维蛋白原）和免疫球蛋白丢失较多，可能导致出血倾向或感染，应补充新鲜血浆和免疫球蛋白。

六、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）

局灶或非重症AAV 患者的治疗可采用激素联合

MTX。EUVAS⁃NORAM 研究发现在无严重肾损伤（ $\mathrm{scr}<$ $150\ \upmu\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ ，尿红细胞管型阴性，尿蛋白量 $<1\mathrm{~g}/24\mathrm{~h~}$ ）的早期AAGN 患者，MTX 治疗6 个月的缓解率非劣效于CYC，但对于累及多个器官或存在伴肺部受累的患者，MTX 治疗要达到缓解则需要更长时间[114]。因此，病情较轻且肾功能正常的患者，可以采用甲氨蝶呤 $(20\sim25~\mathrm{mg/}$ 周，口服或IV）替代IV⁃CYC。

维持期治疗

推荐意见 ：见图 1

（1）推荐低剂量激素联合免疫抑制剂作为AAGN 的维持治疗。对MPO⁃AAGN 建议采用AZA 或MMF 维持；对PR3⁃AAGN 采用RTX 维持。（证据级别：1A）

（2）AAGN 的维持治疗时间至少为24 个月。（证据级别：2D）

AAV 的复发率高。据文献报道RLV、MPA 和GPA 的复发率分别为 $19\% $ $37\%$ 和 $60\%^{[115]}$ 。因此，在诱导缓解后仍需继续维持免疫抑制治疗以减少复发。

低剂量激素维持的最佳剂量及持续时间尚不确定。临床实践中，在减少免疫抑制剂前，应先减少激素。一项纳入13 项（共983 例AAV）研究的Meta 分析显示，持续激素治疗可降低复发风险[116]。但Chapel Hill 一项纳入147 例AAV 的单中心研究显示，长期低剂量激素治疗并不能降低复发风险，反而增加感染风险[117]。

由于长期使用CYC 存在多种毒副作用，不推荐CYC维持。CYCAZAREM 研究发现，CYC 诱导治疗 $3\sim6$ 个月后切换为 $\mathrm{A ZA}\,(\,2\ \mathrm{mg}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}\,)$ ·d）治疗18 个月的复发率与继续使用口服CYC 无显著差异[118]。推荐AZA 的维持剂量为 $2~\mathrm{mg}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ ·d ，剂量减少会增加复发风险[118-119]。

与AZA 相比，国外研究显示MMF 维持治疗的复发率较高。欧洲多中心IMPROVE 研究显示，激素联合MMF 维持治疗的累积复发率显著高于激素联合AZA（ $55.2\%$ 比 $37.5\%$ $P<0.01$ ），两组间不良事件无明显差异[120]。因此，对AZA 过敏或不能耐受AZA 的AAGN 患者，建议采用MMF 进行维持治疗。我国对MPO⁃AAGN 的研究发现，激素联合MMF 维持治疗后中位随访86 个月，累积复发率为 $22.6\%$ ，5 年人和肾存活率分别达 $92.8\%$ 和 $95.2\%^{[121]}$ 。但目前我国尚缺乏MMF 与AZA 维持治疗MPO⁃AAGN 的RCT研究。

MAINRITSAN 研究纳入115 例AAV，分别予固定剂量RTX $500~\mathrm{mg}$ （第1 天，第15 天，6 个月，以后每6 个月1 次，共5 次，总疗程18 个月）和AZA 维持治疗，结果显示28 个月时RTX 的严重复发率显著低于AZA（ $.5\%$ 比 $29\%$ $P{=}$ 0.002）[62]。该研究延长随访至60 个月，仍发现RTX 维持治疗无严重复发存活率（ $71.9\%$ 比 $49.4\%$ ${\it P}{=}0.003$ ）和无复发存活率（ $57.9\%$ 比 $37.2\%$ $P{=}0.012$ ）均显著优于 $\mathrm{AZA}^{[122]}$ 。

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该研究纳入的病例 $80\%$ 以上为PR3⁃GPA，因此，对PR3⁃AAGN或GPA 应优先选择RTX 维持，而RTX 在MPO⁃AAGN 维持治疗中的作用还需要进一步研究。MAINRITSAN2 研究纳入162 例AAV，比较了根据外周血 $\mathrm{CD19^{+}B}$ B 细胞 $(\ >0/\upmu\mathrm{l}$ ）和ANCA 变化的按需RTX 方案与MAINRITSAN 研究中的固定剂量RTX 方案的复发率，结果显示两组复发率无明显差异（ $17.3\%$ 比 $9.9\% $ $P{=}0.22$ ），而按需RTX 方案RTX 的治疗次数少于固定剂量方案（248 次比381 次）[123]。回顾和前瞻性研究均显示RTX 能有效维持治疗AAGN，但维持治疗的剂量尚未达成一致，推荐RTX 维持治疗方案为基线和第14 天分别予RTX $500~\mathrm{mg}$ ，后在第6、12、18 个月时各再予RTX $500~\mathrm{mg}^{[62]}$ 。

一项多中心RCT 研究，在激素联合CYC 诱导缓解后，分别给予AZA 和MTX 维持，两组复发率无明显差异，但MTX 治疗的严重不良事件发生率高（ $\cdot_{H R=1.65} $ $95\%\,C I$ $0.65\sim4.18\,,P{=}0.29\,)\,^{[124]}$ 。在继续随访至中位11.9 年，AZA和MTX 治疗的10 年人存活率（ $75.1\%$ 比 $79.9\%$ ）和无复发人存活率（ $26.3\%$ 比 $33.5\%$ ）均无明显差异[125]。MTX 已被用于CYC 诱导缓解后轻度肾损伤GPA 患者（血清 $\mathrm{Scr}<130\ \upmu\mathrm{mol}/\mathrm{L}$ 或 $1.5\ \mathrm{mg/dl}$ ）的维持治疗[126-127]。不耐受AZA 和MMF 时，MTX 可用于 $\mathrm{eGFR}>60~\mathrm{pl}\cdot\operatorname*{min}^{-1}\bullet(1.73~\mathrm{m}^{2})^{-1}$ ·(1.73 m)AAGN 患者的维持治疗。

在轻度肾功能损伤 $[\mathrm{Scr}\!\leqslant\!1.3\ \mathrm{mg/dl}\,(\,114.9\ \upmu\mathrm{mol/L}\,)$ 的GPA，来氟米特（LEF $20\sim30~\mathrm{mg/d}$ ）维持缓解的疗效优于MTX，但不良反应发生率高[128]。因此，LEF 仅作为肾功能正常，不能耐受AZA、RTX、MMF 或MTX 的AAGN 患者的二线选择。

AAGN 维持治疗的时间尚有争议。早期停止激素或免疫抑制治疗，复发风险增加。IV⁃CYC 诱导⁃AZA 维持治疗48 个月的复发率（ $22\%$ 比 $63\%$ $\&\,,P<0.001$ ）和进入ESRD的患者比例显著低于维持24 个月，但24 个月停药的严重复发率为 $35\%$ ，提示2/3 的患者不需要延长维持治疗[129]。因此，建议新诊断的AAV 患者在诱导缓解后维持治疗时间至少为24 个月。

小样本研究显示MPO⁃MPA 给予6 剂RTX（ $\cdot375~\mathrm{mg/m^{2}}$ ，第1、8、15、22 天及1 个月、2 个月）后无免疫抑制维持治疗，平均随访66 个月无复发[96]，提示MPO⁃AAGN 及治疗后ANCA 转阴患者的维持治疗时间可以缩短。多个研究显示PR3⁃ANCA 阳性及伴有心血管或肺部受累的AAV 患者更容易复发。一项纳入WGET（依那西普治疗GPA）和RAVE 研究的汇总分析结果并没有发现MPO⁃GPA 患者的复发风险降低[130]。荷兰1 项多中心RCT，入选病例为PR3⁃AAV，随机给予AZA 标准（24 个月）和长疗程治疗，结果显示两组4 年无复发生存率无明显差异[131]。鉴于PR3 ⁃AAV 的高复发率，建议PR3⁃AAV，或存在其他复发的危险因素如ANCA 持续阳性、ANCA 阴转阳或滴度升高，或已有一次或多次复发情况者，维持治疗时间至少36 个月。

顽固性AAGN 的治疗

推荐意见：初始诱导治疗后肾损伤加重（血Scr 和/或尿蛋白升高）的AAGN 患者，应评估患者用药依从性，可考虑重复肾活检评估肾脏的活动性。对于持续活动的AAGN，建议CYC 与RTX 相互切换，或RTX 与CYC 联合治疗。（证据级别：2C）

依据RCT 研究的结果，顽固性AAV 的比例约为 $10\%\sim40\%^{[68\,,\,91\,,\,114\,,\,118]}$ 。对于顽固性AAV，临床需再次评估诊断是否正确、治疗剂量和疗程是否足够，鉴别疾病活动与感染或瘢痕性损害，是否因合并症、药物相关毒性或恶性肿瘤等导致病变加重。组织活检（如肾活检）有助于鉴别受累脏器的活动性。

研究表明RTX 治疗顽固性AAV 和AAGN 有效，尤其是既往接受CYC 治疗的顽固性患者[132-134]。RAVE 试验中对治疗失败的患者采用盲法交叉或根据最佳医疗判断进行治疗，大多数患者的疾病可获得控制[135]。对于顽固性PR3⁃AAV，RTX 的疗效优于CYC。

对于无法达到缓解且疾病持续低活动度的顽固性AAV，免疫抑制剂禁忌的孕妇、合并严重感染或感染高危的AAV，静脉注射免疫球蛋白（IV⁃IG）辅助治疗可能有助于达到缓解[136-139]，推荐IV⁃IG 剂量 $400~\mathrm{mg}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ ·d ，连续治疗5 d。一项纳入9 项研究的Meta 分析显示，IV⁃IG 治疗能显著降低AAV 患者BVAS 评分、血清ANCA 和CRP 水平[139]。IV⁃IG 治疗前，必须测量血清免疫球蛋白水平，选择性IgA缺乏的患者在IV⁃IG 治疗时可能出现过敏反应，或者可能会加重已有的高球蛋白血症，导致高黏稠度状态。

复发AAGN 的治疗

推荐意见：复发AAGN 如伴有危及生命或严重器官功能损伤，作为一个新发疾病使用激素联合CYC 或RTX 治疗，对于复发的PR3⁃AAGN，首选激素联合RTX。（证据级别：1A）

目前大部分关于AAGN 诱导治疗的临床试验未对新发或复发患者进行分层研究。RAVE 研究中对复发的AAV 进行亚组分析，发现RTX 治疗6 个月和12 个月的缓解率优于CYC/AZA 方案，但在18 个月时两种方案疗效相近，RTX 的优势消失可能与B 细胞重建相关[140]。RAVE 研究事后分析发现RTX 治疗对复发PR3⁃AAV 患者6 个月、12 个月和18 个月的缓解率均高于CYC/AZA，但RTX 与CYC/AZA 对MPO⁃AAGN 的疗效无明显差异[61]。因此，建议复发的AAGN（尤其PR3⁃AAGN）首选RTX 重新诱导治疗。

非严重复发的AAGN 建议重新选择免疫抑制剂或增加药物的强度，包括重新开始或增加激素剂量，联合或不联合AZA 或MMF。激素和CYC 治疗抵抗的AAGN，建议选用IV⁃IG 或RTX 或PE 治疗。RAVE 研究中对第一次非

·614 ·

严重复发的AAV 采用短期增加激素剂量治疗 $80\%$ 患者可获得病情缓解，但其中 $70\%$ 再次复发[68]。因此，建议加强或调整维持期的免疫抑制剂方案。

有研究表明，反复感染，尤其是GPA 患者合并鼻部葡萄球菌感染，与AAV 复发或疾病迁延不愈有关[141]。因此，AAV 患者伴有呼吸道受累，建议予复方磺胺甲噁唑（SMZ⁃CO）治疗以减少呼吸道病变的复发[142]。对于无法应用SMZ⁃CO 的患者，鼻局部应用莫匹罗星（mupirocin）也有较好的清除金黄色葡萄球菌的作用[143]。

利益冲突 编写组所有成员均声明不存在利益冲突

中华医学会肾脏病学分会专家组

顾问：余学清（广东省人民医院/中山大学附属第一医院）

组长：陈江华（浙江大学医学院附属第一医院）

专家组成员名单（按姓氏汉语拼音排序）：

蔡广研（解放军总医院第一医学中心）、陈江华（浙江大学医学院附属第一医院）、陈旻（北京大学第一医院）、陈崴（中山大学附属第一医院）、陈文（海南医学院第二附属医院）、陈樱花（东部战区总医院）、党宗辉（西藏自治区人民医院）、丁小强（复旦大学附属中山医院）、付平（四川大学华西医院）、傅君舟（广州市第一人民医院）、郭志勇（海军军医大学附属长海医院）、韩飞（浙江大学医学院附属第一医院）、郝传明（复旦大学附属华山医院）、何娅妮(陆军特色医学中心)、胡伟新（东部战区总医院）、胡文博（青海省人民医院）、胡昭（山东大学齐鲁医院）、贾强（首都医科大学宣武医院）、蒋更如（上海交通大学医学院附属新华医院）、蒋红利（西安交通大学第一附属医院）、焦军东（哈尔滨医科大学附属第二医院）、李德天（中国医科大学附属盛京医院）、李贵森（四川省人民医院）、李冀军（解放军总医院第四医学中心）、李荣山（山西省人民医院）、李文歌（中日友好医院）、李雪梅（中国医学科学院北京协和医院）、李赟（江西省人民医院）、梁敏（南方医科大学南方医院）、梁馨苓（广东省人民医院）、廖蕴华（广西医科大学第一附属医院）、林洪丽（大连医科大学附属第一医院）、林珊（天津医科大学总医院）、刘必成（东南大学附属中大医院）、刘加明（石河子市人民医院）、刘章锁（郑州大学第一附属医院）、陆晨（新疆维吾尔自治区人民医院）、伦立德（中国人民解放军空军特色医学中心）、毛永辉（北京医院）、倪兆慧（上海交通大学医学院附属仁济医院）、孙脊峰（空军军医大学第二附属医院）、孙晶（山东省立医院）、孙林（中南大学湘雅二医院）、童俊容（中国人民解放军南部战区总医院）、万建新（福建医科大学附属第一医院）、汪年松（上海交通大学附属第六人民医院）、王彩丽（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院）、王俭勤（兰州大学第二医院）、王晋文（昆明市延安医院）、吴广礼（中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院）、吴永贵（安徽医科大学第一附属医院）、邢昌赢（南京医科大学第一附属医院）、徐钢（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、许钟镐（吉林大学第一医院）、闫铁昆（天津医科大学总医院）、杨向东（山东大学齐鲁医院）、姚丽（中国医科大学附属第一医院）、余学清（广东省人民医院/中山大学附属第一医院）、查艳（贵州大学人民医院）、张春（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、张景红（海军第九〇五医院）、张克勤（重庆医科

大学附属第二医院）、赵明辉（北京大学第一医院）、周巧玲（中南大学湘雅医院）、周晓玲（宁夏医科大学总医院）、庄永泽（中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院）、邹洪斌（吉林大学第二医院）

执笔专家：胡伟新\*（东部战区总医院）、陈旻（北京大学第一医院）、韩飞（浙江大学医学院附属第一医院）、李贵森（四川省人民医院）、陈樱花（东部战区总医院）

\*执笔牵头人

参 考 文 献

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（收稿日期：2021⁃01⁃07）（本文编辑：杨克魁）

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