降脂药物联合应用的大趋势

The general trend of combined use of lipid‑lowering drugs

Zhang Daqing 1 , Zhao Shuiping 2 1 Department of Cardiology, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China; 2 Department of Cardiovascular Medicine, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China Corresponding author: Zhao Shuiping, Email: zhaosp1009@163.com

动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovascular diseases，ASCVD）是目前危害国人健康和生命的首要疾病［1］。血脂异常尤其是胆固醇升高是ASCVD 的核心、致病性危险因素。《中国心血管病报告2018》显示过去10年间我国 ${\geqslant}18$ 岁人群血脂异常的患病率逐年攀升，总胆固醇水平增加了 $0.89\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}^{[2]}$ 。按照中国成人血脂异常防治指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（low densitylpipoprotein‑cholesterol，LDL‑C）目标水平［3］，我国ASCVD 及其高危人群的LDL‑C 达标率不到 $30\%^{[4]}$ ，这些患者中 $90\%$ 以上接受他汀类药物单药治疗，达标率与所选用的他汀类药物效价无关，说明提高血脂达标率需要突破他汀类药物单药治疗的现状。近年不同脂代谢靶点干预的新药研发取得了有利

的循证医学证据，使联合降脂治疗成为现实，推动了血脂指南的持续更新［5‑7］。目前以他汀类药物为基础的联合降脂治疗已成大趋势。

一、从血脂代谢看联合降脂的必要性

血脂代谢主要涉及胆固醇、甘油三酯（triglyceride，TG）、载脂蛋白（apolipoprotein，apo）和脂蛋白颗粒的合成和分解，需要脂蛋白受体、脂酶或脂质转运蛋白等共同参与。致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇主要指非‑高密度脂蛋白胆固醇（non‑high density lipoprotein cholesterol，非‑HDL‑C），包含LDL‑C、富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride‑rich lipoproteins，TRL）中的胆固醇以及脂蛋白（a）胆固醇［lipoprotein（a）cholesterol，Lp（a）‑C］。脂质代谢干预主要包括LDL‑C 和TRL

的管理，前者通常采用降低胆固醇的药物，而后者则选用降低TG水平的药物。

1. 多靶点干预低密度脂蛋白（low densitylipoprotein，LDL）代谢：人体胆固醇有两种来源，一部分来源于食物，肠道胆固醇的吸收主要依赖于小肠上皮细胞上的尼曼匹克C1 样蛋白1（NCP1L1）。遗传学研究显示NCP1L1 基因突变，导致LDL‑C 水平每下降1 mmol/L可降低 $19\%$ 的冠心病风险，目前以NCP1L1 为靶点研发出了肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布。另一部分源于自身合成，肝脏是胆固醇合成的主要场所，3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶A（HMG‑CoA）还原酶是胆固醇合成的限速酶，是他汀类药物的作用靶点。

大多数LDL 由肝内和肝外的低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）进行分解代谢，占体内LDL 代谢的 $70\%{\sim}75\%$ 。家族性高胆固醇血症通常是由LDLR 基因的功能缺失性突变引起，偶尔由载脂蛋白B（apolipoprotein B，apo B）基因的功能缺失性突变或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9（proprotein convertase subtilisin/kexintype 9，PCSK9）基因的功能获得性突变引起，表现为LDL‑C 水平显著升高和早发冠心病。非洲家系研究发现PCSK9 功能缺失性突变者的LDL‑C 水平极低（0.36 mmol/L），且不影响其健康状态［8］。PCSK9 杂合子功能缺失性突变发生率在 $1\%{\sim}3\%$ ，可使LDL‑C 水平下降 $11\%{\sim}40\%$ 、冠心病发病风险降低 $46\%{\sim}88\%^{\lceil9\cdot12\rceil}$ 。目前降胆固醇药物PCSK9 和apoB 靶向抑制剂（包括单克隆抗体和寡义反核苷酸等）的研发取得了突破性进展，使得降胆固醇药物联合治疗成为现实，胆固醇的管理亦进入了新的阶段。

2.高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）与ASCVD 风险：HTG 是比较常见的血脂异常，发生率约 $13.1\%{\sim}44\%$ ，主要见于糖尿病和代谢综合征人群。TG 水平与TRL、非‑HDL‑C、残粒脂蛋白胆固醇（remnant cholesterol，RC）水平密切相关。RC 代表除LDL‑C 以外所有致动脉粥样硬化的脂蛋白胆固醇，主要是TRL 中的胆固醇，可直接进入内皮下参与动脉粥样硬化病变的形成，但目前尚未对RC 进行常规测量，通常只对TG 水平进行评估。61 项前瞻性研究荟萃分析结果显示，TG 水平每升高1 mmol/L，心血管疾病死亡风险增加 $13\%^{\lceil13\rceil}$ 。中国多省市15 年随访的队列研究发现［14］，HTG 受遗传和饮食双重影响，凡参与体内TRL合成与分解的酶

和/或受体的遗传性变异均有可能引发HTG，包括脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）、肝甘油三酯脂酶等。载脂蛋白C3（apoliporotein C3，apoC3）是TRL 的组成成分，可通过抑制LPL 对TRL 的降解，减少肝脏对TRL 残粒的摄取而升高血浆TG 水平。目前多个人群队列研究发现，apoC3 功能区突变的几率为1/150，可导致非空腹TG 水平下降 $39\%\sim$ $44\%$ ，冠心病发病风险下降 $36\%$ ，缺血性血管疾病和缺血性心脏疾病发生率分别下降 $41\%$ 和 $36\%^{[15-16]}$ 36% 。血管生成素样蛋白（angiopoietin‑likeprotein，ANGPTL）是一类新发现的分泌性糖蛋白，ANGPTL3 在肝脏特异表达，ANGPTL4 主要在脂肪和肝脏表达，它们均可通过抑制LPL 活性而调节TG 代谢。对有欧洲血统受试者的观察研究发现，携带ANGPT4 突变个体的TG 水平降低 $13\%$ ，HDL‑C 水平升高 $7\%$ ，冠心病风险降低 $19\%^{\lceil17\rceil}$ ］。另一项大规模冠心病人群研究发现，ANGPTL3 功能缺失者TG 水平降低 $17\%$ ，LDL‑C 降低 $12\%$ ，冠心病风险降低 $34\%^{\lceil18\rceil}$ 。以上研究夯实了HTG 对ASCVD发生风险的作用，同时为HTG 靶向干预提供了新的思路。

3.脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］与ASCVD风险：Lp（a）是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，病理学研究发现血清Lp（a）水平与人体动脉粥样硬化斑块中Lp（a）的蓄积相关。稳定性冠心病患者基线Lp（a）水平与未来冠心病事件和心血管事件相关。观察研究显示Lp（a）‑C 每升高1 mmol/L，心肌梗死风险增加1.6倍［19］。遗传学研究显示脂蛋白a基因（lipoprotein a gene，LPA）变异导致Lp（a）‑C水每升高 $1\;\mathrm{mmol/L}$ ，心肌梗死风险增加2.0 倍［18］。针对经他汀类药物治疗患者的研究发现 $\mathrm{Lp}\left(\mathrm{a}\right)\geqslant$ $500~\mathrm{mg/L}$ 显著增加心血管风险，是他汀类药物治疗后的主要剩留心血管风险［19］。针对冠心病患者遗传风险评分分析发现，Lp（a）水平每降低 $100\;\mathrm{mg/L}$ 可降低 $5.8\%$ 的冠心病风险［18］。2020年欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society，EAS）共识声明指出Lp（a）是心肌梗死和脑梗塞的独立危险因素［20］。以上研究说明检测和控制Lp（a）水平对于ASCVD风险防控具有重要意义。

二、联合降脂管控ASCVD风险的循证证据

1.联合降脂治疗有利于胆固醇严格管理：新型降胆固醇药物进行的Ⅲ期临床研究均以他汀类药物为基础，探索联合治疗将LDL‑C降到更低水平是否可以带来进一步的心血管获益。IMPROVE‑IT

研究率先在近期急性冠状动脉综合征（acutecoronary syndrome，ACS）患者中探索起始联合治疗对主要终点事件的影响，经过长达9 年的随访，证明了依折麦布联合辛伐他汀将LDL‑C 水平降至1.4 mmol/L 以下，可带来显著的心血管获益，且安全性良好21］，为血脂异常管理指南中极高危患者LDL‑C 目标值的更新以及ACS 患者起始联合降脂治疗提供了重要依据。

近年证据显示，PCSK9单克隆抗体如依洛尤单抗和阿利西尤单抗，单独或联合使用他汀类药物均可降低约 $60\%$ 的LDL‑C 水平。FOURIER 研究纳入了极高心血管事件风险的ASCVD 患者，依洛尤单抗联合他汀类药物组将LDL‑C 降至 $0.8\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，较他汀类药物治疗组（LDL‑C 降至 $1.8\;\mathrm{mmol/L}$ ）的主要心血管事件发生率降低了 $15\%^{\left[22\right]}$ 。ODYSSEYOUTCOMES 研究纳入12 个月内的ACS 患者，他汀类药物联合阿利西尤单抗组LDL‑C降至 $1.4\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，较他汀类药物治疗组（LDL‑C 降至 $2.6\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ）的主要终点事件发生率降低了 $15\%$ ，全因死亡风险降低 $15\%^{\lceil23\rceil}$ 。Inclisiran 是一种新型的RNA 沉默剂，靶向抑制肝脏PCSK9 的合成，3 项全球性的Ⅲ期临床研究一致表明，与常规降脂组相比，联合Inclisiran 组进一步将LDL‑C水平降低 $50\%$ 左右，且总体安全性和耐受性良好24‑25］。

综上所述，以他汀类药物为基础联合不同作用机制的降胆固醇药物将LDL‑C 水平降低至 ${<}1.4\;\mathrm{mmol/L}$ 甚至 ${<}0.8\;\mathrm{mmol/L}$ ，可带来ASCVD 高风险人群的显著临床获益，且安全性良好，因此以他汀类药物为基础联合其他新型降胆固醇药物是胆固醇管理的必然趋势。

2.联合降脂治疗实现剩留心血管风险管理：目前针对混合型血脂异常，以及他汀类药物治疗LDL‑C 达标但TG 仍处于高水平、非‑HDL‑C 不达标、Lp（a）水平升高等血脂相关剩留心血管风险的管控取得了重要进展，并达成了一定共识。

烟酸是历史上发现的第一种具有较全面调脂作用的药物，可将TG 水平降低 $20\%{\sim}50\%$ 、HDL‑C水平升高 $15\%{\sim}35\%$ 、LDL‑C 水平降低 $5\%{\sim}25\%$ 、Lp（a）水平降低 $20\%{\sim}30\%^{\lceil26\rceil}$ 。早年研究显示，在常规剂量他汀类药物基础上，加用烟酸可减缓颈动脉粥样硬化进程。此后，AIM‑HIGH 和HPS2‑THRIVEL 两项大型联合降脂治疗临床研究开展了烟酸针对剩留心血管风险的试验，但均未取得阳性结果，主要副作用为皮肤瘙痒、面红、升高尿

酸和糖耐量减低［27‑28］。

贝特类药物为降低TG 水平的有效药物，美国SAFARI 研究显示，非诺贝特和辛伐他汀联合治疗18 周，可使TG 水平下降达 $43\%$ ，非‑HDL‑C 和LDL‑C 水平分别下降 $35.3\%$ 和 $31.2\%$ ，HDL‑C 水平升高达 $18.6\%^{[29]}$ 。ACCORD 血脂分支研究中针对HTG 伴低HDL‑C 患者的亚组分析显示，联合非诺贝特可显著降低心血管病死亡、心肌梗死或卒中的发生风险［30］。最近开展的PROMINENT 研究采用新一代的贝特类药物培莱贝特联合他汀类药物，针对高危2型糖尿病合并HTG 及低HDL‑C，计划入组10 000例患者，观察主要心血管事件包括心原性死亡、心肌梗死、卒中和因不稳定型心绞痛导致的住院血运重建，预计2022年结束，将为HTG 患者贝特联合他汀类药物治疗带来最为确凿的证据［31］。贝特类与他汀类药物的联合主要受安全性影响，该问题主要源于早年的“拜斯亭事件”（西立伐他汀与吉非贝齐联用发生横纹肌溶解），该事件主要是由不恰当的药物配伍所致。实际上贝特类药物总体安全性良好，但不同的贝特类药物与他汀类药物联用时具有不同的安全性特征。FIELD 研究中有约900 例患者使用非诺贝特与他汀类药物联合治疗，在随访的5 年中，未发生横纹肌溶解［32］。ACCORD血脂研究中，辛伐他汀与非诺贝特联合治疗组患者肌肉相关不良事件无显著增加［30］。一项共纳入13 项非诺贝特与他汀类药物联用的随机对照临床研究的荟萃分析显示，联合治疗组的肌肉相关不良事件与单药组之间无明显差异［33］。在我国人群中开展的非洛贝特Ⅳ期临床研究，结果进一步证明了非诺贝特和他汀类药物联用的有效性和安全性［34］。目前国外已有多个他汀类药物与非诺贝特的合剂上市。

n‑3脂肪酸主要活性成分是鱼油中提取的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳己烯酸（docohexenoic acid，DHA），单用或与贝特类或他汀类药物合用可降低 $30\%{\sim}40\%$ 的TG 水平，且不良反应少，耐受性好。REDUCE‑IT 研究纳入了来自11个国家473个中心的8 179例接受他汀治疗的患者，随机进行二十碳五烯酸乙酯（icosapentethyl，IPE）4 g/d或安慰剂治疗。患者有心血管疾病或糖尿病合并心血管危险因素，空腹TG 水平≥1.69 mmol/L但≤5.65 mmol/L，LDL‑C>1.06 mmol/L但 $\leqslant\!2.59\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 。经过4.9年的中位随访，结果显示相对于安慰剂组，IPE 组（ $(4~\mathrm{g/d})$ ）一级心血管终点事

件发生率降低了 $21\%^{\lceil35\rceil}$ 。STRENGTH 研究在HTG患者中评估Epanova 对降低他汀类药物治疗后剩留心血管病风险的作用，结果显示4 g/d 的Epanova并未带来主要终点事件的获益［36］。美国食品和药物管理局（Food And Drug Administration，FDA）独立数据检测委员会认为Epanova 不太适合用于降低混合型血脂异常患者的心血管风险，从而引发了临床上关于鱼油制剂是否对心血管风险防控具有异质性的广泛讨论。此外，REDUCE‑IT 研究采用矿物油作为安慰剂，而STRENGTH 研究以玉米油作为安慰剂组，矿物油对机体炎症和LDL‑C 水平均有一定不良影响。因此，进行一项新的研究比较EPA与玉米油或其他更为中性的安慰剂的临床获益才能最终解决该问题。

目前尚无应用于临床的特异性降低Lp（a）的药物。近年FOURIER 和ODYSSEY 等临床研究证实PCKS9 单抗可将Lp（a）水平降低约 $26\%$ ，并可带来心血管事件的获益［22‑23］。由克利夫兰医学中心主导的针对Lp（a）靶向治疗的全球大规模随机对照Ⅲ期临床研究（HORIZON）已开启，在按指南进行冠心病风险因素优化管理的基础上，采用Lp（a）的反义寡核苷酸药物Pelacarsen（ $80~\mathrm{mg/}$ 月）降低Lp（a）水平，预计随访4 年，评估其对心血管疾病风险的影响，该研究将为Lp（a）相关剩留心血管病风险管理提供重要证据。

三、目前指南与共识对联合降脂的推荐

近年的各国血脂指南和共识均提出了依据个体ASCVD 风险和血脂基线水平采取个体化的联合降脂策略，以实现致动脉粥样硬化脂蛋白的全面达标。

1.LDL‑C 目标值管理［3，7］（1）对于极高危患者，他汀类药物治疗后LDL‑C水平仍 ${\geqslant}1.8\;\mathrm{mmol/L}$ ，建议联用依折麦布，如仍不达标，可考虑加用PCSK9 抑制剂。（2）对于超高危患者，要求LDL‑C 水平 ${<}1.4\;\mathrm{mmol/L}$ 且较基线水平降低 ${\geqslant}50\%$ ，可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗，如果应用他汀类药物治疗后LDL‑C水平仍不达标，建议联用依折麦布，如果他汀类药物联合依折麦布后LDL‑C 水平仍 ${\geqslant}1.4\;\mathrm{mmol/L}$ ，建议加用PCSK9 抑制剂；如果预估他汀加用依折麦布不能使患者LDL‑C 达标，可以直接启动他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗。3）对于LDL‑C 水平 ${\geqslant}4.9\;\mathrm{mmol/L}$ 但未确诊ASCVD 的严重高胆固醇血症患者，可以直接启动他汀类药物治疗，如果LDL‑C 水平

仍 ${\geqslant}2.6\;\mathrm{mmol/L}$ ，可联合依折麦布或PCSK9抑制剂。

2.非‑HDL‑C 目标值管理［3］（1）如空腹TG 水平仅轻、中度升高（ $(2.3{\sim}5.6\;\mathrm{mmol/L})$ ），为防控ASCVD危险，以降低LDL‑C 水平为主要目标，但同时强调非‑HDL‑C 达标，尤其是合并糖尿病和代谢综合征人群。非‑HDL‑C 的目标值通常是在LDL‑C 水平上加 $0.8\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 。为此，可在他汀类药物基础上联合高纯度鱼油或贝特类药物等。（2）空腹TG≥5.6 mmol/L，为降低急性胰腺炎风险，应把TG 作为主要干预目标，可首选贝特类等药物。当TG 降低至 ${<}5.6\;\mathrm{mmol/L}$ 后，如患者心血管病风险为中危以上，可考虑加用他汀类药物，此时他汀类药物的初始剂量应减半，1\~3 个月后复查血脂水平、肝酶和肌酶，并根据治疗反应调整治疗方案。

3.有关他汀类药物联合用药的剂量问题：考虑到他汀类药物增量后 $6\%$ 原则和大剂量他汀类药物安全性问题，我国血脂异常管理指南明确指出应以中（低）剂量他汀类药物为主［3］，这一点逐渐得到国际指南的认可，尤其糖尿病患者血脂异常管理指南［37］；如果患者不能够耐受任何种类和剂量的他汀类药物，可考虑应用依折麦布，必要时可联合应用PCSK9抑制剂。

4. 有关Lp（a）的问题：Lp（a）在ASCVD 风险评估方面的价值不断得到认可，2016 年欧洲心脏病学会（European Society Of Cardiology，ESC）血脂异常管理指南建议，在一级预防人群的高危患者中检测Lp（a）水平，如果 $\mathrm{Lip}(\mathrm{a}){\geqslant}500~\mathrm{mg/L}$ ，无论是否已经服用他汀类药物，均需要强化治疗［38］。2019年ESC血脂指南建议，成人应考虑至少检测一次Lp（a），以识别遗传性的Lp（a）水平极高患者［ $(\operatorname{Lp}\left(\operatorname{a}\right))$ $1\ 800\ \mathrm{mg/L})$ ）］，这些患者的终生ASCVD 风险与杂合子家族性高胆固醇血症患者相似［6］。鉴于目前临床上尚无针对Lp（a）的特效药物，各国血脂指南并未针对Lp（a）药物治疗给出推荐，此时应加强其他可控危险因素的管理。

综上所述，目前各种证据支持“胆固醇学说”，在ASCVD 风险评估方面应全面联合LDL‑C、非‑HDL‑C 以及Lp（a）水平进行综合评价。为了实现LDL‑C 和非‑HDL‑C 双达标，更好地管控ASCVD风险，基于脂蛋白代谢的复杂性和目前联合降脂治疗循证证据的积累，联合使用不同作用机制的降脂药物成大趋势。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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