胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识

胰高糖素样肽‐1（GLP‐1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识

中华医学会内分泌学分会 中华医学会糖尿病学分会 通信作者：母义明，解放军总医院第一医学中心内分泌科，北京100853，Email：muyiming@301hospital. com. cn；朱大龙，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科210008，Email：zhudalong@nju.edu.cn

【提要】 胰高糖素样肽‐1 受体激动剂（GLP‐1RA）不仅显著降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖，还可以改善多种心血管危险因素，部分GLP‐1RA 被证实具有明确的心血管保护作用。本共识针对GLP‐1RA降糖治疗的应用时机，与其他降糖药物联用时的注意事项，对T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）或慢性肾脏疾病（CKD）患者治疗结局的影响，在T2DM 特殊人群中的应用等临床问题给出了具体的推荐意见。

【关键词】 糖尿病，2型；动脉粥样硬化性心血管疾病；胰高糖素样肽-1受体激动剂

Consensus recommendations on utilizing glucagon‑like peptide‑1(GLP‑1) receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes mellitus

Chinese Society of Endocrinology, Chinese Diabetes Society Corresponding author: Mu Yiming, Department of Endocrinology, the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China, Email: muyiming@301hospital. com. cn; Zhu Dalong, Department of Endocrinology, Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Medical School of Nanjing University, Nanjing 210008, China, Email: zhudalong@nju.edu.cn

【 Summary 】 Glucagon‑like peptide‑1 receptor agonists (GLP‑1RA) not only significantly lower blood glucose but also reduce multiple cardiovascular risk factors. Moreover, some of this class of anti‑diabetic drugs have been shown to have beneficial effects in cardiovascular outcome trials. This expert consensus is developed for the optimal use of GLP‑1RA in individualized treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and includes the timing of GLP‑1RA use in the glucose‑lowering therapeutic algorithm, the precautions while combined with other anti‑diabetic drugs, the therapeutic benefits while preferably added on the anti‑diabetic therapies for patients with T2DM and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), heart failure (HF), or chronic kidney disease (CKD), and the use of GLP‑1RA in special population of patients with T2DM.

【Key words】 Diabetes mellitus, type 2; Atherosclerotic cardiovascular disease;Glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist

胰高糖素样肽‐1 受体激动剂（GLP‐1RA）通过模拟天然胰高糖素样肽‐1（GLP‐1）激活GLP‐1 受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性

的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。GLP‐1RA不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用。因此，《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年

版）》已将GLP‐1RA 纳入高血糖治疗路径，并作为二甲双胍之后的二联治疗选择之一［1］。

近年来，又有多个GLP‐1RA 在我国获批用于临床治疗2 型糖尿病（T2DM）。此外，大型临床研究证实，部分GLP‐1RA 具有明确的心血管保护作用，还可带来潜在的肾脏获益。为了给广大临床医师全面认识和合理使用此类药物提供参考，专家组基于目前我国已上市的GLP‐1RA 的循证医学证据和临床使用经验，经过专家组多次深入讨论后形成了本共识。本共识推荐意见的强度分为4 级（表1），主要推荐意见详见表2。

一、GLP‐1RA分类、特点及适应证

迄今，我国已批准7种GLP‐1RA 用于临床治疗T2DM（表3）。根据分子结构特点，GLP‐1RA 可分为基于人 GLP‐1 结构的 GLP‐1RA 和基于exendin‐4 结构的GLP‐1RA，前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLP‐1 的同源性较高（ $\mathord{\geqslant}90\%$ ），其中贝那鲁肽与人GLP‐1 的同源性为 $100\%$ ；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP‐1 的同源性约为 $50\%$ 。根据药代动力学特点，GLP‐1RA 可分为短效、长效及超长效制剂，短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那

肽，一般需要每日1\~3 次皮下注射；长效制剂包括利拉鲁肽，需要每日1 次皮下注射；超长效制剂包括度拉糖肽、艾塞那肽周制剂及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周1次皮下注射。

二、GLP‐1RA治疗T2DM的降糖疗效和安全性

1. GLP‐1RA 单药治疗的临床研究证据：GLP‐1RA 单药治疗可以显著降低T2DM 患者的糖化血红蛋白（HbA1c），同时具有减重作用，单独使用发生低血糖的风险小，安全性良好。因此，在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP‐1RA 可以作为T2DM 患者（尤其是超重或肥胖患者）的起始降糖治疗药物选择之一。

研究显示，艾塞那肽（ $10~\upmu\mathrm{g}$ 每日2 次）单药治疗T2DM 患者（基线HbA1c $7.8\%$ ）24 周，可使HbA1c 自基线下降 $0.9\%$ ，体重减轻 $3.1~\mathrm{kg}$ ，显著优于安慰剂组（HbA1c降低 $0.2\%$ 、体重减轻 $1.4\;\mathrm{kg}$ ）2］。利拉鲁肽 $\mathrm{(1.8\mg/d)}$ ）单药治疗T2DM 患者（基线HbA1c $8.3\%$ ）52周，可使HbA1c自基线降低 $1.14\%$ ，体重减轻 $2.5~\mathrm{kg}$ ，显著优于格列美脲（HbA1c 降低 $0.51\%$ 、体重增加 $1.1~\mathrm{kg}$ ）3］，并且长达2 年的延长期研究结果显示其降糖和减重作用持续存在［4］。利司那肽（ $\left.20~\upmu\mathrm{g/d}\right)$ ）单药治疗T2DM 患者（基线HbA1c $8.0\%$ ）12周，可使HbA1c自基线降低 $0.85\%$ ，显著优

表1 推荐类别和证据分级

|推荐类别(强度)|证据分级(质量)|| |---|---|---| |I级：获益>>>风险，给予推荐|A级：基于多项高质量的随机对照临床试验(RCT)及其Meta分析|| | Ⅱa级：获益>>风险，应当考虑 Ⅱb级：获益≥风险，可以考虑 |B级：基于一项或以上中等质量的RCT及其Meta分析或非RCT及其Meta分析|| |Ⅲ级：无益或有害,不推荐|C级：基于有限数据或专家意见|| ||表2主要推荐意见|| |疗号|推荐内容| 推荐强度， 证据质量 | || 胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)可以单独使用,也可以作为除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i)以外的其他降糖药 物单药或联合治疗血糖控制不达标时的二联或三联用药选择之一 |Ⅱa,B| || 2在含有磺脲类(SU)或胰岛素在内的二联或三联降糖治疗方案中，加用GLP-1RA时，建议减少SU或胰岛素的剂量或停 用其中一个降糖药物,以减少低血糖发生风险 |Ⅱ b,C| || 3对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD)或极高危心血管风险者，无论基线糖化血红蛋白(HbA1c)或个体化 HbAlc目标值如何,建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA,以降低心血管事件风险 |I，A| || 4GLP-1RA可以用于具有心力衰竭(HF)风险的2型糖尿病(T2DM)患者，但不能预防HF；在射血分数降低性心力衰竭 (HFrEF)的失代偿期需慎用GLP-1RA |Ⅱb,B| || GLP-1RA治疗可以显著减少尿白蛋白排泄量，从心血管保护和改善血糖控制的角度，T2DM合并慢性肾脏疾病（CKD) 患者可以考虑使用GLP-1RA治疗 |Ⅱb,B| ||6大多数GLP-1RA可用于轻、中度肾功能不全患者,利拉鲁肽和度拉糖肽可用于肌酐清除率>15ml/min的重度肾功能不|Ⅱb,B| ||7利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者,利司那肽和度拉糖肽可全程用于肝功能不全患者|Ⅱb,B| ||8GLP-1RA可以用于65岁以上的T2DM患者|| ||9利拉鲁肽具有用于10岁以上儿童T2DM治疗的临床研究证据，但我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童| Ⅱb,B Ⅱb,B | ||10不推荐GLP-1RA用于妊娠或哺乳期妇女、合并严重胃肠道疾病、有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者|Ⅲ，C|

表3 中国获批的GLP‐1RA用于治疗T2DM的用法、用量和适应证

||用法、用量||适应证|适应证|适应证|适应证|适应证| |---|---|---|---|---|---|---|---| |药物名称|用法、用量|美装| 联登二 审最胍 | 联食 磺脲类 | 联合： 申双胍 和磺腺 | 联合 胰岛素 | 降低T2DM合 并CVD患者 的MACE | |艾塞那肽|5~10 μg,2次/d,早、晚餐前60 min 内皮下注射||||||| |利拉鲁肽|||||||| ||0.6~1.8 mg,1次/d,任意时间皮下注射a|| ||||| | 贝那鲁肽 利司那肽 | 0.1~0.2 mg,3次/d,餐前5min皮下注射 10~20 μg,1次/d,任何一餐前60 min内皮下注射。 ||||||| |||||| ||| |艾塞那肽微球| 2 mg,1次/周,任意时间皮下注射 0.75~1.5mg,1次/周,任意时间皮下注射a | | ||||| | 度拉糖肽 聚乙二醇洛塞那肽 |||||||尚待审批b| ||0.1~0.2 mg,1次/周,任意时间皮下注射a|||||||

注：GLP‐1RA为胰高糖素样肽‐1受体激动剂；T2DM 为2 型糖尿病；CVD为心血管疾病；MACE为主要不良心血管事件；数据来源于药品说明书；建议在每天或每周相对固定的时间注射；具有降低T2DM 合并CVD 或多种心血管危险因素患者发生MACE 风险的证据；√”为有适应证；-”为无适应证

于安慰剂组（降低 $0.2\%$ ）；体重减轻约 $2~\mathrm{kg}$ ，与安慰剂组差异无统计学意义［5］。度拉糖肽（ $1.5~\mathrm{mg}$ 每周1 次）单药治疗T2DM 患者（基线HbA1c $7.6\%$ ）26 周，可使HbA1c 自基线降低 $0.78\%$ ，显著优于二甲双胍组（降低 $0.56\%$ ）；减重效果与二甲双胍相当，分别减轻 $2.29\;\mathrm{kg}$ 与 $2.22\;\mathrm{kg}^{[6]}$ 。在东亚T2DM 患者（ $77\%$ 为中国人群）中进行的研究显示，度拉糖肽（ $1.5~\mathrm{mg}$ 每周1 次）单药治疗T2DM 患者（基线HbA1c $8.0\%$ ）26周，可使HbA1c自基线降低 $1.48\%$ ，体重减轻 $1.46~\mathrm{kg}$ ，显著优于格列美脲（HbA1c 降低 $0.90\%$ 、体重增加 $0.89\;\mathrm{kg}\,\mathrm{}^{\circ}$ 。Meta 分析显示，GLP‐1RA 对亚洲T2DM 人群的疗效优于非亚洲人群［8］。

在上述临床研究中，GLP‐1RA治疗组均无严重低血糖事件发生，主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，一般随着治疗时间的延长症状逐渐减轻。

2. GLP‐1RA 与二甲双胍联合治疗的临床研究证据：T2DM 患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳时联合GLP‐1RA 的降糖效果显著优于联合二肽基肽酶4 抑制剂（DPP‐4i）9‐12］，非劣于联合磺脲类（SU）13‐14］或基础胰岛素［15‐21］，且二甲双胍联合GLP‐1RA在体重、低血糖事件及血糖控制达标率方面的表现更优。此外，Meta 分析显示，二甲双胍联合长效（超长效）GLP‐1RA 降低空腹血糖和HbA1c的能力优于联合短效GLP‐1RA、DPP‐4i 或钠‐葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）22］。

研究显示，无论在西方人群还是中国人群，二甲双胍联合利拉鲁肽均较联合西格列汀降低HbA1c 和空腹血糖更优，减重效果更明显，HbA1c<

$7\%$ 且无体重增加和无低血糖事件的复合终点达标率更高［9‐10］。另一项研究显示，二甲双胍联合度拉糖肽在HbA1c降幅、体重减轻及血糖控制达标率方面均显著优于联合西格列汀［11］，并且这种优势能够长期保持［12］。

国际和国内的临床研究数据均显示，二甲双胍联合利拉鲁肽的降糖效果与二甲双胍联合格列美脲相似，但前者可减轻体重，且低血糖事件更少［13‐14］。

关于在二甲双胍基础上联合GLP‐1RA 与联合基础胰岛素的疗效对比的研究结果报道不一。一项多中心、开放标签、两阶段自身交叉的随机对照临床试验（RCT）显示，在二甲双胍（约占 $55\%$ ）或SU基础上联合艾塞那肽与联合甘精胰岛素的降糖效果差异无统计学意义［15］。另一项研究显示，在二甲双胍（约占 $83\%$ ）±吡格列酮基础上联合利拉鲁肽与联合德谷胰岛素的降糖效果也相似［16］。然而，包含中国人群在内的亚洲研究显示，二甲双胍（约占 $40\%){\pm}\mathrm{SU}$ 基础上联合度拉糖肽在HbA1c 降幅、血糖控制达标率、避免体重增加及低血糖事件方面均优于联合甘精胰岛素［17‐18］；新近一项针对中国人群的事后分析显示，二甲双胍 $.\pm\mathrm{SU}$ 基础上联合度拉糖肽治疗组 $\mathrm{HbA lc}{<}7\%$ 且无体重增加和无低血糖事件的复合终点达标率显著优于联合甘精胰岛素［19］。另外，一项为期26 周的开放标签、平行对照的RCT结果显示，二甲双胍（占 $70\%$ ）±SU 基础上联合艾塞那肽周制剂的HbA1c 降幅也优于联合甘精胰岛素［20］。上述结果提示，在以二甲双胍为基础的标准治疗方案之上，联合度拉糖肽或艾塞那肽周制剂在降低HbA1c方面优于联合基础胰岛素［21］。

3. 二甲双胍联合SU 或噻唑烷二酮类（TZD）基础上加用GLP‐1RA 治疗的临床研究证据：由于SU和GLP‐1RA 均有促进胰岛素分泌的作用，故二甲双胍联合SU 治疗血糖控制仍不达标的患者加用GLP‐1RA 时建议适当减少SU 的剂量，并加强血糖监测，以减少低血糖发生风险。

研究显示，二甲双胍联合SU 血糖控制不佳的T2DM 患者加用艾塞那肽（ $10~\upmu\mathrm{g}$ 每日2 次）治疗30 周，HbA1c 降幅显著优于安慰剂组，但总体低血糖的发生率是安慰剂组的2.2 倍（ ${\it(27.8\%}$ 比 $12.6\%$ ）23］。另有研究显示，二甲双胍联合格列美脲血糖控制不佳的T2DM 患者加用利拉鲁肽治疗26 周，HbA1c 降幅显著优于加用甘精胰岛素，同时减重效果明显，低血糖发生率虽然与甘精胰岛素组相似（ $\it{(27.4\%}$ 比 $28.9\%$ ），但却是安慰剂组的1.6 倍（ $27.4\%$ 比 $16.7\%$ ）24］。一项比较度拉糖肽与甘精胰岛素的疗效和安全性研究显示，在二甲双胍联合格列美脲基础上加用度拉糖肽治疗T2DM患者52周，HbA1c降幅显著优于加用甘精胰岛素，血糖控制达标率更高，同时减重效果明显，但两组患者的低血糖发生率均较高，分别为 $55\%$ 和 $69\%^{\lceil25\rceil}$ ］。Meta 分析同样显示，在二甲双胍联合SU 基础上，加用GLP‐1RA 可显著降低HbA1c 水平和体重，但显著增加低血糖事件的发生风险［26］。

二甲双胍联合TZD 治疗血糖控制仍不达标的T2DM 患者，加用GLP‐1RA 可进一步改善血糖控制，提高血糖控制达标率，但可能增加低血糖事件的发生风险。因此，三者联合时需要严密监测患者血糖，适时减少TZD的剂量。

研究显示，二甲双胍联合罗格列酮基础上加用利拉鲁肽治疗26 周较加用安慰剂组可更显著降低HbA1c，但低血糖发生率增加（ $8\%$ 比 $5\%$ ）27］。二甲双胍联合吡格列酮基础上加用度拉糖肽治疗26 周降低HbA1c的疗效优于加用艾塞那肽或安慰剂，且血糖控制达标率更高，但低血糖发生率同样也高于安慰剂组（ $10.4\%$ 比 $3.5\%$ ）28］。

4. GLP‐1RA 与SGLT2i 联合治疗的临床研究证据：目前我国尚未批准GLP‐1RA 与SGLT2i 联合治疗的适应证。然而，从作用机制和临床疗效来看，两者的降糖作用机制具有互补性，降糖外获益具有叠加性。

有研究显示，二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM 患者接受达格列净（ $\mathrm{.10\mg/d}$ ）联合艾塞那肽周制剂（ $2~\mathrm{mg}$ 每周1次）治疗28周后，HbA1c和空腹

血糖及餐后2 h 血糖降幅 $,\mathrm{HbA1c}{<}7\%$ 达标率、体重下降 ${\mathopen{:}}9\%$ 的比例、收缩压和甘油三酯降幅等方面均显著优于达格列净联合安慰剂组［29］。在另一项研究中，SGLT2i（单药或联合二甲双胍）治疗血糖控制不达标的T2DM 患者加用度拉糖肽 $1.5~\mathrm{mg}$ 和 $0.75~\mathrm{mg}$ （每周1 次）治疗24 周后，HbA1c 分别下降 $1.34\%$ 和 $1.21\%$ ，显著优于安慰剂组（HbA1c 下降 $0.54\%$ ），且安全性和耐受性良好；此外，加用度拉糖肽治疗组空腹血糖控制更佳，体重下降更多［30］。Meta 分析显示，在SGLT2i 单药治疗基础上联合最大剂量的GLP‐1RA 可进一步降低HbA1c $0.91\%$ ，降低空腹血糖 $1.53\;\mathrm{mmol/L}$ ，减轻体重 $1.95~\mathrm{kg}$ ，降低收缩压 $3.64\ \mathrm{mmHg(\ensuremath{1\mm}{H g}{=}0.133\ \mathrm{kPa)}}$ ［31］。

5. GLP‐1RA 与基础胰岛素联合治疗的临床研究证据：GLP‐1RA联合基础胰岛素可进一步优化血糖控制，减少基础胰岛素的用量，减轻胰岛素治疗所致的体重增加，两者联用时应加强血糖监测，并根据患者的血糖水平及时调整胰岛素的用量。

一项关于二甲双胍 $\pm\mathrm{TZD}$ 联合甘精胰岛素基础上进一步加用利司那肽治疗24 周的安慰剂对照的RCT 结果显示，与安慰剂组相比，利司那肽治疗组HbA1c 降幅更大，餐后血糖控制更优，胰岛素用量更少，体重控制更好，但低血糖发生率更高（ $\it{(20.2\%}$ 比 $11.7\%$ ）32］。一项在二甲双胍联合甘精胰岛素基础上进一步加用艾塞那肽周制剂治疗28 周的安慰剂对照的RCT结果显示，加用艾塞那肽周制剂治疗可显著改善患者的HbA1c、餐后血糖及体重控制，减少胰岛素用量，低血糖发生率与安慰剂组差异无统计学意义（ $29.7\%$ 比 $29.0\%$ ），艾塞那肽周制剂治疗组的胃肠道反应和注射部位不良反应发生率更高［33］。另一项研究观察了二甲双胍联合甘精胰岛素基础上进一步加用度拉糖肽治疗的疗效和安全性，结果显示，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗组在HbA1c、空腹血糖降幅、血糖控制达标率、胰岛素用量减少、体重减轻等方面均显著优于安慰剂组，两组低血糖发生率相似（ $(54.7\%$ 比 $50.7\%$ ），度拉糖肽治疗组胃肠道反应发生率更高［34］。一项Meta 分析显示，与基础胰岛素联合其他降糖药物相比，基础胰岛素联合GLP‐1RA 可显著降低HbA1c 和体重，但并未增加低血糖事件；与基础胰岛素联合餐时胰岛素相比，基础胰岛素联合GLP‐1RA 可显著降低HbA1c和体重，且低血糖事件发生风险更低［35］。另一项Meta 分析显示，基础胰岛素联合GLP‐1RA 与基础‐餐时胰岛素方案相比，两者降糖疗效相似，但

前者叮减轻体重、减少胰岛素用量，且低血糖事件风险更小［36］。

三、GLP‐1RA降糖之外的作用

1. 减轻体重：GLP‐1RA降低血糖的同时还具有减重作用。Meta 分析显示，与安慰剂相比，GLP‐1RA 可使T2DM 患者的体重下降 $1.34~\mathrm{kg}$ ，体重指数（BMI）下降 $1.10\;\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ ，腰围缩小 $1.28~\mathrm{cm}^{[37]}$ ；与未加用GLP‐1RA 相比，加用GLP‐1RA 治疗可使超重或肥胖（ $\scriptstyle\left({\mathrm{BM}}\geqslant25{\mathrm{~kg}}/{\mathrm{m}}^{2}\right)$ ）的T2DM 患者体重下降 $2.8\;\mathrm{kg}(2.3{\sim}3.4\;\mathrm{kg})^{[38]}$ 。头对头比较研究显示，在原有治疗方案基础上联合利拉鲁肽 $\mathrm{(1.8~mg/d)}$ ）的减重效果与艾塞那肽（ $10~\upmu\mathrm{g}$ 每日2 次）相似，优于艾塞那肽周制剂（ $2~\mathrm{mg}$ 每周1 次）和度拉糖肽（ $1.5~\mathrm{mg}$ 每周1 次）39］。此外，贝那鲁肽用于治疗中国成人超重或肥胖的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验正在开展，以观察其对成人超重或肥胖人群的减重疗效和安全性。

2. 降低血压和改善血脂谱：在T2DM 患者中，GLP‐1RA 可降低血压和改善血脂谱。Ⅲ期临床试验显示，利拉鲁肽 $1.2\;\mathrm{mg/d}$ 和 $1.8~\mathrm{mg/d}$ 单药治疗分别使T2DM 患者的收缩压降低 $2.1\ \mathrm{mmHg}$ 和 $3.6\;\mathrm{mmHg}^{[3]}$ ］；度拉糖肽 $0.75~\mathrm{mg}$ 和 $1.5~\mathrm{mg}$ （每周1 次）单药治疗分别使T2DM 患者的收缩压降低 $2.6\ \mathrm{mmHg}$ 和 $1.9\;\mathrm{mmHg}^{[6]}$ 。基于心血管结局试验（CVOT）数据的分析显示，度拉糖肽、艾塞那肽周制剂、利拉鲁肽及利司那肽分别可降低收缩压 $1.7\;\mathrm{mmHg}$ 、 $1.6\;\mathrm{mmHg}$ 、 $1.2\;\mathrm{mmHg}$ 及 $0.8\ \mathrm{mmHg^{[40]}}$ 。多项Meta分析显示，GLP‐1RA可使T2DM 患者的收缩压降低 $2{\sim}3~\mathrm{mmHg}^{\left[41-43\right]}$ ］。此外，GLP‐1RA 还具有改善血脂谱的作用，可以不同程度地降低T2DM 患者的总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平［44］。

3. 对胰岛 $\upbeta$ 细胞功能的影响：动物实验和体外研究显示，GLP‐1 及其类似物不仅具有葡萄糖浓度依赖性增强胰岛素分泌的作用，还可以促进胰岛 $\upbeta$ 细胞增殖和再生，减少β细胞凋亡［45］。

目前还没有无创性定量技术可供直接评估 $\upbeta$ 细胞数量的改变，临床上常通过评估胰岛素分泌能力间接评价GLP‐1RA 对人β 细胞功能的作用。临床研究显示，利拉鲁肽单次给药能够显著增加第一时相的胰岛素分泌［46］，经过利拉鲁肽治疗14 周后T2DM 患者β 细胞功能指标明显改善；稳态模型评估的胰岛β 细胞功能指数（HOMA‐β）显著升高，胰岛素原/胰岛素比值显著下降［27］。一项在T2DM 和

健康人群中采用葡萄糖钳夹试验评估β 细胞功能的研究显示，度拉糖肽单次注射可以恢复第一时相的胰岛素分泌，增加第二时相的胰岛素分泌反应［47］。另有临床研究显示，度拉糖肽显著改善T2DM患者的HOMA‐ $\cdot\upbeta$ ，且其效应优于二甲双胍、西格列汀及格列美脲［6‐7，11］。此外，艾塞那肽、胰岛素及吡格列酮均能改善新诊断T2DM 患者的β 细胞功能，但艾塞那肽的作用最为明显［48］。Meta分析显示，与安慰剂相比，GLP‐1RA 可以显著改善T2DM患者的HOMA $\cdot\upbeta$ 和空腹C 肽水平［49］；艾塞那肽周制剂比其短效制剂（每日2 次）能更好地改善β 细胞功能［50］。

四、GLP‐1RA 对心血管和肾脏结局的影响

心血管疾病（CVD）是T2DM 患者最主要的死亡原因。基于目前已完成的CVOT 研究结果，在我国已获批的GLP‐1RA 中，利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用，而利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性。贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT 研究数据。利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用：心血管预后结果的评估（Liraglutide Effect and Action in Diabetes：Evaluation of cardiovascular outcome Results，LEADER）显示，在标准治疗基础上加用利拉鲁肽（ $\mathrm{1.8~mg/d})$ ）治疗可使已确诊CVD 或伴有心血管危险因素的T2DM 患者的主要不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险显著下降 $13\%$ ，心血管死亡风险显著下降 $22\%$ ，全因死亡风险显著下降 $15\%^{\,[51]}$ ；每周一次度拉糖肽治疗T2DM 患者的心血管事件研究（Researching cardiovascular Events with a WeeklyINcretin in Diabetes，REWIND）显示，在标准治疗基础上加用度拉糖肽（ $1.5~\mathrm{mg}$ 每周1次）治疗可使伴有心血管危险因素或已确诊CVD 的T2DM 患者的MACE 风险显著下降 $12\%$ ，非致死性卒中风险显著下降 $24\%^{[52]}$ ］。利司那肽用于合并急性冠状动脉综合征的T2DM 患者的心血管结局评估（Evaluationof LIXisenatide in Acute coronary syndrome，ELIXA）显示，在标准治疗基础上加用利司那肽（ $(20~\upmu\mathrm{g/d})$ ）对于近期曾发生过急性冠状动脉综合征的T2DM患者的心血管效应是中性的［53］。艾塞那肽降低心血管事件研究（EXenatide Study of CardiovascularEvent Lowering，EXSCEL）显示，在标准治疗基础上加用艾塞那肽周制剂（ $2~\mathrm{mg}$ 每周1 次）对于合并CVD 或伴有心血管危险因素的T2DM 患者的心血

管效应为中性，既不增加也不减少MACE 发生风险［54］。因此，对于合并动脉粥样硬化性心血管病疾（ASCVD）或心血管风险极高危的T2DM 患者，无论基线HbA1c 或个体化HbA1c 目标值如何，建议联合具有心血管获益证据的GLP‐1RA，以降低心血管事件风险。

GLP‐1RA 可否用于T2DM 患者CVD 的一级预防尚难下定论。REWIND 研究［52］纳入的9 901 例T2DM 患者中 $68.5\%$ 合并多种心血管危险因素，仅 $31.5\%$ 合并CVD，亚组分析显示，无论患者是否具有CVD 病史，度拉糖肽降低MACE 风险未见显著变化，风险比均为0.87，提示度拉糖肽对T2DM 患者CVD 的一级预防和二级预防均可能有效。两项大型的Meta 分析显示，GLP‐1RA 降低T2DM 患者MACE 风险的效应仅见于合并CVD 病史的T2DM人群中，在伴有心血管危险因素的T2DM 人群中并无此作用［55‐56］。由于REWIND 研究之外的其他CVOT 研究中所包含的一级预防人群较少，故目前尚无法得出确定性的结论。

已完成的7 项大型CVOT 研究显示，GLP‐1RA对T2DM患者心力衰竭（HF）的影响为中性，既未能降低也不增加HF 住院风险［51‐54，57‐59］。然而，GLP‐1RA 治疗可增加T2DM 患者的静息状态心率，其机制可能与窦房结中GLP‐1 受体激活或增强交感神经作用有关［60］。心率显著升高（ ${\cdot}_{>70}$ 次 $/\mathrm{min}$ ）与慢性HF患者的不良临床结局相关［61］。一些在射血分数下降性心力衰竭（HFrEF）的T2DM患者或非糖尿病患者中进行的短期、小样本的RCT 研究显示，GLP‐1RA 未能改善HF 患者的心功能和心血管结局［62‐64］，甚或增加严重不良心脏事件的发生风险［62］。因此，美国心脏学会和美国心力衰竭学会共同发布的关于T2DM 和HF 的科学声明认为，GLP‐1RA 可以用于具有HF 风险的T2DM 患者，但不能预防HF；T2DM合并HFrEF患者在失代偿期使用GLP‐1RA时需谨慎［65］。

慢性肾脏疾病（CKD）与CVD 发生风险增加密切相关。肾小球滤过率的水平和白蛋白尿的严重程度有助于预测T2DM 患者的CKD 进展风险。与许多小型RCT研究结果相似，CVOT的次要终点或探索性终点分析结果显示，GLP‐1RA 可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益［40］。LEADER 研究中约 $65\%$ 的T2DM 患者合并肾功能不全，结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可使复合肾脏终点事件风险显著降低 $22\%$ ，新发大量

白蛋白尿风险显著降低 $26\%^{\lceil51\rceil}$ 。REWIND 研究中 $35\%$ 的T2DM 患者伴有蛋白尿 $22\%$ 合并肾功能不全，结果显示，与安慰剂相比，度拉糖肽可使复合肾脏终点事件风险显著降低 $15\%$ ，新发大量白蛋白尿风险显著降低 $23\%$ ，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）显著降低 $18\%^{[52]}$ ］。ELIXA 研究显示，利司那肽可使T2DM 患者新发大量白蛋白尿风险显著降低 $19\%$ ，伴有大量白蛋白尿患者的UACR 显著降低 $39\%$ ，但不能改善估算的肾小球滤过率（eGFR）66］。EXSCEL 研究事后分析显示，在校正各种混杂因素后，艾塞那肽周制剂显著降低复合肾脏终点事件风险 $15\%^{\left[67\right]}$ 。Meta 分析显示，GLP‐1RA 可显著降低T2DM 患者不良肾脏结局风险 $17\%$ ，但其肾脏保护作用主要是由减少尿白蛋白排泄量所驱动的［55］。因此，从心血管保护和改善血糖控制的角度，T2DM合并CKD患者可以考虑使用GLP‐1RA治疗。

五、GLP‐1RA 在T2DM 特殊人群中的应用及注意事项

1. 伴有肝、肾功能不全的患者：各种GLP‐1RA的药代动力学特点差别较大，在肾功能不全患者中的使用也有所区别，国内上市的GLP‐1RA（除贝那鲁肽缺乏研究数据外）均可用于轻、中度肾功能不全患者，其中利拉鲁肽和度拉糖肽可用于重度肾功能不全患者，但终末期肾病患者禁用。利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制（表4）。

2. 老年患者：一项评价利拉鲁肽用于65 岁以上老年T2DM 患者的Ⅲ期临床试验的汇总分析显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可显著降低HbA1c 水平，并且不增加低血糖发生风险［68］。一项评估度拉糖肽治疗老年T2DM 患者的Ⅲ期临床试验的汇总分析显示，度拉糖肽治疗年龄 ${<\!65}$ 岁和 ${\geqslant}65$ 岁两个亚组患者HbA1c 降幅、低血糖发生率、体重降幅及不良反应发生率差异均无统计学意义［69］。一项Meta 分析显示，利司那肽联合口服降糖药治疗年龄 $\mathord{\cdot}\mathord{\geqslant}65$ 岁的T2DM 患者，HbA1c 平均降低 $0.54\%$ ，体重平均下降 $0.9\;\mathrm{kg}$ ，且不增加低血糖风险［70］。

3. 儿童和青少年患者：一项RCT 纳入134 例二甲双胍单药治疗血糖控制不达标的10\~17 岁儿童和青少年T2DM 患者，按1∶1 的比例随机分配为利拉鲁肽或安慰剂治疗26 周，结果显示，与安慰剂相比，加用利拉鲁肽治疗（最大剂量 $1.8~\mathrm{mg/d}$ ）可以显著降低HbA1c 水平（ $-0.64\%$ 比 $0.42\%$ ），并且提高血糖控制达标率［71］。美国食品药品监督管理局于

表4 胰高糖素样肽‐1受体激动剂（GLP‐1RA）在肝、肾功能不全患者中的应用

|药物名称|肾功能不全(肌酐清除率)|肾功能不全(肌酐清除率)|肾功能不全(肌酐清除率)|肝功能不全a|肝功能不全a| |---|---|---|---|---|---| |药物名称| 轻度 (≥60ml/min) | 中度 （30~59 ml/min） || 轻、中度 (Child-Pugh A、B || |||| 重度 （ |||

注：数据来源于药品说明书； Child‐Pugh肝功能分级：A级5\~6分；B级7\~9分；C级 ${\geqslant}10$ 分；√”推荐使用；×”不推荐使用

2019 年批准利拉鲁肽用于治疗 ${\geqslant}10$ 岁的儿童和青少年T2DM 患者。我国尚未批准任何GLP‐1RA 用于治疗18 岁以下儿童和青少年T2DM患者。

4. 妊娠或哺乳期妇女：由于缺乏在妊娠妇女中开展的高质量研究数据，GLP‐1RA在妊娠妇女中使用的安全性未知，故不推荐其在妊娠妇女中使用。此外，部分GLP‐1RA 在动物实验中被证实可经乳汁分泌，故不推荐哺乳期妇女使用这类药物。

5. 伴有非酒精性脂肪性肝病的患者：一项探索性临床研究显示，利拉鲁肽（ $\mathrm{{}(1.2\mag/d)}$ ）治疗24 周可显著降低T2DM 患者的肝脏脂肪含量达 $31\%$ ，且肝脏脂肪含量降低与体重降低独立相关，体重降幅较大的患者中肝脏脂肪含量降低更为明显［72］。另一项小型临床研究显示，对52 例非酒精性脂肪性肝炎患者使用利拉鲁肽干预48 周，可通过阻止外源性脂肪在体内沉积、抑制脂肪组织的脂解及肝糖生成，从而减轻肝纤维化的进展（肝穿刺病理证实）73］。

六、GLP‐1RA的禁忌证、不良反应及应对

1.禁忌证：

（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。

（2）有甲状腺髓样癌病史或家族史患者。

（3）多发性内分泌腺瘤病2型患者。

2.不良反应及应对：

（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。临床使用可从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP‐1RA 所致的胃肠道反应可能会加重T2DM 合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）患者的胃肠道不适，故此类患者不推荐使用。

（2）低血糖：GLP‐1RA 单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如SU、胰岛素）联用时低血糖的发生风险增加。如果患者已经采用不包含GLP‐1RA 在内的二联或三联降糖治疗方案且HbA1c 已达标，而基于患者的合并症情况（如合并ASCVD、CKD 或肥胖）需要加用GLP‐1RA 时，可以考虑停用一个二甲双胍以外的降糖药物或减少其剂量。

（3）急性胰腺炎：虽然Meta 分析［74‐75］和CVOT研究［51‐54，57‐59］均显示，与安慰剂相比，GLP‐1RA 治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险，但临床使用中曾报告与GLP‐1RA 治疗相关的急性胰腺炎不良事件。因此，出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者使用GLP‐1RA。

七、GLP‐1RA治疗的依从性

良好的依从性有助于T2DM 患者血糖控制达标，从而改善临床结局。一项来自回顾性队列的真实世界研究评估了意大利T2DM 患者起始不同GLP‐1RA 治疗之后前6 个月坚持治疗的患者比例，结果显示，不同GLP‐1RA 之间的坚持治疗率存在较大差异，度拉糖肽的坚持治疗率最高（ $62\%$ ），利拉鲁肽次之（ $50\%)$ ），其后依次为艾塞那肽周制剂（ $\mathit{\Omega}.47\%$ ）、利司那肽（ $40\%$ ）及每日2 次的艾塞那肽（ $35\%$ ）76］。另一项系统性文献回顾从治疗过程和治疗结局两方面总结了影响患者选择不同GLP‐1RA 的因素，从治疗过程来看，前3 位影响因素分别是注射频次、注射装置操作的简便性及针头粗细；从治疗结局来看，前3 位影响因素分别是HbA1c降幅、胃肠道反应及低血糖事件［77］。所纳入的6项独立的临床试验中有3项研究显示注射频次是首要影响因素，另3 项研究则显示HbA1c 降幅和不良反应的影响权重大于注射频次。因此，患者对

GLP‐1RA 的依从性不仅归因于注射频次和注射装置操作的简便性，而且还源于显著的降糖疗效、较轻的胃肠道反应、兼具减重等综合临床获益及良好的费效比等。选择疗效好、患者容易坚持且经济负担较小的药物，可以有效提高患者的依从性和满意度，从而提高血糖控制达标率。

八、小结与展望

GLP‐1RA不仅降糖疗效确切，还具有许多降糖之外的益处。大型CVOT 研究证实部分GLP‐1RA具有心血管保护作用，从而推动这类药物在T2DM治疗路径中的地位得到显著提升，GLP‐1RA 在T2DM 合并ASCVD 或心血管风险极高危患者中已被推荐为首选联合用药之一。循证医学证据的不断丰富，不仅为临床决策提供了科学依据，而且推动了糖尿病治疗理念的更新。未来随着更多的GLP‐1RA在我国上市和临床研究证据的累积，本共识也将会不断进行更新，以便更好地服务于临床实践。

执笔：肖新华、洪天配

共识制订专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：郭立新（北京医院内分泌科）；洪天配（北京大学第三医院内分泌科）；姬秋和（空军军医大学西京医院内分泌科）；匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科）；李启富（重庆医科大学附属第一医院内分泌科）；李全民（火箭军特色医学中心内分泌科）；李小英（复旦大学中山医院内分泌科）；李焱（中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科）；刘建英（南昌大学第一附属医院内分泌科）；刘伟（上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科）；吕朝晖（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；母义明（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；单忠艳（中国医科大学附属第一医院内分泌科）；石勇铨（海军军医大学附属长征医院内分泌科）；时立新（贵州医科大学附属医院内分泌科）；孙子林（东南大学中大医院内分泌科）；王广（首都医科大学朝阳医院内分泌科）；夏维波（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科）；肖新华（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科）；徐向进（解放军联勤保障部队第九〇〇医院内分泌科）；尹士男（解放军总医院第四医学中心内分泌科）；余学锋（华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科）；张波（中日友好医院内分泌科）；张俊清（北京大学第一医院内分泌科）；张力辉（河北医科大学第二医院内分泌科）；赵家军（山东省立医院内分泌科）；钟历勇（首都医科大学附属北京天坛医院内分泌科）；朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科）

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参 考 文 献

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