日本血吸虫病肝纤维化超声诊断路径的专家共识

1 血吸虫病肝纤维化超声诊断标准化的历史回顾

1.1 WHO血吸虫病肝纤维化超声诊断标准化的历史回顾 1.1 WHO血吸虫病肝纤维化超声诊断标准制定回顾 1990年WHO在埃及开罗召开专题讨论会,提出了《血吸虫感染所致损伤的超声检查标准化暂行草案》[13]。但因未就亚洲血吸虫病(日本血吸虫病和湄公血吸虫病)的超声表现达成一致观点,故该草案未纳入相应的肝纤维化超声诊断相关内容[15,28]。1996年,WHO在尼日尔召开的尼亚美会议上对1990年提出的上述草案进行了修订[16],但日本血吸虫病肝纤维化超声诊断内容仍缺失[29]。2002年在柬埔寨金边举

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行的亚洲血吸虫病研究、监测与防控区域网络会议上[30], WHO曾尝试为亚洲血吸虫病制定肝脏超声检查的标准化方案,但遗憾的是,方案最终未能正式发布。故历经20余年,日本血吸虫病肝纤维化超声诊断标准化方案始终未能发布。

2004年,WHO热带病研究和培训特别规划署(TDR)在湖南省血吸虫病防治所举办“西太区亚洲血吸虫病B超讲习班”[31]。会上,专家们拟订了《日本血吸虫病肝纤维化的标准化超声操作规程与诊断标准》[32],建议从肝实质与肝门脉及其分支两个维度评估血吸虫病肝纤维化程度。2004—2008年,湖南省血吸虫病防治所与法国国家卫生与健康研究院(法国马赛第二医学院)合作,基于上述标准对洞庭湖区渔民日本血吸虫病患者开展了连续5年的肝纤维化超声追踪研究,累计开展超声检查3000余人·次,相关成果已在数篇英文论文中发表[33-35]。但此后国内未见基于该标准开展的后续研究,其提出的超声分级方案亦未被国内专家广泛认可[36]。

迄今为止,WHO尚未制定日本血吸虫病肝纤维化的统一超声诊断标准,导致不同研究团队在相关研究中各自采用不同的分级方法和诊断方案[37-53],使得结果缺乏可比性。此外,上述研究所采用的方案也未能与临床上吸虫病的分型标准建立对应关系,从而影响了临床诊断的一致性和研究结果的推广应用[17,54]。

1.2 我国血吸虫病肝纤维化超声诊断方案回顾 1996年,前卫生部血吸虫病专家咨询委员会召开了全国超

声显像诊断血吸虫病经验交流会,会议一致肯定了超声在血吸虫病诊断中的实用价值[55]。鉴于日本血吸虫病与曼氏血吸虫病在肝纤维化超声影像特征及主要病变部位方面均存在显著差异[56],与会专家在参考WHO现行分级标准的基础上,结合我国日本血吸虫病超声影像特征,提出了一套更符合本土日本血吸虫病流行病学和临床实际的肝脏超声分级方案[57](以下简称“原方案”)。原方案在当时获得了国内专家的广泛认可,并在流行区推广应用[58]。

2000年,我国出版的《血吸虫病防治手册》(第3版)中的超声诊断部分沿用了原方案[57],并描述了各型血吸虫病超声诊断要点。2005年2月,我国前卫生部以及财政部、民政部联合发布了《晚期血吸虫病外科治疗救助项目管理办法》和《晚期血吸虫病外科治疗救助项目技术方案》[59],但其中晚期血吸虫病的诊断标准中未涉及血吸虫病肝纤维化超声诊断内容。2006年发布的中华人民共和国卫生行业标准《血吸虫病诊断标准》(WS 261—2006)中亦未纳入超声诊断相关内容[60]。2021年出版的《血吸虫病消除手册》仍沿用了原方案,但每个级别均增加了部分描述及相关术语[61],其与原方案的超声分级内容以及二者的主要差异见表1。尽管2021年提出的方案在慢性和晚期血吸虫病诊断中细化了超声影像特征描述,但并无明确对应的肝纤维化分级标准,故当前各地仍多沿用1996年提出的原方案。

2 日本血吸虫病肝纤维化超声诊断路径共识的必要性与紧迫性

尽管WHO曾在多次国际会议中提及血吸虫病肝纤维化超声诊断操作规程及诊断分级标准,但上述规程及标准或未涵盖日本血吸虫病的特征性内容,或未得到我国专家的认可与推广应用,至今尚未在我国流行区血吸虫病临床诊疗与防控实践中发挥已有作用[17,62]。我国虽已形成多版日本血吸虫病肝纤维化超声诊断分级方案,但这些方案相对简单,且未与临床分型相对应,给防治人员和临床医师均带来一定困扰,因此迫切需要形成统一的超声诊断路径共识。

2.1 我国日本血吸虫病肝纤维化超声诊断路径亟待标准化原方案自1996年提出并沿用至今,已近30年。该方案主要聚焦于肝实质的纤维化表现,对门静脉系统的纤维化特征重视不足,某种程度上限制了其在病变早期识别、分型以及指导临床转归等方面的应用。在当时高感染率和高感染度的流行背景下,患者频繁发生再感染,大量尾蚴反复入侵体内,使得短期内血卵大量沉积于肝脏,故患者肝实质在超声下表现为典型的网状结构,且发展成晚期血吸虫病的病程也较短。上述现象产生的原因可能在于大量虫卵在门静脉区域引发大面积的肉芽肿性炎症,造成窦前阻塞,快速引起门静脉高压[63],亦可能在于虫卵沉积造成肝窦毛细血管化,肝微循环超微结构发生改变而导致肝内门脉血流阻力增加[64]。因此,对于感染度高且病程较短的晚期血吸虫病患者,其门静脉及分支纤维化表现并不显著。

随着我国血吸虫病防控工作的持续推进以及高效、低毒抗血吸虫药物吡喹酮的应用,血吸虫病传播各环节得到有效控制,使得重度感染、高虫荷患者减少,晚期血吸虫病发生率亦明显下降。然而,由于血吸虫虫卵沉积于肝脏并持续分泌抗原刺激机体,既往感染者肝实质和门静脉纤维化仍可缓慢进展[22],且免疫介导性损伤特征更为明显[65]。同一患者的肝实质超声影像可同时出现“大网”、“小网”、“粗网”、“细网”等多种情形,并出现不同程度的门静脉纤维化超声表现。因此,原方案仅强调肝实质网状纤维结构,难以全面反映患者的实际病理状态,且其对门静脉周围纤维化的超声表现亦显重视不足[66]。因此,亟需引入适用于低感染背景下的血吸虫病肝纤维化超声分级体系,以支持早期诊断、动态评估与精准干预,这对实现我国血吸虫病由控制向消除的战略转型具有重要意义。

2.2 原方案与临床治疗和评估需求不相适应 原方

2.2 原方案与临床治疗和评估需求不相适应 原方

案主要参考 WHO 针对曼氏血吸虫病所推荐的相关方案而形成。然而,在实际应用中超声医师普遍反映原方案中肝纤维化Ⅱ级(小网状)与Ⅲ级(大网状)的影像学分级标准界定较为模糊,主要依赖操作者的专业知识和经验判断,主观性较强。超声报告中往往仅描述为“肝纤维化改变”,而分级方案未与血吸虫病临床分型及严重程度相关联,导致其难以应用于实际诊疗中。

2.3 原方案缺乏临床验证与预后评估能力 原方案将肝纤维化“网格”直径<20 mm的“小网”、“细网”归为Ⅱ级,直径≥20 mm的“大网”、“粗网”归为Ⅲ级,意在提示“大网”纤维化病变较“小网”更为严重。然而,该分类并无充分的临床数据支持。事实上,部分晚期血吸虫病患者肝纤维化并不表现为“大网”、“粗网”的超声征象,而仅呈“小网”、“细网”改变,甚至主要表现为门静脉主干及其分支的纤维化改变[2,67]。此外,原方案分级体系未纳入与病情评估、预后判断——特别是晚期血吸虫病危险预警——密切相关的超声指标,导致其在临床实践中的应用价值受限,难以满足当下诊疗和康复随访的实际需求。

此外,值得进一步指出的是,血吸虫病患者合并病毒性肝炎或脂肪肝的情况并不罕见[68-73]。由这些伴发疾病引起的肝细胞炎症与组织结构破坏,常使超声影像中原本典型的网状纤维化表现变得不典型甚至被掩盖,从而干扰血吸虫病肝纤维化严重程度的准确判定,降低超声评估的敏感性与特异性[74]。

整体而言,原方案在科学性、操作便利性与临床应用等方面均存有不足,难以满足当前诊疗和科研的实际需求。超声检查作为一种高依从性的血吸虫病诊断技术,其标准化和规范化显得尤为迫切[75]。推动血吸虫病肝纤维化超声诊断标准的优化,不仅有助于加强国内外交流与合作,更有助于建立符合我国国情的技术体系,提升血吸虫病防控的整体效能。

3 日本血吸虫病临床、病理及超声影像特征

3.1 临床分期 日本血吸虫病按病程和临床表现分为急性、慢性、晚期3个阶段。

3.2 临床表现 日本血吸虫病临床表现较其他类型血吸虫病更为严重。急性血吸虫病主要临床表现包括发热、咳嗽、腹痛、腹泻、肝肿大等,如不及时治疗,可能导致死亡;慢性血吸虫病分为隐匿型与普通型,主要临床表现为乏力、间歇性腹泻、腹痛、黏液血便、肝脾肿大等,轻者症状轻微或无明显症状;晚期血吸虫病主要临床表现为门脉高压症、腹部增大和腹胀、食欲减退、不规则腹痛、腹泻、乏力、消瘦、身材矮小等,其临

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床分型包括巨脾型、腹水型、结肠增殖型和侏儒型[76]。

3.3 病程 急性血吸虫病潜伏期为14~84 d不等, 一般在35~42 d[76]。在血吸虫病流行区, 部分患者反复或大量感染日本血吸虫尾蚴, 治疗不及时可发展成为晚期血吸虫病。上述过程常在5~15年, 短者不足11年, 长者可达数十年[76-77]。

3.4 病理特征 日本血吸虫日产卵量在1000~3000个,虫卵在结肠和肝脏形成虫卵肉芽肿与纤维化,肝脏病变主要表现为汇管区虫卵肉芽肿形成与纤维化;

除通过机械性窦前阻塞引发门静脉高压外,免疫损伤也会导致门静脉血管腔增宽、变形与纤维化(图1)。

4 日本血吸虫病肝纤维化超声影像特征

日本血吸虫病肝纤维化表现除门静脉周围纤维化外,更以间隔性纤维化为主要特征,该特征在各类文献中也被称为“网状纤维化”、“鱼鳞样纤维化”、“龟背状纤维化”等[57-79]。相比之下,曼氏血吸虫病肝纤维化表现以门静脉周围纤维化为主,亦被称为“Symmers纤维化”或“陶土烟斗纤维化”[80](图2)。

 注:A肝脏汇管区纤维组织增生,并形成间隔;B肝脏汇管区钙化血吸虫虫卵沉积、纤维组织增生,并形成间隔。

4.2 慢性血吸虫病

4.2.1 单纯慢性血吸虫病 肝脏形态正常或失常,部分左肝增大,右肝可显示缩小,肝脏表面光滑或欠光滑,肝实质增强增粗,可见门静脉管壁回声增强、增厚,门静脉内径正常,脾脏大小正常或轻度增大。

单纯慢性血吸虫病隐匿型表现为点带状增强回声,肝实质弥漫分布粗大点状或带状增强回声。普通型表现为网格状回声,可见大小不一、粗细不均的网

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格状增强回声带;细网状回声带较细而整齐,内部为分布欠均匀的低至中等回声,有文献将其描述为“蛛网状”[36-37];而粗网状回声带明显增粗、增厚、增强,内部为分布不均匀的低回声,似“鱼鳞状”、“龟背状”改变。根据网格直径,可将其分为“大网”(网格直径≥20mm)、“小网”(网格直径<20mm);根据网线厚度,可分为“粗网”(网线厚度≥2mm)、“细网”(网线厚度<2mm);若上述情况并存,则称之为“混合网”(图3)。

4.2.2 慢性血吸虫病合并病毒性肝炎(乙肝、丙肝)、酒精性肝病、脂肪肝病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等是日本血吸虫病常见合并症,通过流行病学史、临床表现,结合实验室及影像学检查通常可以进行鉴别(表2)。此外,合并不同疾病者其超声表现亦不相同。血吸虫病合并病毒性肝炎的患者超声表现为肝

 注:A增粗光点;B光带状;C小网细网;D大网细网;E小网粗网;F大网粗网;G混合网;H门脉管壁增厚。

图3 单纯慢性血吸虫病肝纤维化超声影像特征

实质回声增强、明显增粗,分布极不均匀,可呈现网状改变,似“蛛网状”、“鱼鳞状”、“龟背状”表现,网状改变亦可不典型;门静脉管壁回声可明显增强、增厚。由于在血吸虫损害的基础上叠加了肝炎病毒对肝细胞的直接破坏和免疫损伤,合并病毒性肝炎者发展为晚期血吸虫病的病程更短,腹水出现更早且难以消退,预后更差。合并酒精性肝病、脂肪肝的患者由于肝内脂肪沉积、细胞增大,可能掩盖其肝纤维化超声表现[81](图4)。

 注:A合并肝炎(乙肝);B合并脂肪肝;C合并酒精性肝病。

5 日本血吸虫病肝纤维化超声诊断路径的专家共识

5.1 制定原则 日本血吸虫病肝纤维化超声诊断路径途径制定原则如下:①标准化或规范化超声诊断路径的制定应有助于临床诊断和治疗,能及时识别可能导致严重临床结局的患者,具备疾病预警功能;② 日本血吸虫病肝纤维化的超声影像分级应与疾病临床分型相匹配,以便于临床医生对血吸虫病的诊断、治疗及预后进行科学研判。

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 注:A肝脏表面不光滑、体积缩小;B腹水;C、D脾脏肿大;E脐静脉重开(二维);F脐静脉重开(彩色多普勒);G胃左静脉曲张(二维);H胃左静脉曲张(彩色多普勒)。

5.3 肝纤维化分级与临床分型的相关性

5.3.1 急性血吸虫病 该型未见肝纤维化超声表现。

5.3.2 慢性血吸虫病 该型与肝纤维化 I ~ IIIA 级相关联。其中慢性血吸虫病隐匿型主要与肝纤维化 I ~ II级相关联,普通型主要与肝纤维化 IIIA 级相关联。

5.3.3 晚期血吸虫病 该型主要与肝纤维化ⅢB级相关联。

6 结语

本共识在系统回顾国内外相关研究成果、归纳总结既往感染者随访资料及超声检查结果的基础上,深入论证了修订我国日本血吸虫病肝纤维化超声诊断标准的必要性与紧迫性,并形成了肝纤维化超声诊断路径的专家共识。本共识提出的主要修订方向包括以下3个方面。一是优化肝纤维化的超声影像分级体系:在既有0~Ⅲ级的分级基础上,进一步细化分

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级标准,明确各级别在超声形态学特征、病变范围、网状结构及门静脉变化等方面的量化指标。二是建立超声影像分级与临床分型的对应关系:提升结果的解释力与临床可操作性,促进超声医师与临床医师之间的信息互通与合作。三是强化超声诊断结果在干预策略中的导向作用:为血吸虫病患者的早期干预和长期管理计划提供科学依据。该共识将为我国血吸虫病患者实现早筛查、早干预、规范管理与有效随访提供技术支撑,同时也为流行病学调查与防控成效评估提供统一的影像诊断工具,对提升血吸虫病综合防控的科学性与实效性具有重要推动作用。

目前,超声技术在血吸虫病肝纤维化的诊断应用中仍面临以下5方面的挑战和机遇。一是肝实质间隔性纤维化与门静脉及其分支纤维化之间的关系和临床意义尚不明晰。目前缺乏对影像中网格大小和网线粗细与肝纤维化严重程度及预后关系的系统研究,特别是哪些网格模式提示有晚期血吸虫病风险。因此,建议通过多中心、大样本临床数据将Ⅲ级分级标准进一步细化,如结合门静脉改变后细分为ⅢA、ⅢB、ⅢC,以指导精准干预。二是门静脉及分支纤维化发生机制仍需明确,门脉分支管壁厚度在疾病进展过程及并发症发生中的预测价值亦尚待明晰,亟需结合病理对照、影像追踪和前瞻性临床研究加以深入探讨与验证。三是门静脉比值(PVQ)作为预测上消化道出血风险指标的临床验证不足。PVQ为门静脉直径(mm)与身高(m)的比值,其用于预测上消化道出血的敏感性与特异性尚需在多中心研究中进一步验证。四是新技术尚处于探索阶段。超声弹性成像、超声造影等新技术受操作者依赖性强、设备成本高、疾病特异性低及标准化程度不足的限制,在血吸虫病相关肝纤维化鉴别诊断与评估中的应用仍处于探索阶段,其实用价值与标准化流程仍有待进一步研究[83-88]。五是人工智能辅助诊断前景可期。随着算法优化和训练数据积累,人工智能有望在血吸虫病影像识别、分级判断与随访监测中提供高效、客观的辅助支持,助力实现智能化防控[89]。

总之,超声诊断技术在我国血吸虫病防控中发挥着重要作用,但现有诊断标准已难以满足当前实际需求。制定符合我国国情且与国际规范接轨的血吸虫病肝纤维化超声诊断标准,将有助于提升我国血吸虫病精准诊疗与防控水平。本共识提出的修订方案,强化了日本血吸虫病肝纤维化影像分级与临床分型之间的衔接,可为病例筛查、早期干预及疾病防控效果评估提供科学依据。

利益冲突声明 周晓农为《中国血吸虫病防治杂志(中英文)》主编,杨坤为《中国血吸虫病防治杂志(中英文)》常务副主编,李石柱、许静、闻礼永、林丹丹为《中国血吸虫病防治杂志(中英文)》副主编,吴忠道、张世清、吴海玮为《中国血吸虫病防治杂志(中英文)》编委,均未参与审稿及编辑过程;其余作者均声明无利益冲突

作者贡献声明 全体作者均参与了共识的讨论;李博、李石柱、师颖瑞、周晓农负责文章框架设计、构思及修改;王洪波、田英、李俊、李卫湘负责文章撰写;许静、吴忠道、吴海玮、Joachim Richter、宁安、闻礼永、张世清、杨坤、华海涌、李华忠、林丹丹、元艺、任光辉负责文章撰写指导与修改;Joachim Rich-ter 提供曼氏血吸虫病超声声像图;吴忠道、杨米扬提供日本血吸虫病肝纤维化分级模拟图

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