医学综述 l 2025 重新审视维生素 D 指南（全）

指南 综合与多学科· 未分类与其他 · 2025

引言

2024年，美国内分泌学会指南制定小组（GDP）发布了《维生素 D 预防疾病：美国内分泌学会临床实践指南》。在该指南的摘要部分，他们承认有大量研究表明血清 25 - 羟基维生素 D [25 (OH) D] 浓度与多种健康结局之间存在一定的关联性，但最终得出结论认为预防疾病的最佳摄入量目前仍不确定。因此，他们将重点放在了针对普通人群的随机安慰剂对照试验上。他们对在整个人类生命周期以及特定情况下（包括怀孕和糖尿病前期），经验性地服用维生素 D2 或维生素 D3（维生素 D 摄入量超过膳食参考摄入量 [DRIs]）的效果进行了评估。他们也承认，经验性补充维生素 D 对于 1 至 18 岁的儿童和青少年、75 岁以上的成年人、孕妇以及糖尿病前期高风险人群可能具有一定的价值。他们最终得出结论，他们的建议并不是为了取代目前的维生素 D 膳食参考摄入量，同时也不适用于那些已经有明确的维生素 D 治疗或检测 25 (OH) D 循环浓度指征的人群。

观点

指南制定小组以及相关的支持性系统评价共探讨了 14 个临床问题，其中 10 个问题着重评估了在普通人群的整个生命周期、孕期以及糖尿病前期成年人中，服用维生素 D 与 “不服用维生素 D” 相比的效果。指南制定小组也明确表示，这些建议主要依据随机对照试验（RCTs）、系统评价以及荟萃分析的数据而得出。然而，Heaney 和 Pilz 等人曾发出警告，不应将营养素随机对照试验视为解释有意义干预结果的唯一金标准。他们着重强调，通常情况下，营养素随机对照试验与药物随机对照试验之间存在着本质上的区别。在维生素 D 的随机对照试验中，一般要求向安慰剂组提供达到相应年龄推荐膳食参考摄入量的维生素 D补充剂，而这往往会干扰试验结果的准确性。对于那些不向安慰剂组提供维生素 D 的研究而言，从生物学角度来看，要实现完全不存在维生素 D 暴露的情况几乎是不可能的。他们还指出，由于营养素之间存在着相互作用，这使得营养素随机对照试验的结果往往难以进行准确解释。一个典型的例子就是维生素 D 和钙的摄入情况，在试验过程中，这两者往往没有得到严格的控制。即便是在那些控制了钙摄入的研究中，例如通过提供钙补充剂，也无法确切知晓每个个体的实际每日钙摄入量，因为饮食中钙的含量存在差异，且通常未被纳入考虑范围。如今，人们也已经认识到，即使服用相同剂量的维生素 D 并将 25 (OH) D 循环浓度提升到相同的水平，对个体的外周血单个核细胞进行基因表达分析时发现，大约 60% 的个体会出现强烈的基因表达反应，而另外 40% 的个体反应则相对较弱。这也是一个使维生素 D 随机对照试验难以解释的重要变量。然而，指南制定小组却忽视了相关性研究以及其他生化、组织学和病理学研究。这种忽视行为可能会带来长期且严重的后果。在 19 世纪 40 年代，Semmelweis提出用氯水洗手的建议，这一基于相关性研究得出的简单建议能够显著提高产后母婴的存活率。然而，这个建议不仅没有得到重视，反而遭到了当时医学界的强烈反对。人们认为这个想法是荒谬的，甚至认为有必要让他停止这种说法。他的同事声称他精神出现了问题，并将他送进了精神病院。那些送他入院的人为了表达对他这个疯狂想法的蔑视，还指使警卫在他到达时对他进行殴打，这导致他身上出现了坏疽性伤口，并在两周后去世。同样，在 1822 年，Sniadecki 观察到华沙的儿童患佝偻病的风险很高，而农村地区的儿童却几乎没有这种会导致骨骼畸形的致残性疾病的迹象。他认为华沙市中心缺乏阳光照射是导致佝偻病的病因。直到 100 年后，才证实直接晒太阳可以预防和治疗佝偻病。在随后的 100 年里，由于忽视了这一简单的相关性观察，全世界受到伤害的儿童数量难以估量。

支持维持血清 25 - 羟基维生素 D 浓度

至少为30 ng/mL以实现最大健康效益的

相关性研究及其他研究

骨骼健康

指南制定小组承认，维生素 D 在 18 至 50 岁人群的峰值骨量积累中起着重要作用，这对于降低日后患骨质疏松性骨折的风险至关重要。该小组认识到，美国 18 - 50 岁、40 - 59 岁和 60 岁及以上的成年人中，分别有 24%、22% 和 24% 的人 25 (OH) D 循环浓度低于 20 ng/mL（维生素 D 水平低）。在欧洲，基于人群的数据显示，约 40% 的儿童和成年人维生素 D 水平较低。该小组根据包括维生素 D 和 Omega - 3 试验（VITAL）随机对照试验在内的近期临床试验得出结论，50 岁及以上男性和 55 岁及以上女性每天摄入 2000 IU（IU；1 IU = 25 纳克维生素 D）的维生素 D，持续长达 5 年，并未降低骨折风险或改善骨密度。因此，没有必要建议该年龄组的人进行经验性维生素D 补充以维持最佳骨骼健康。他们建议，1 岁及以上儿童和 70岁以下成年人每天摄入 600 IU 维生素 D，70 岁及以上成年人每天摄入 800 IU 维生素 D，这是美国医学研究院（IOM）的建议。从饮食中摄入的这些维生素 D 足以维持 25 (OH) D 循环浓度为 20 ng/mL，这对于最佳骨骼健康来说已经足够。他们还建议，无需对这些年龄组的人进行维生素 D 水平筛查。

维生素 D 对健康的首要作用是将血清钙浓度维持在生理可接受的范围内，以维持细胞代谢功能，包括信号转导、神经肌肉和心脏功能等众多活动。维生素 D 通过提高肠道对膳食钙的吸收效率来实现这一目标。当膳食钙不足以满足身体需求时，维生素D 通过其活性形式 1,25 - 二羟基维生素 D，经由核因子 κB 受体激活剂配体，增加破骨细胞数量，从骨骼中释放钙到细胞外空间，并去除与之相关的基质。维生素 D 缺乏导致的离子钙减少会引起甲状旁腺激素（PTH）的产生和释放增加。甲状旁腺激素具有多种功能，其中包括增加破骨细胞数量，从骨骼中去除钙和基质，还会导致肾脏排磷，降低血清磷浓度。钙磷乘积不足会导致新形成的胶原基质无法矿化。在儿童中，这可能导致佝偻病，在成人中则会导致骨软化症。因此，维生素 D 缺乏对骨骼造成两种损害，它降低了骨密度，并阻止了骨矿化（图 1）。维生素 D 无法生成新骨，因此不能治疗骨质疏松症。只有一种情况例外，纠正维生素 D 缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进可以改善循环中的钙磷乘积，从而促进羟基磷灰石钙沉积到未矿化的基质中，进而增加骨密度，降低骨折风险。一个很好的例子是，一名初始血清 25 (OH) D 浓度低于 5 ng/mL的患者，在接受 2 年维生素 D 治疗后，腰椎骨密度增加了 52.8%，前臂骨密度增加了 27.1%。这是其钙和磷代谢改善的结果，从而重新建立了足够的钙磷乘积，使未矿化的骨基质能够被动矿化。

图 1 维生素 D 用于骨骼和非骨骼功能的合成和代谢示意图。

1-OHase=25-羟基维生素D-1α-羟化酶；24-OHase = 25-羟基维生素D-24-羟化酶；25(OH)D = 25-羟基维生素D；1,25(OH)₂D= 1,25-二羟基维生素D；BRCC3 = 去泛素化酶；CaBP = 钙结合蛋白；CYP27B1 = 细胞色素 P450 - 27B1；DBP = 维生素 D 结合蛋白；ECaC = 上皮钙通道；FGF - 23 = 成纤维细胞生长因子 - 23；IL - 16 = 白细胞介素 - 6；IL - 17 = 白细胞介素 - 17；NLRP3 = NOD、LRR 和吡啶结构域蛋白 3；Ubi = 泛素；PTH = 甲状旁腺激素；RANK = 核因子 κB 受体激活剂；RANKL = 核因子 κB 受体激活剂配体；RXR = 视黄酸受体；TLR2/1 = Toll 样受体 2/1；VDR = 维生素 D 受体；维生素 D = 维生素 D2 或维生素 D3。

与 2024 年指南旨在为无明确维生素 D 治疗或 25 (OH) D 检测指征的个体制定使用维生素 D 降低疾病风险的临床指南不同，2011 年美国内分泌学会维生素 D 临床实践指南的目的是为评估、预防和治疗维生素 D 缺乏提供指导。他们重点关注维生素 D 缺乏和不足风险人群的护理，维生素 D 缺乏和不足分别定义为 25 (OH) D 循环浓度低于 20 ng/mL和 21 - 29 ng/mL。2011 年指南考虑了多项将 25 (OH) D 循环浓度与骨代谢标志物（包括甲状旁腺激素）相关联的研究。Chapuy 等人认识到甲状旁腺激素与 25 (OH) D 之间存在间接关联，甲状旁腺激素血清浓度在 30 - 40 ng/mL左右开始趋于平稳。Holick 等人和 Thomas 等人也有类似的观察（图 2A）。Holick 等人报告称，老年女性的 25 (OH) D 循环浓度大于 30 ng/mL时，患继发性甲状旁腺功能亢进的风险比低于 20 ng/mL时低 3 倍。一项对美国 380 万份 25 (OH) D 血清浓度与季节关系的研究表明，季节对其有显著影响。25 (OH) D 循环浓度的最低点出现在冬季末，约为 18 ng/mL，而夏季末时，北部和中部各州的浓度约为 29 ng/mL。血清甲状旁腺激素浓度与 25 (OH) D 血清浓度呈间接相关。当血清 25 (OH) D 处于最低点时，4 周后甲状旁腺激素达到峰值浓度。在夏季末，当 25 (OH) D 浓度达到峰值时，4 周后甲状旁腺激素浓度达到最低点（图 2B）。这些数据证明了甲状旁腺激素与 25 (OH) D 血清浓度之间的密切关系，进一步证实了甲状旁腺激素与 25 (OH) D 浓度之间的间接关联。甲状旁腺激素的周期性升降对骨骼的影响尚未完全明确。然而，甲状旁腺激素会增加破骨细胞活性，这可能会增加从骨骼中去除矿物质和基质的量，降低血清磷浓度，从而增加骨密度降低和患佝偻病 / 骨软化症的风险。2010 年，Priemel等人进行了一项关于 25 (OH) D 血清浓度与骨软化症风险关系的重要观察。他们收集了 675 名因机动车事故等意外过早死亡的健康成年人的髂嵴骨活检样本和 25 (OH) D循环浓度数据。这些成年人的年龄范围在 20 - 90 + 岁。他们报告称，骨活检显示，26.5% 的人有骨软化症的证据，36.1% 的人有类骨质增多症（矿化骨内埋藏未矿化基质）的证据。作者得出结论，当 25 (OH) D 循环浓度至少为 30 ng/mL时，骨活检中未发现骨软化症的证据。将类骨质体积 / 骨体积与 25 (OH) D 进行绘图分析发现，22% 的 25 (OH) D 循环浓度在 21 - 29 ng/mL之间的成年人有骨软化症的证据（图 2C）。VITAL 试验评估了每天 2000 IU 维生素 D₃，中位随访5.3 年对骨密度和骨折减少的影响，得出没有益处的结论。作者承认，16757 名参与者的 25 (OH) D 平均血清浓度为 30.7±10 ng/mL。64% 的参与者 25 (OH) D 循环浓度大于 30 ng/mL，12.9% 和2.4% 的参与者分别低于 20 ng/mL和 12 ng/mL。“安慰剂” 组被允许每天服用高达 800 IU 的维生素 D。通常情况下，补充剂制造商为了保持保质期，会在产品中添加至少 20% 至 50% 更多的活性成分。因此，所谓的 “安慰剂” 组可能每天摄入高达1000 - 1200 IU 的维生素 D。这有助于解释为什么64.7% 的参与者在基线时 25 (OH) D 循环浓度大于30 ng/mL。他们报告称，401 名基线时 25 (OH) D 循环浓度低于 12 ng/mL的受试者中，维生素 D 组有 7 人发生骨折，安慰剂组有 8 人发生骨折。然后，他们对其余 16356 名参与者的骨折情况进行评估，发现维生素 D 治疗组有 561 例骨折，“安慰剂” 组有 577 例骨折。两者之间没有统计学显著差异，但这并不意外，因为不到 13% 的受试者存在维生素 D 缺乏（25 (OH) D 低于20 ng/mL）。这项研究强调，如果有可能观察到维生素 D 补充剂的有益效果，至少需要招募基线血清 25 (OH) D 浓度被认为缺乏的受试者。

图 2 25 (OH) D 循环浓度与各种结局指标的相关性研究。

图中详细信息可在原文中找到。A，甲状旁腺激素与 25 (OH) D 血清浓度的关系；B，25 (OH) D 和甲状旁腺激素血清浓度的季节性变化；C，以类骨质体积 / 骨体积衡量的骨软化症；D，子痫前期与 25 (OH) D 血清浓度的关系；E，出生孕周与 25 (OH) D 血清浓度的关系；F，外周动脉疾病与 25 (OH) D 血清浓度的关系；G，COVID 感染性与 25 (OH) D 血清浓度的关系；H，纬度与 1 型糖尿病发病率的关系；I，乳腺癌发病率与 25 (OH) D 血清浓度的关系；J，乳腺癌死亡率的地理差异与太阳辐射暴露的关系；K，全因死亡率与 25 (OH) D 血清浓度的关系；L，25 (OH) D 血清浓度与维生素 D 补充剂的关系；M，25 (OH) D 血清浓度与维生素D 补充剂的关系（与体重不足、正常体重和超重相关）。

子宫内、孕期和新生儿健康

指南制定小组得出结论，虽然在子痫前期、妊娠期高血压、宫内死亡率、新生儿死亡率、早产或小于胎龄儿出生方面没有统计学显著差异，但绝对风险差异表明在所有结局方面可能存在重要益处。在结论中，他们提出经验性补充维生素 D 对孕妇可能有益，并且不建议进行 25 (OH) D 检测。他们的系统评价表明，剂量范围在 600 IU到 5000 IU之间具有临床益处，加权平均约为每天 2500 IU。

子痫前期

相关性研究首次揭示了维生素 D 状态与子痫前期风险之间的关联。Bodnar 等人报告了母体 25 (OH) D 浓度对子痫前期风险的影响。这是一项对初产孕妇进行的巢式病例对照研究，从妊娠不足 16 周开始随访直至分娩。主要结局指标是子痫前期（妊娠 20 周后首次出现的妊娠期高血压和蛋白尿）。随后发生子痫前期的女性，其校正后的血清 25 (OH) D 浓度低于对照组。在妊娠 26 周前，血清 25 (OH) D 水平与子痫前期风险之间存在单调剂量反应关系。在调整混杂因素后，25 (OH) D 浓度每下降 20 ng/mL，子痫前期的风险就会增加一倍（图 2D）。对 8 篇相关文献的系统评价显示，维生素 D 缺乏与子痫前期风险之间存在总体显著关联。在亚组分析中，25 (OH) D 循环浓度 < 20 ng/mL时，维生素 D 缺乏与子痫前期风险增加之间存在显著关系。一项评估妊娠早期（10 - 18 周）开始补充维生素 D（4400 IU / 天与 400 IU / 天）效果的研究表明，治疗组（N = 408）和对照组（N = 408）在子痫前期发病率上没有显著差异。然而，在队列分析并调整混杂因素后，发现维生素 D 状态（25 (OH) D≥30 ng/mL）在妊娠早期和晚期与 25 (OH) D<30 ng/mL相比，均有显著影响。最重要的是，在发生子痫前期的女性外周血中发现了 348 个与维生素 D 相关基因的差异表达。功能富集和网络分析揭示了几个与全身炎症和免疫反应高度相关的功能模块，包括一些连接度较高的节点。这项研究或许可以解释为什么干预性研究往往无法得出基于相关性研究所预期的结果。在这种情况下，在妊娠前及妊娠期间维持血清 25 (OH) D 浓度至少为 30 ng/mL，可使免疫系统发挥最大作用，降低子痫前期的风险。也有可能是在妊娠早期开始补充维生素 D，无论是 4400 IU还是 400 IU / 天，都会影响一些相同的维生素 D 反应基因，从而降低对照组子痫前期的风险。子痫前期影响着美国约 4 - 5% 的妊娠，与母婴的显著发病率和死亡率相关，因此，建议对所有孕妇进行维生素D 检测，并给予高于膳食参考摄入量的维生素 D 补充剂是合理的。

早产

McDonnell等人评估了 18 - 45 岁孕妇的早产发生率，并将其与首次产前检查时的 25 (OH) D 循环浓度相关联。研究提供了免费的维生素 D 补充剂，治疗目标是将 25 (OH) D 循环浓度提高到大于或等于 40 ng/mL。在 1064 名参与者中，总体早产率为 13%。局部加权散点平滑曲线（LOESS 曲线）显示血清 25 (OH) D 浓度与年龄之间存在直接关系（图 2E）。血清 25 (OH) D 浓度大于或等于 40 ng/mL的女性，早产风险降低了 62%。

剖宫产

全球剖宫产率持续上升。目前，美国超过 30% 的分娩需要剖宫产。对 253 名女性的评估显示，其中 43 名进行了初次剖宫产，血清 25 (OH) D 浓度与之呈负相关。观察发现，血清 25 (OH) D 浓度 < 15 ng/mL的女性，与血清 25 (OH) D 浓度 > 15 ng/mL的女性相比，进行剖宫产而非阴道分娩的可能性高出 50%。血清 25 (OH) D 浓度越高，进行剖宫产的概率越低，当血清 25 (OH) D 浓度高达 60 ng/mL时，剖宫产的可能性最低。在控制了种族、年龄、教育程度、保险状况、母亲出生地和饮酒情况的多变量逻辑回归分析中，维生素 D 缺乏（<15 ng/mL）的女性进行初次剖宫产的可能性几乎是正常女性的四倍。

产前维生素 D 缺乏筛查和治疗的有效性

Rostami等人进行了一项研究，以评估对孕妇进行维生素 D 状态预筛查以及补充维生素 D 对妊娠和分娩结局的影响。他们在伊朗两个城市的健康中心进行了这项随机对照研究。其中一个城市对孕妇进行血清 25 (OH) D 浓度预筛查，而另一个城市的孕妇则不进行筛查。25 (OH) D<10 ng/mL的严重缺乏女性，比 25 (OH) D 在 10 - 20 ng/mL的中度缺乏女性，接受了更多的口服和肌肉注射维生素 D 补充剂。在接受筛查并补充维生素 D 的女性中，53% 的人血清 25 (OH) D 浓度达到 > 20 ng/mL，而未接受筛查且未补充维生素 D 的女性中，这一比例仅为 2%。接受筛查并根据基线血清 25 (OH) D 浓度补充维生素 D 的女性，子痫前期、妊娠期糖尿病和早产等不良妊娠结局分别减少了 60%、50% 和 40%。

婴儿龋齿

龋齿是儿童最常见的慢性病。乳牙在子宫内开始发育，有证据表明包括维生素 D 状态在内的产前因素会影响牙釉质的完整性以及后续对龋齿的抵抗力。Schroth 等人对孕妇进行了一项前瞻性队列研究，将她们血清 25 (OH) D 循环浓度与 1 岁孩子的牙科检查结果相关联。他们观察到儿童早期龋齿与母亲产前血清 25 (OH) D 浓度呈负相关。如果母亲产前血清 25 (OH) D 浓度至少为 40 ng/mL，婴儿患龋齿的风险可降低 70%。

2 型糖尿病

2004年，Scragg 等人对参与第三次全国健康和营养检查调查（1988 - 1994 年）的参与者数据进行了分析。在这项对 6228 人的横断面调查中，血清 25 (OH) D 浓度与空腹和餐后 2 小时血浆葡萄糖以及血清胰岛素测量值相关。得出的结论是，维生素 D 状态与糖尿病之间存在负相关，可能涉及胰岛素抵抗。由于观察到胰岛 β 细胞具有维生素 D 受体（VDR），且 1,25 (OH)₂D₃会影响胰岛素分泌和敏感性，引发了多项临床试验，以确定改善维生素 D 状态是否能降低 2 型糖尿病风险，但结果不一。一项名为维生素 D 与 2 型糖尿病试验（D2d）的重要随机对照试验，将 2423 名有 2 型糖尿病前期证据的成年人随机分为两组，一组每天服用 4400 IU的维生素 D₃软胶囊，另一组服用安慰剂软胶囊，中位随访时间为 2.5 年。2 年后，维生素 D 治疗组的血清 25 (OH) D 浓度从 27.7 ng/mL增加到 54.3 ng/mL，而安慰剂组则无显著变化（基线时为 28.2 ng/mL，2 年后为28.8 ng/mL）。得出的结论是，在这些未对维生素 D 缺乏进行筛选的 2 型糖尿病高风险参与者中，与安慰剂组相比，补充维生素 D 并未显著降低 2 型糖尿病的风险。然而，与 VITAL 试验类似，在 D2d 试验中，只有 22.8% 的治疗组和 20.6% 的安慰剂组在基线时存在维生素 D 缺乏（25 (OH) D<20 ng/mL）。尽管该试验提供了安慰剂软胶囊，但参与者被鼓励按照美国医学研究院的建议，根据年龄摄入适量的维生素 D 补充剂（600 或 800 IU / 天）。对基线血清 25 (OH) D 浓度 < 12 ng/mL的亚组参与者进行的事后分析显示，与安慰剂组相比，维生素 D 治疗组患 2 型糖尿病的风险显著降低了 62%。对 D2d 试验中参与者的试验期间维生素 D 暴露和新发糖尿病情况的评估显示，与维持血清 25 (OH) D 浓度在 50 - 74 纳摩尔 / 升（20 - 29 ng/mL）的参与者相比，接受维生素 D 治疗且维持血清 25 (OH) D 浓度在 100 - 124 纳摩尔 / 升（40 - 49 ng/mL）和大于或等于 125 纳摩尔 / 升（50 ng/mL）的参与者，患糖尿病的风险比分别为 0.48（0.29 - 0.80）和 0.29（0.17 - 0.50）。这一观察结果证实了之前的一项荟萃分析，该分析报告称维生素 D 治疗组的参与者患 2 型糖尿病的相对风险降低了 15%。值得注意的是，在随访期间，被分配接受维生素 D 补充剂且维持血清 25 (OH) D 浓度至少为 50 ng/mL的参与者，与维持在 20 - 29 ng/mL的参与者相比，患糖尿病的风险降低了 76%，3 年绝对风险降低了18.1%。维生素 D 治疗使血糖调节恢复正常的可能性增加了30%，且未出现包括肾结石、高钙尿症或高钙血症在内的显著不良事件。

心血管疾病

2008年，Melamed 等人报告了第三次全国健康和营养检查调查中 4839 名参与者的外周动脉疾病（PAD）患病率与血清 25 (OH) D 浓度的关系。他们观察到，与血清 25 (OH) D 浓度 > 29.2 ng/mL相比，血清 25 (OH) D 浓度 < 17.8 ng/mL时，外周动脉疾病的患病率降低了 80%（图 2F）。此外，血清 25 (OH) D 浓度每降低 10 ng/mL，外周动脉疾病的多变量调整患病率比为 1.35（95% 置信区间：1.15，1.59）。这一观察结果得到了多项研究的支持，这些研究表明维生素 D 对调节血压和各种心血管功能有影响。Dong 等人报告了一项对 49 名血压正常的非裔美国青少年的随机对照试验，这些青少年基线血清 25 (OH) D 浓度为 13 ng/mL，他们每天分别接受 400 IU或 2000 IU的维生素D₃，持续 16 周。每天接受 2000 IU维生素 D₃的青少年，血清 25 (OH) D 浓度升高到 34 ng/mL，通过脉搏波速度测量的颈动脉 - 股动脉壁僵硬度显著降低。相比之下，每天接受 400 IU维生素 D₃的青少年，血清 25 (OH) D 浓度仅升高到 24 ng/mL，动脉壁僵硬度显著增加。Raed 等人对 49 名体重超重的非裔美国青少年和成年人（年龄 13 - 45 岁）进行了一项随机试验，这些参与者血清 25 (OH) D 浓度 < 20 ng/mL，分别接受相当于每天约 600 IU、2000 IU或约4000 IU的月度剂量，持续 16 周。他们观察到，颈动脉- 股动脉和颈动脉 - 桡动脉脉搏波速度的动脉血管血流有显著的剂量依赖性改善。Kumar 等人对 120 名患有慢性肾病（3 - 4 期）、基线血清 25 (OH) D 浓度为 13 ng/mL的非糖尿病男性和女性进行了一项随机对照试验，在 16 周的研究期间，这些参与者分别接受安慰剂或 300,000 IU的维生素 D₃，分两次服用，以评估内皮功能和肱动脉血流。服用维生素 D 补充剂且血清 25 (OH) D 循环浓度增加 23.4 ng/mL的患者，其内皮依赖性肱动脉血流显著增加，而安慰剂组则没有改善。多项临床试验旨在确定补充维生素 D 对健康的益处，但结果不一。Acharya 等人评估了 20,025 名无心肌梗死（MI）病史的维生素 D 缺乏患者接受治疗和未接受治疗的情况。他们观察到，接受维生素 D 治疗且维持血清 25 (OH) D 浓度≥30 ng/mL的患者，与接受维生素 D 治疗但维持血清 25 (OH) D 浓度在 21 - 29 ng/mL的患者以及血清浓度≤20 ng/mL的未治疗患者相比，心肌梗死的风险显著降低。未治疗患者与维持血清 25 (OH) D 浓度在 21 - 29 ng/mL的患者之间，心肌梗死风险没有差异。两个治疗组的全因死亡率均显著低于未治疗患者。VITAL 研究中 64.7% 的参与者维生素 D 充足（25 (OH) D>30 ng/mL），该研究得出结论，每天 2000 IU的维生素 D₃对心血管健康没有益处，鉴于之前的观察结果，这并不意外。

传染病

指南制定小组在建议 1 中指出，儿童和青少年应进行经验性维生素 D 补充（估计加权平均约为每天 1200 IU），以潜在降低呼吸道感染的风险。指南制定小组在回顾文献时，忽略了目前儿童和成人中最常见的呼吸道感染之一 ——COVID - 19。在美国对 191,779 名患者的一项研究中观察到，SARS - CoV - 2 阳性率与血清 25 (OH) D 浓度呈负相关。血清 25 (OH) D 浓度为 34 ng/mL的患者，与浓度 < 20 ng/mL的患者相比，感染 COVID 的风险降低了 54%。随着血清 25 (OH) D 浓度升高到 60 ng/mL，阳性率继续下降（图 2G）。对 4599 名因 SARS - COVID - 2 检测呈阳性而住院的退伍军人的维生素 D 状态评估显示，血清 25 (OH) D 浓度在 15 - 60 ng/mL之间持续升高，与 COVID - 19 相关的住院率（降低 22%）和死亡率（降低 45%）独立相关。在波士顿一家医院对 287 名患者的类似观察发现，如果患者入院时血清 25 (OH) D 浓度至少为 30 ng/mL，总体死亡几率降低 66%，急性呼吸窘迫综合征几率降低 78%，严重败血症 / 感染性休克几率降低 74%。作者还报告称，这种益处仅在体重正常的患者中观察到。Villasis - Keever 等人报告了一项多中心双盲安慰剂对照意向性治疗试验，以研究补充维生素 D 预防照顾 COVID - 19 住院患者的一线医护人员感染 COVID - 19 的有效性和安全性。医护人员被随机分为两组，一组每天服用 4000 IU的维生素 D₃，持续 30 天，另一组服用安慰剂。服用维生素 D 补充剂的医护人员感染率显著降低 74%（6.4% 对比安慰剂组的 24.5%），感染风险降低 77%。同样，Rostogi 等人进行了一项随机安慰剂对照试验，以确定大剂量口服维生素 D₃对无症状或症状轻微的 SARS - CoV - 2 阳性且维生素 D 缺乏（25 (OH) D<20 ng/mL）患者 SARS - CoV - 2 病毒清除的影响。40 名参与者被随机分组，分别每天接受 60,000 IU的维生素 D₃或安慰剂，持续7 天。接受维生素 D 补充剂的部分患者，血清 25 (OH) D 循环浓度从基线的 8.6 ng/mL显著升高到 50 ng/mL以上，而安慰剂组基线为 9.5 ng/mL，最高仅升高到 15.2 ng/mL，且无显著变化。接受维生素 D 补充剂的参与者中，62.5% 的人SARS - CoV - 2 RNA 检测呈阴性，而安慰剂组仅为 20.8%。

自身免疫性疾病

20世纪 70 年代，人们认识到未激活的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞在激活后会产生维生素 D 受体（VDR）。当激活的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞暴露于 1,25 (OH)₂D₃时，这种激素分别对细胞因子和抗体的调节与表达产生显著影响。流行病学研究表明，在高纬度地区，多发性硬化症（MS）和 1 型糖尿病的患病率较高（图2H），这似乎与阳光照射减少、维生素 D 生成减少有关。对超过18.7 万名女性进行的护士健康研究显示，饮食中维生素 D 摄入量最高（约 700 IU / 天）的女性，与摄入量较低的女性相比，多发性硬化症的发病率降低了33%。每天至少摄入 400 IU维生素 D 的女性，与不摄入的女性相比，患多发性硬化症的风险降低了 41% 。对 700 万美国军事人员的维生素 D 状态评估显示，如果他们的血清 25 (OH) D 浓度大于 40 ng/mL，患多发性硬化症的风险降低 62%。围产期和新生儿的维生素 D 状态与多发性硬化症的风险也存在关联。母亲血清 25 (OH) D 循环浓度低于 12 ng/mL的后代，与母亲血清 25 (OH) D 浓度至少为 15 ng/mL的后代相比，患多发性硬化症的风险高 90%。血清 25 (OH) D 浓度 < 8 ng/mL的新生儿，与血清 25 (OH) D 浓度至少为 20 ng/mL的新生儿相比，日后患多发性硬化症的风险高 47%。新生儿维生素 D 缺乏还与 1型糖尿病风险增加有关。芬兰北部的一项出生队列研究报告称，在出生后第一年每天接受推荐的 2000 IU维生素 D₃的儿童，患 1型糖尿病的风险降低 88%。VITAL 试验的亚组分析显示，在接受每天 2000 IU维生素 D₃治疗 5.3 年后，自身免疫性疾病的发生率降低了 22%。当仅考虑干预的最后 3 年时，每天接受 2000 IU维生素 D₃治疗的组中，确诊自身免疫性疾病的参与者比安慰剂组少 39%。维生素 D 组的受试者在 1 年后，血清 25 (OH) D 浓度从 29.8 ng/mL提高到 41.8 ng/mL，而安慰剂组的浓度变化极小。一项后续研究旨在确定停止补充维生素 D 2 年后，最初每天 2000 IU维生素 D₃的补充是否仍能降低患自身免疫性疾病的风险，结果显示这种有益效果消失了，且观察时间超过 2 年的受试者与安慰剂组相比，确诊了自身免疫性疾病。

癌症

1936年，Peller 等人发现，从事户外工作的人，不太致命的皮肤癌发病率增加，而其他更致命的器官癌症发病率降低。他报告称，美国海军皮肤癌发病率是同年龄段普通男性的 8 倍。海军人员中其他更致命的器官癌症总发病率比预期降低了 40%。1941 年，Apperly 将美国和加拿大的纬度与癌症风险联系起来，得出结论：总体癌症发病率随着太阳辐射的增加而降低，即生活在低纬度地区的人患癌风险更低。1980 年，Garland 和Garland 报告称，美国结肠癌死亡率在阳光照射最少的地区最高。他们假设阳光照射减少与维生素 D 生成减少有关，并得出结论：维生素 D 缺乏可能是结肠癌死亡率的一个主要因素。1990 年的一项后续研究报告称，致命性乳腺癌的风险与当地阳光强度成反比。为了证实他们的假设，Garland 等人在一项为期 8 年的前瞻性研究中，调查了血清 25 (OH) D 浓度与随后结肠癌风险之间的关系。他们观察到，与血清 25 (OH) D 浓度在 4 - 19 ng/mL之间的患者相比，血清 25 (OH) D 浓度在 27 - 32 ng/mL之间的受试者患结肠癌的风险降低了 75%，而血清 25 (OH) D 浓度在 33 - 41 ng/mL之间的受试者患结肠癌的风险降低了 80%。对 1760 名个体进行的一项汇总分析，将血清 25 (OH) D 浓度与乳腺癌风险相关联，结果显示血清 25 (OH) D 浓度约为 52 ng/mL的个体，与血清浓度 < 13 ng/mL的个体相比，患乳腺癌的风险降低了 50%（图 2I）。这一分析支持了美国乳腺癌死亡率的地理差异（图 2J）。这些深刻的观察结果得到了许多其他研究的证实，这些研究将阳光照射减少和维生素 D 缺乏与多达 12 种不同癌症的风险增加联系起来。一项对 10 项随机对照试验的荟萃分析得出结论：补充维生素 D 显著降低了总癌症死亡率，但并未降低总癌症发病率。VITAL 试验报告称，在排除随访的前 2 年后，每天接受 2000 IU维生素 D₃治疗的组中，癌症死亡率比安慰剂组低 25%。VITAL 随机对照试验的二次分析显示，每天补充 2000 IU维生素 D₃，显著降低了体重指数（BMI）<25 的参与者中转移性和致命性癌症的发病率，降低幅度为 38%。但对于 BMI 大于 30 的参与者则没有益处。2019 年，Urashima 等人报告了一项随机双盲安慰剂对照临床试验的结果，该试验评估了每天 4000 IU维生素 D₃与每天 400 IU维生素 D₃的对照组相比，对消化道癌症患者无复发生存期的影响，结果发现没有益处。维生素 D 治疗组每天接受 2000 IU维生素 D₃，基线时血清25 (OH) D 的中位浓度为 16.1 ng/mL，而每天接受 400 IU维生素 D 的组为18.7 ng/mL。在试验结束时，每天接受 4000 IU维生素 D₃的患者血清25 (OH) D 循环浓度为 34.8 ng/mL，而接受400 IU维生素 D 的组为 18.7 ng/mL。这些结果证实了反对者关于维生素 D 对癌症死亡率缺乏疗效的观点。2023 年，Kanno 等人对该研究进行了事后亚组分析，研究血清中可检测到的 p53 抗体与病理标本中 99% 以上癌细胞中 p53 核积累之间的关系。他们得出结论：血清中可检测到抗 p53 抗体且每天接受 2000 IU维生素 D₃治疗的患者，与p53 免疫反应不可检测的安慰剂组相比，复发或死亡风险显著降低，降低幅度超过 2.5 倍。这项研究再次强调了理解作用机制的重要性，因为它与维生素 D 在降低癌症风险和癌症死亡率方面的作用相关。在 20 世纪 80 年代，人们开始认识到 1,25 (OH)₂D₃在多种与钙代谢无关的细胞中，包括角质形成细胞、结肠、前列腺和乳腺细胞，以及白血病、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等恶性细胞中，能够启动一些非钙相关的作用机制。对于含有 VDR 的正常细胞，1,25 (OH)₂D₃被发现能极其有效地调节 1000 多个基因，这些基因负责控制先天和适应性免疫、通过诱导细胞分化来控制细胞生长，并减少细胞增殖（图1）。1,25 (OH)₂D₃的抗增殖和促分化特性被发现对治疗过度增殖性皮肤病银屑病有效。在过去 40 年的研究揭示了 1,25 (OH)₂D₃在维持细胞健康方面的多方面作用。作为其功能的一部分，1,25 (OH)₂D₃可以诱导细胞凋亡，并通过减少对正在发展的癌症的血管生成来剥夺恶性细胞的营养。此外，它还可以影响先天和适应性免疫系统，减少促进细胞生长的细胞因子的产生，并增强有助于调节细胞生长的细胞因子的产生，同时促进巨噬细胞的促炎和抗肿瘤活性（图1）。

死亡率

指南制定小组在建议 6 中指出，75 岁及以上的普通人群应考虑经验性补充维生素 D，因为这有可能降低死亡风险。一项对 32 项研究进行的荟萃分析，考察了血清 25 (OH) D 浓度与全因死亡率之间的关系，并对数据进行汇总后发现，两者之间存在显著的负相关。与血清 25 (OH) D 浓度在 0 - 9 ng/mL相比，当血清浓度 > 30 ng/mL时，死亡风险降低了 90%。这种死亡率与血清 25 (OH) D 浓度之间显著的负相关得到了证实（图 2K）。路德维希港风险与心血管健康研究对接受冠状动脉造影的受试者进行了研究，报告称患有代谢综合征且血清 25 (OH) D 循环浓度至少为 30 ng/mL的受试者，与严重维生素 D 缺乏（<10 ng/mL）的受试者相比，全因死亡率大幅降低 75%，心血管疾病死亡率降低 67%。Heath等人在一项对观察性研究的系统评价中评估了维生素 D 状态与死亡率的关系，得出结论：有充分证据表明维生素 D 状态与全因死亡率呈负相关，并且可能对降低癌症和呼吸系统疾病的死亡率有益。同样值得注意的是，增加阳光照射与降低心血管疾病和非癌症死亡率之间存在很强的关联。合理的解释包括，暴露于太阳的 UVB 辐射可以改善维生素 D 状态，而观察性研究已表明，维生素 D 状态改善与较低的癌症和心血管疾病发病率相关。也有人假设，穿透到真皮层的太阳 UVA辐射会导致血管扩张剂一氧化氮的释放，从而改善心血管健康。一氧化氮还调节巨噬细胞的激活，这对于巨噬细胞清除感染病原体和适应性免疫反应至关重要。一氧化氮的缺乏会导致含有 NOD、LRR 和吡啶结构域的蛋白 3炎症小体失调，而这种失调与许多慢性疾病有关，包括 2 型糖尿病、克罗恩病和动脉粥样硬化（图 1）。对英国数据库数据的评估显示，自然阳光和 / 或人工光源（日光浴室）的紫外线暴露与全因死亡率、癌症死亡率和心血管疾病死亡率呈负相关。观察发现，使用日光浴室的人血清 25 (OH) D 浓度为 66.4 纳摩尔 / 升（26.6 ng/mL），而不使用者为 48.8 纳摩尔 / 升（19.5 ng/mL）。因此，改善维生素 D 状态，以及合理的阳光照射（可促进一氧化氮的产生），两者结合可能有助于降低心血管疾病和自身免疫性疾病的风险，而单独改善维生素 D 状态似乎可以降低癌症导致的死亡率。

总结性评论

基于指南制定小组的指南方法和系统文献综述，美国内分泌学会不再认可特定的 25 (OH) D 水平来定义维生素 D 充足、不足和缺乏。指南制定小组认识到他们的建议存在许多重大局限性。最主要的是，他们在系统评价中优先考虑的许多大型随机对照试验，其参与者的血清 25 (OH) D 浓度在基线时按照 2011 年指南的标准属于维生素 D 充足 / 不足，包括 VITAL 试验的 31 ng/mL和 D2d 试验的28 ng/mL。通过饮食 / 补充剂和 / 或阳光照射达到这些基线浓度只有两种途径。一项双盲安慰剂对照研究对 105 名年龄在 18 - 79 岁的健康受试者进行了研究，这些受试者在 2 月中旬被分配接受安慰剂，或每天服用 1000 IU的维生素 D₂或维生素 D₃胶囊，或加入橙汁中服用，持续 11 周。服用 1000 IU维生素 D₂或维生素 D₃的受试者，血清 25 (OH) D 的平均基线浓度为 17.5 ng/mL，在 5 周后达到平均峰值浓度 28.1 ng/mL。安慰剂组的基线浓度为 19.8 ng/mL，最终浓度为 18.1 ng/mL。Kroll 等人报告称，对生活在美国北部的男性和女性患者进行每周平均 14,583 次样本检测后发现，夏季末 25 (OH) D 浓度的季节性增幅最大，为 6.8 ng/mL。当 25 (OH) D 浓度处于最低水平时，超过 70% 的人低于 30 ng/mL，超过 40% 的人低于 20 ng/mL（图2B）。维生素 D 缺乏（25 (OH) D<20 ng/mL）仍然是一个全球性的健康问题，在一些国家，包括北欧、中东和亚洲，高达 90% 的人被发现存在维生素 D 缺乏的情况（图 3A）。最近对美国国家健康和营养检查调查（NHANES，2001 - 2018）中美国人群维生素 D 状态的综合评估显示，在美国 1 岁以上人群中，血清 25 (OH) D 浓度 < 10 ng/mL、10 - 20 ng/mL、20 - 30 ng/mL和 > 30 ng/mL的患病率分别为 2.6%、22.0%、40.9% 和 34.5%（图 3B）。与非西班牙裔白人成年人相比，有色人种患维生素 D 缺乏和不足的风险仍然高得多（图 3C）。作者报告称，严重维生素 D 缺乏（25 (OH) D<10 ng/mL）的患病率没有显著改善，而中度缺乏（25 (OH) D = 10 - 20 ng/mL）和不足（25 (OH) D 21 - 29 ng/mL）的情况由于多种因素略有改善，这些因素包括：i. 对维生素 D 健康益处的健康意识提高；ii. 25 (OH) D 检测；iii. 补充剂使用增加：在 2003 - 2004 年，只有 0.45% 的成年人（>20 岁）每天服用至少 1000 IU的维生素 D 补充剂，而在 2013 - 2014 年这一比例为 16.12%；iv. 更多的食物添加了维生素 D 强化剂。维生素 D 缺乏和不足仍然是全球主要的健康问题，据估计，约 40% 的人口 25 (OH) D<20 ng/mL，60% 的人口 < 30 ng/mL（图 3C）。

图 3 通过 25 - 羟基维生素 D [25 (OH) D] 循环浓度测量的维生素 D 状态患病率。

A，全球维生素D 缺乏（25 (OH) D<20 ng/mL）；B，2001 - 2018 年美国男性和女性血清 25 - 羟基维生素 D [25 (OH) D] 浓度患病率；C，2001 - 2018 年美国 1 岁以上不同族裔人群血清 25 - 羟基维生素 D [25 (OH) D] 浓度患病率。

据估计，人体每摄入 100 IU的维生素 D，25 (OH) D 的循环浓度大约会增加 0.7 ng/mL。在考虑指南制定小组建议的下一个主要局限性时，这些观察结果很重要。他们指出，与评估药物的随机对照试验不同，在评估维生素 D 的随机对照试验中，由于阳光照射、饮食和补充剂来源，不可能为参与者提供真正的安慰剂，而且不向维生素 D 缺乏的受试者提供维生素 D 被认为是不道德的，特别是在长期试验中。因此，许多大型随机对照试验允许参与者每天摄入 600 - 800 IU的补充剂。由于维生素补充剂为了保持保质期会添加 20 - 50% 更多的活性成分，“安慰剂” 组的参与者很可能每天摄入高达 1200 IU的维生素 D。这就可以解释所观察到的基线浓度。在支持指南制定小组建议的系统评价中提到，“10 个临床问题评估了维生素 D 与不使用维生素 D 在普通人群中的效果”。显然，鉴于他们承认的局限性，即作为其建议基础的大型研究实际上是在评估额外补充维生素 D 与充足维生素 D 对结果的影响，这一说法并不准确。另一个局限性是，该小组考虑的试验是在整体健康、对感兴趣的结局处于平均风险的人群中进行的；因此，他们的建议仅限于一般健康的个体。基于指南制定小组的任务，他们的建议显然是针对公共卫生的，而不是为评估与钙、磷和骨代谢紊乱相关疾病的临床医生提供指导。2024 年美国内分泌学会似乎比 2011 年更关注公共卫生，而 2011 年美国内分泌学会的重点是患者护理。2011 年指南是为医疗保健专业人员编写的，内容包括：i. 如何通过测量 25 (OH) D 循环浓度评估维生素 D 缺乏风险患者，并解释检测结果；ii. 如何治疗维生素 D 缺乏；iii. 如何预防维生素 D缺乏复发。

指南制定小组进行了系统的文献综述，并确定了 14 个与维生素 D 相关的临床问题。他们优先考虑在普通人群中进行的随机安慰剂对照试验，评估在整个生命周期以及特定情况下（包括怀孕和糖尿病前期）经验性补充维生素 D 的效果。他们忽视了相关性研究，也没有为患有脂肪吸收不良综合征、慢性肾病、低钙血症和高钙血症等显著影响维生素 D 生理功能的患者提供任何指导，而 2011 年指南中为这些患者提供了经验性维生素 D 补充的建议。

指南制定小组承认，经验性补充维生素 D，可能包括每天摄入强化食品、含有维生素 D 的维生素 D 制剂和 / 或每天服用维生素 D 补充剂，对 1 - 18 岁的儿童和青少年可能有益，可预防营养性佝偻病并潜在降低呼吸道感染的风险；对孕妇有益，可降低子痫前期、宫内死亡、早产、小于胎龄儿出生和新生儿死亡的风险；对糖尿病前期高风险人群有益，可降低发展为糖尿病的风险；对 75 岁及以上的成年人有益，因为这可能降低死亡风险。因此，基于指南制定小组的建议，为所有儿童和成年人提供经验性维生素 D 补充建议是合理的。在针对 1 - 18 岁儿童的经验性维生素 D 补充建议中，研究的估计加权平均值为每天 1200 IU。那么，指南制定小组及其指南是否是在建议所有 1 - 18 岁的儿童都服用维生素 D 补充剂呢？毕竟从饮食和强化食品中获取每天 1200 IU的维生素 D 是不现实的。

指南制定小组忽视了所有相关性研究及其他报告，这些研究表明 25 (OH) D 循环浓度至少达到 30 ng/mL能降低年轻人和中年人上呼吸道感染的风险。对 2001 - 2006 年国家健康和营养调查中 16 岁及以上的 14108 名个体进行分析后发现，在调整季节、人口统计学因素和临床数据后，25 (OH) D 循环浓度低于 30 ng/mL的个体，急性呼吸道感染的几率比浓度高于 30 ng/mL的个体高 58%。最重要的是，他们不仅忽视了维生素 D 与各年龄段成年人感染 COVID - 19 的风险、住院率、发病率和死亡率显著降低之间的关联，还没有认识到真正的安慰剂随机对照试验已证明，维生素 D 补充剂能显著降低接触 COVID - 19 的医护人员的感染风险，以及降低发病率和死亡率。因此，如果指南制定小组不仅将经验性维生素 D 补充的益处涵盖儿童，还包括所有成年人，那会更为合适，因为所有成年人都面临感染这种高传染性疾病及其相关发病率和死亡率的风险。然而，指南制定小组建议普通人群中的所有成年人遵循美国医学研究院制定的每日 600 - 800 IU的维生素 D 膳食参考摄入量。但这个剂量的维生素 D 不足以维持 25 (OH) D 循环浓度至少达到 30 ng/mL，而这一浓度已在安慰剂对照随机对照试验中被证明对预防 COVID - 19 有益。

美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，近 50% 的美国人口患有前驱糖尿病（38%）或糖尿病（11.6%）。在建议10 中，指南制定小组建议糖尿病前期高风险的成年人，每天平均服用 3500 IU的维生素 D，以降低发展为 2 型糖尿病的风险。这个剂量能使 25 (OH) D 循环浓度至少达到 30 - 40 ng/mL（图 2L）。鉴于如此大比例（38%）的人口患有前驱糖尿病，为了公共健康，建议所有成年人通过每天服用 2000 - 4000 IU的维生素 D 补充剂，将 25 (OH) D 循环浓度维持在至少 30 ng/mL，以降低 2 型糖尿病的发病率，似乎是更为谨慎的做法。另一种合理的选择是建议对糖尿病前期患者进行维生素 D 检测，并对 25 (OH) D 循环浓度低于 30 ng/mL的患者进行经验性维生素 D 治疗。

根据美国疾病控制与预防中心的数据，美国 41.9% 的成年人肥胖。肥胖会降低皮肤经阳光照射产生的以及口服摄入的维生素 D 的生物利用度，因为维生素 D 会被身体脂肪储存并在体内重新分布。Ekwaru 等人分析了 22214 名受鼓励为健康而服用维生素 D 补充剂的成年人的 25 (OH) D 血清浓度。他们报告称，为了维持相同的 25 (OH) D 循环浓度，健康的肥胖成年人所需的维生素 D 量是正常体重成年人的 2 - 3 倍，如图 2M 所示。指南制定小组没有解决这个问题，但在建议 14 中指出，不应为肥胖成年人进行 25 (OH) D 筛查。与健康正常体重的成年人相比，肥胖者患 2 型糖尿病的风险高出 6 倍，因此，从公共健康角度出发，应该按照 2011 年指南的建议，对他们进行维生素 D 缺乏和前驱糖尿病的筛查，并给予适当治疗。指南制定小组建议，为改善妊娠和分娩结局，孕妇每天应摄入约 2500 IU的维生素 D。美国25% 的孕妇肥胖，但指南制定小组没有就她们是否需要更高剂量的维生素 D 以获得相同益处给出指导。

最后，指南制定小组建议，为降低死亡率，75 岁及以上的成年人应考虑每天经验性补充约 900 IU的维生素 D。这个建议毫无逻辑。首先，包括心血管疾病、癌症和呼吸道疾病在内的主要致死原因并非在75 岁才开始出现。美国疾病控制与预防中心 2022 年 12月 8 日报告，2021 年美国人口的预期寿命为 76.4 岁。心血管疾病和癌症往往在几十年前就开始发展。更有可能的是，早期进行经验性维生素 D 干预，将 25 (OH) D 循环浓度维持在至少 30 ng/mL，对于降低这些最终导致死亡的疾病风险是必要的。唯一的例外是各年龄段的上呼吸道疾病，已有研究证明维生素 D 补充剂能降低感染风险，尤其是成年人感染 COVID - 19 的风险。支持建议的其中一项研究为期仅 12 周，这几乎不足以提高并维持新的 25 (OH) D 循环浓度，更不足以对包括与死亡率相关的心血管疾病和癌症在内的慢性疾病产生任何影响。指南制定小组纳入了 VITAL 随机对照试验来支持这一建议，但该试验中关于 75 岁及以上人群死亡率的信息很少。Neale 等人报告了 D - Health 试验的结果，该试验对 60 岁及以上（其中 21% 为 75岁及以上）的成年人每月给予 60000 IU的维生素 D₃。随访时，安慰剂组和维生素 D 治疗组的 25 (OH) D 平均循环浓度分别为 30.8 ng/mL和 46 ng/mL。不出所料，他们得出结论，每月服用维生素 D₃并不能降低维生素 D 充足的安慰剂组参与者的全因死亡率。所有相关性研究及其他研究都表明，25 (OH) D 循环浓度至少达到 30 ng/mL对降低死亡风险有效，此后增加剂量的额外益处很少（图 2K）。因此，预计循环浓度为 31 ng/mL的安慰剂组与治疗组之间不会有任何显著差异。所有证据都表明，维持血清 25 (OH) D 浓度至少为 30 ng/mL，能降低与心血管疾病、呼吸道疾病和癌症相关的死亡风险。

图 2 展示了大量不同的相关性研究，这些研究将 25 (OH) D 血清浓度与各种结果相关联。从子宫内到死亡，这些相关性研究和其他研究都指向同一个方向。维生素 D 缺乏会增加不良妊娠结局、儿童早期龋齿、自身免疫性疾病、包括 COVID - 19 在内的上呼吸道感染、前驱糖尿病发展为 2 型糖尿病、心血管疾病、神经认知功能障碍、死亡以及因致命癌症导致的加速死亡的风险（图4）。大多数研究表明，将血清 25 (OH) D 浓度提高到至少 30 ng/mL，最高至 50 ng/mL，能为各种健康结局带来最大益处（表 1）。

图 4 一生中维生素 D 水平低（不足）对从胎盘发育、胎儿编程和表观遗传修饰开始的临床结局的影响。

A = 腺苷；CH₃ = 甲基；HIV = 人类免疫缺陷病毒；IVF = 体外受精；miRNA = 微核糖核酸；SAH = S - 腺苷同型半胱氨酸；SAM = 来自腺苷甲硫氨酸的单个碳原子。

表 1 25 - 羟基维生素 D 血清浓度与临床结局改善的相关研究

临床结局

降低百分比

25 - 羟基维生素 D

1.  骨软化症

100%

≥   30 ng/mL

2.  子痫前期

~   60%

≥   60 ng/mL

3.  早产

62%

≥   40 ng/mL

4.  剖宫产

74%

5.  妊娠期糖尿病

50%

≥   20 ng/mL

6.  婴儿龋齿

75%

7.  前驱糖尿病进展为糖尿病

76%

≥   50 ng/mL

8.  外周动脉疾病

80%

≥   29.2 ng/mL

9.  上呼吸道感染

58%

10.   COVID 感染性

54%

≥   34 ng/mL

11.   COVID 呼吸窘迫综合征

78%

12.   COVID 死亡率

66%

13.  多发性硬化症

14.  自身免疫性疾病

39%

≥   41.8 ng/mL

15.  结肠癌

≥   33 - 41 ng/mL

16.  乳腺癌

≥   52 ng/mL

17.  消化道癌症复发和死亡

73%

18.  全因死亡率

>90%

≥   33 ng/mL

19.  心血管死亡率

67%

20.  癌症死亡率

25%

指南制定小组让公众注意到经验性补充维生素 D 对骨骼外健康有益，这一点值得肯定。指南制定小组认识到其建议的局限性之一，即他们基于随机对照试验结果评估得出的建议，这些试验并非真正的安慰剂对照试验，而是允许参与者每天摄入高达 800 IU维生素 D 的临床试验。此前有研究表明，健康的维生素 D 缺乏和不足的成年人每天摄入 600 IU的维生素 D，持续 6 个月，25 (OH) D循环浓度没有显著变化（基线为 17.1±5.9，24 周后为 24.3±4.1），但仍导致了 162 个基因的表达改变。因此，任何 “安慰剂” 组允许每天摄入 600 - 800 IU维生素 D 的随机对照试验，“安慰剂” 组都会获得一些维生素 D 的益处，从而削弱了与维生素 D 治疗相关的结果测量。

2024年指南没有针对 1 岁以下婴儿的建议。这个年龄段的婴儿极易患严重的维生素 D 缺乏症，尤其是那些母乳喂养且未补充维生素 D 的婴儿。2011 年指南建议所有婴儿每天至少摄入 400 IU，最高至 1000 IU的维生素 D，尤其是母乳喂养的婴儿。

2024年指南没有提供可能导致维生素 D 中毒的维生素 D 摄入量建议。维生素 D 中毒极为罕见，通常是由于有意或无意地连续数月至数年每天摄入超过 100,000 IU的极高剂量维生素 D。2011 年指南指出，25 (OH) D 循环浓度 > 150 ng/mL可能会出现维生素 D 中毒的迹象，包括早期的高钙尿症，随后会出现高钙血症、高磷血症、软组织钙化（包括肾钙化），甚至可能导致死亡。

指南制定小组建议普通人群中的所有成年人应满足膳食参考摄入量，70 岁以下成年人的摄入量为每天 600 IU，但这甚至无法维持 25 (OH) D 循环浓度至少达到 30 ng/mL（图 2L）。2011 年指南此前建议，包括育龄妇女在内的所有成年人每天补充至少 1500 - 2000 IU的维生素 D，才能维持 25 (OH) D 循环浓度至少达到 30 ng/mL。

美国国立卫生研究院估计，5 - 8% 的美国人口患有自身免疫性疾病，其中 80% 是女性。VITAL 试验最近的报告表明，在 5.3 年的评估期间，每天摄入 2000 IU维生素 D 的参与者，患类风湿性关节炎和银屑病等自身免疫性疾病的风险降低了 22%。当仅考虑干预的最后 3 年时，每天接受 2000 IU维生素 D₃且 1 年后血清 25 (OH) D 浓度从 29.8 ng/mL提高到 41.8 ng/mL的组，与基线基本相同且允许每天摄入高达 800 IU维生素 D 的安慰剂组相比，确诊的自身免疫性疾病患者少 39%。停止补充 2000 IU维生素 D₃ 2 年后，有益效果消失，且观察时间超过 2 年的参与者与安慰剂组相比，出现了确诊的自身免疫性疾病，这一观察结果支持了仅遵循推荐膳食参考摄入量没有益处的观点。

如果制药行业研发出一种单一药物，能够降低癌症死亡率超过 25%、转移性和致命性癌症发病率降低 38%、自身免疫性疾病降低 39%（包括 1 型糖尿病降低 88%）、前驱糖尿病进展为 2 型糖尿病的风险降低 76%、外周血管疾病降低 88%、上呼吸道感染风险降低 58%，以及将 COVID - 19 感染、住院和死亡率分别降低 74%、22% 和 45%，并使 COVID 阳性患者转阴速度加快 66%、早产风险降低 62%、子痫前期和剖宫产需求降低超过 50%，那么这种药物将被誉为 “神药”（表 1）。如果有专利保护，这种在全球销售的单一药物将成为首个万亿美元药物。阳光维生素 D 能带来所有这些健康益处，尤其是当摄入足够量以维持 25 (OH) D 循环浓度至少达到 30 ng/mL时，在 40 - 60 ng/mL的浓度范围内可获得最大益处。

应该认识到，正是由于流行病学和相关性研究促使了进一步的调查，甚至指南制定小组也认同维生素 D 在与妊娠、糖尿病和传染病相关的健康方面有显著益处。指南制定小组认识到，美国高达24% 的儿童和成年人，以及欧洲约 40% 的人，25 (OH) D 循环浓度低于 20 ng/mL。美国医学研究院建议的每天 600 IU的维生素 D 膳食参考摄入量，只能维持他们的 25 (OH) D 循环浓度，无法改善其水平，因此他们仍将处于维生素 D 缺乏状态。

最后，应该认识到，过去 100 年来的相关性和流行病学观察为评估维生素 D 在非骨骼健康方面的作用提供了见解，包括降低不良妊娠结局、糖尿病和儿童传染病的风险。由于指南制定小组没有关注维生素 D 缺乏的评估、治疗和预防，医疗保健专业人员合理使用 2011 年指南进行患者护理是可行的，即通过检测 25 (OH) D 血清浓度来确定维生素 D 缺乏风险患者的维生素 D 状态，并依据治疗指南进行治疗。基于所有关于维生素 D 补充剂最大健康益处的现有信息，2011 年指南中关于维生素 D 补充的建议能够维持血清 25 (OH) D 浓度至少达到 30 ng/mL，最佳范围为 40 - 60 ng/mL。表 2 总结了指南制定小组和 2011 年指南的建议。

表2 2024 年和 2011 年美国内分泌学会维生素 D 指南的建议

年龄（岁）

2024 年建议

2011 年建议

2011 年上限建议

0  - 1

无建议

400   - 1000 IU

2000   IU

1  - 18

预防营养性佝偻病并潜在降低呼吸道感染风险

剂量范围：300 - 2000 IU / 天

估计加权平均：1200 IU / 天

600   - 1000 IU

4000   IU

19  - 69

膳食推荐摄入量：600 IU / 天

1500   - 2000 IU

10000   IU

70  - 74

膳食推荐摄入量：800 IU / 天

75

因可能降低死亡风险，建议补充维生素 D

维生素 D 剂量范围：400 - 3333 IU / 天

估计加权平均：900 IU / 天

特殊考虑

孕期

建议补充维生素 D

鉴于其可能降低子痫前期、宫内死亡、早产、小于胎龄儿出生和新生儿死亡的风险

剂量范围：600 - 5000 IU / 天

估计加权平均约为 2500 IU / 天

14   - 18 岁：600 - 1000 IU

19  岁及以上：1500 - 2000 IU

成人高风险糖尿病

维生素 D 剂量范围：842 - 7543 IU / 天

加权平均约为 3500 IU / 天

不适用

NA = 不适用；UL = 上限

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引用 / 出处

医学综述 l 2025 重新审视维生素 D 指南（全）. 2025.